Menu

Трасса р119 отзывы: Состояние трассы Р-119 Орёл Тамбов отзывы

Содержание

Состояние дороги Р119 Орел — Ливны — Елец — Липецк

Состояние на датуУчасток (км)ПроходимостьСредняя скорость (км)КомментарийАвтор
ОтДо
11.2020213300любой а/мот 60 до 90От Ельца до М4 ремонт и сплошной реверсивный участок, потерял минут 15 на светофоры. От М4 до Липецка дорога в идеале.Участник форума magystr7.2017300421любой а/мвыше 90Ехал в конце июля 2017 из Петровского до Тамбова, то есть почти по всей трассе в границах Тамбовской области. Состояние асфальта на твёрдую пятёрку, отличная дорога, разметка в порядке, трафик есть, но умеренный.7.20160213любой а/мне более 20Дорога убита.Если двигаетесь на юг по М-4,лучше через Курск сразу на Воронеж.Участник форума сергей 608.20150421не проехатьне установленаКак ранее сообщалось, в период с 22 июня по 20 декабря 2015 года на км 285 федеральной трассы Р-119 Орел-Ливны-Елец-Липецк-Тамбов в Липецкой области на путепроводе через автодорогу будет проводиться ремонт.7.20150300любой а/мвыше 90Сегодня гонял из Липецка в Орел через Ливны и обратно, можно много рассусоливать, буду краток, трасса отличная, дорожное полотно почти все поменяно на новое, в районе Ливен идут ремонтные работы, потратил на пробку максимум 5 минут, везде зеленый свет, кое где смонтирована Стрелка, ток что не увлекайтесь, вообщем это тот случай когда стоит сделать крюк в 60 км но по времени выиграть и получить от трассы удовольствие. Всем удачи на дорогах.7.2015300421любой а/мот 40 до 60После Песковатки шесть укастков ремонтируются. Эти 15-20 км ехал около часа. Уложенный далее новый асфальт километров 10 как мелкая стиральная доска. Дальше дорога до Тамбова неплохая. Обратно попробую ехать через Мичуринск. 8.20140300любой а/мвыше 90Отличная дорога от Орла до Липецка. Одна из лучших региональных дорог, которые я видел. Во многих местах ведется ремонт, полностью кладётся новое покрытие. Но мест с реверсиыным движением было только 2 и потеряли мы там не больше 5 мин на каждом. Также в Ливнах на объездной ремонт моста, также с реверсивным движением, оставшаяся часть моста сильно раздолбана, но это всего лишь на длину моста.Участник форума kamas7.20140213любой а/мвыше 90Очень хорошая дорога. Ровная, без каких-либо существенных неровностей. Ехали во второй половине дня, ремонтники уже отдыхали, их работа на скорость движения не влияла.Участник форума Наталья Д6.20140421любой а/мот 60 до 90Дорога от ХЪлевного до Липецка и далее на Тамбов — пипец. Полная опа. Ск. 40-80 сплошной ремонт дороги. И на Тербуны ремонт мостов. Народ в том краю дикий сам себя не помнит. Ваще не ориентируется на местности. Далее своей деревни никуда не ходит. Так что спрашивать дороги там почти бесполезно и в основном не у кого. Типичная глубинка.5.2013213421любой а/мвыше 90Ехали 2 мая 2013 из Ельца, 5 мая — обратно. Дыры на дороге заделали, можно сказать, все; местами допустимо разогнаться до 130 и выше (если машина, движение и отсутствие ДПС позволяет). Нужно следить за знаками «Неровная дорога» и притормаживать на этих участках (они ближе к Тамбову — примерно за 20 км начинаются), также лучше сбрасывать скорость на мостах и вообще наплывах асфальта в углублениях — некритично, но тряхнуть может хорошо. На объездной Липецка местами ремонт, полиции много, скоростной режим лучше соблюдать.Участник форума jeidi

Ограничение движения (ремонт дорог) — ФКУ УПРДОР Москва-Волгоград

№ пп Наименование объекта Генеральный подрядчик Протяжен-ность, км Сроки производства работ Ширина проезда, м
1 2 3 4 5 6
ОБЪЕКТЫ СТРОИТЕЛЬСТВА И РЕКОНСТРУКЦИИ АВТОМОБИЛЬНЫХ ДОРОГ

Ростовская область



1 Реконструкция подъездов от автомобильной дороги М-4 «Дон» — от Москвы через Воронеж, Ростов-на-Дону, Краснодар до Новороссийска к городам. Реконструкция автомобильной дороги А-135 подъездная дорога от автомобильной дороги М-4 «Дон» Южный подъезд к г. Ростову-на-Дону на участке км 2+400 — км 7+000, Ростовская область» (2 этап) ООО «РостовАвтоДорСтрой» 3,43 08.08.2019 — сентябрь 2023 3,5 (3,75 м. — проезд в    одиночном порядке при перекрытии движения)
2 Строительство и реконструкция автомобильной дороги М-23 Ростов-на-Дону – Таганрог до границы с Украиной (на Харьков, Одессу). Строительство транспортной развязки в разных уровнях на км 9 автомобильной дороги А-280 Ростов-на-Дону – Таганрог – граница с Украиной, Ростовская область
ООО «ДорСтрой» 1,4 31.08.2020 — 05.07.2022 3,5 (3,75 м. — проезд в    одиночном порядке при перекрытии движения)

Волгоградская область



3 Строительство и реконструкция участков автомобильной дороги М-6 «Каспий» — из Москвы (от Каширы) через Тамбов, Волгоград до Астрахани. Реконструкция автомобильной дороги Р-22 «Каспий» автомобильная дорога М-4 «Дон» — Тамбов – Волгоград – Астрахань на участке км 903+500 – км 922+000, Волгоградская область АО «СМУ-Дондорстрой» 19,33 13.10.2018 — сентябрь 2021 3,75
4 Строительство и реконструкция автомобильной дороги М-21 Волгоград – Каменск-Шахтинский до границы с Украиной (на Днепропетровск, Кишинев). Реконструкция автомобильной дороги А-260 Волгоград – Каменск-Шахтинский – граница с Украиной км 11+000 – км 24+500, Волгоградская область АО «ЕВРОДОРТРЕСТ» 5,7 23.08.2019 — сентябрь 2021 3,75
ОБЪЕКТЫ КАПИТАЛЬНОГО РЕМОНТА АВТОМОБИЛЬНЫХ ДОРОГ

Ростовская область



1 Капитальный ремонт автомобильной дороги А-280 Ростов-на-Дону-Таганрог-граница с Украиной км 10+000-км 15+000 ООО «РостовАвтоДорСтрой» 4,925 01.03.2021 — октябрь 2021 3,5 (3,75 м. — проезд в    одиночном порядке при перекрытии движения)
2 Капитальный ремонт автомобильной дороги А-260 Волгоград – Каменск-Шахтинский – граница с Украиной на участке км 370+000 – км 379+400, Ростовская область торги 9,150 01.04.2021 — октябрь 2021 3,0 (реверсивное движение)
3 Капитальный ремонт автомобильной дороги А-270 автомобильная дорога М-4 «Дон» -Новошахтинск-граница с Украиной на участке км 895+000-км 902+000 ООО «ДОРСТРОЙ» 6,819 01.03.2021 — октябрь 2021 3,5 (3,75 м. — проезд в    одиночном порядке при перекрытии движения)

Волгоградская область



4 Капитальный ремонт автомобильной дороги А-260 Волгоград-Каменск-Шахтинский-граница с Украиной на участке км  100+000-км 111+000, Волгоградская область ООО «РАДЭЛЬ» 11,456 01.03.2021 — октябрь 2021 3,0 (3,5 м. — проезд в    одиночном порядке при перекрытии движения)
5 Капитальный ремонт автомобильной дороги Р-22 «Каспий» автомобильная дорога М-4 «Дон»-Тамбов-Волгоград-Астрахань-подъезд к г. Элиста на участке км 36+000-км 46+000 ООО «АВ-ТЕХНО» 8,653 01.04.2021 — октябрь 2021 3,75
6 Капитальный ремонт автомобильной дороги А-260 Волгоград-Каменск-Шахтинский-граница с Украиной на участке км 89+000-км 100+000 ООО «Ростовское ДСУ» 11,287 01.03.2021 — октябрь 2021 3,0 (3,5 м. — проезд в    одиночном порядке при перекрытии движения)
7 Капитальный ремонт автомобильной дороги А-260 Волгоград-Каменск—Шахтинский-граница с Украиной на участке км 140+000-км 148+000
ООО «Тацинское ДСУ» 8,276
01.03.2021 — октябрь 2021 3,0 (3,5 м. — проезд в    одиночном порядке при перекрытии движения)
8 Капитальный ремонт автомобильной дороги А-260 Волгоград-Каменск—Шахтинский-граница с Украиной на участке км 166+000-км 176+000
ООО «Тацинское ДСУ» 10,431
01.03.2021 — октябрь 2021 3,0 (3,5 м. — проезд в    одиночном порядке при перекрытии движения)
9 Капитальный ремонт автомобильной дороги Р-22 «Каспий» автомобильная дорога М-4 «Дон» — Тамбов — Волгоград — Астрахань на участке км 824+560 — км 838+000, Волгоградская область
ООО «АВ-ТЕХНО» 13,5
01.04.2021 — октябрь 2021 3,0 (3,5 м. — проезд в    одиночном порядке при перекрытии движения)

Воронежская область



10 Капитальный ремонт автомобильной дороги Р-22 «Каспий» автомобильная дорога М-4 «Дон»-Тамбов-Астрахань км 609+350-км 617+000 (1 этап), Воронежская  область ООО «АСК-Групп» 6,396 01.03.2021 — октябрь 2021 3,0 (3,5 м. — проезд в    одиночном порядке при перекрытии движения)
11 Капитальный ремонт автомобильной дороги Р-22 «Каспий» автомобильная дорога М-4 «Дон»-Тамбов-Астрахань км 617+000-км 625+000, Воронежская  область ООО «АСК-Групп»
8,03 01.01.2021 — октябрь 2021 3,0 (3,5 м. — проезд в    одиночном порядке при перекрытии движения)

Тамбовская область



12 Капитальный ремонт автомобильной дороги Р-119 Орел-Ливны-Елец-Липецк-Тамбов на участке км 368+000-км 377+000, Тамбовская область АО «ДЭП №52» 8,823 07.04.2021 — октябрь 2021 3,0 (3,5 м. — проезд в    одиночном порядке при перекрытии движения)
13 Капитальный ремонт автомобильной дороги Р-193 Воронеж-Тамбов на участке км 128+000-км 136+000, Тамбовская область ООО «Автодор-Тамбов» 8,044 01.03.2021 — октябрь 2021 3,0 (3,5 м. — проезд в    одиночном порядке при перекрытии движения)
14 Капитальный ремонт автомобильной дороги Р-208 Тамбов-Пенза на участке км 93+000-км 100+000, Тамбовская область ЗАО «ДСУ-2»
7,312 01.03.2021 — октябрь 2021 3,0 (3,5 м. — проезд в    одиночном порядке при перекрытии движения)
15 Капитальный ремонт автомобильной дороги Р-208 Тамбов-Пенза  северный обход на участке км 0+000-км 9+500, Тамбовская область ООО «Автодор-Тамбов» 8,575 01.03.2021 — октябрь 2022 3,0 (3,0 м. — проезд в    одиночном порядке при перекрытии движения)
16 Капитальный ремонт автомобильной дороги А-298 автомобильная дорога Р-208 «Тамбов — Пенза» — Саратов — Пристанное — Ершов — Озинки — граница с Республикой Казахстан на участке км 12+274 — км 24+000, Тамбовская область ЗАО «ДСУ-2»
12,067 01.04.2021 — октябрь 2021 3,0 (3,5 м. — проезд в    одиночном порядке при перекрытии движения)
17 Капитальный ремонт автомобильной дороги А-298 автомобильная дорога Р-208 «Тамбов-Пенза»-Саратов-Пристанное-Ершов-Озинки-граница с Республикой Казахстан на участке км 0+000-км 2+433, Тамбовская область ЗАО «ДСУ-2»
2,437 01.03.2021 — октябрь 2021 3,0 (3,5 м. — проезд в    одиночном порядке при перекрытии движения)

Рязанская область



18 Капитальный ремонт автомобильной дороги Р-132 «Золотое кольцо»  на участке км 233+340 – км 240+000, Рязанская область  ООО «Лидер-Строй» 6,421 01.04.2021 — октябрь 2021 3,0 (3,5 м. — проезд в    одиночном порядке при перекрытии движения)
19 Капитальный ремонт автомобильной дороги Р-132 «Золотое кольцо» обход города Михайлова на участке км 0+000-км 5+450, Рязанская область ООО «Лидер-Строй» 5,060 01.03.2021 — октябрь 2021 3,0 (3,5 м. — проезд в    одиночном порядке при перекрытии движения)
ОБЪЕКТЫ РЕМОНТА АВТОМОБИЛЬНЫХ ДОРОГ

Волгоградская область



1 Ремонт автомобильной дороги Р-22 «Каспий» автомобильная дорога М-4 «Дон» – Тамбов – Волгоград – Астрахань на участке км 949+000 – км 961+000, Волгоградская область ООО «АВ-ТЕХНО» 11,468 01.04.2021 — октябрь 2021 3,5 (3,75 м. — проезд в    одиночном порядке при перекрытии движения)
2 Ремонт автомобильной дороги Р-22 «Каспий» автомобильная дорога М-4 «Дон»-Тамбов-Волгоград-Астрахань на участке км 866+000-км 876+000, Волгоградская  область ООО «АВ-ТЕХНО» 10,084 01.03.2021 — октябрь 2021 3,5 (3,75 м. — проезд в    одиночном порядке при перекрытии движения)
3 Ремонт автомобильной дороги Р-22 «Каспий» автомобильная дорога М-4 «Дон»-Тамбов-Волгоград-Астрахань на участке км 805+000-км 815+000, Волгоградская  область ООО «АВ-ТЕХНО» 10,031 01.03.2021 — октябрь 2021 3,5 (3,75 м. — проезд в    одиночном порядке при перекрытии движения)

Ростовская область



4 Ремонт автомобильной дороги А-280 Ростов-на-Дону – Таганрог – граница с Украиной на участке км 24+000 – км 28+000, Ростовская область ИП Толубаев А.Е. 3,922 01.04.2021 — октябрь 2021 3,5 (3,75 м. — проезд в    одиночном порядке при перекрытии движения)
5 Ремонт автомобильной дороги А-280 Ростов-на-Дону – Таганрог – граница с Украиной на участке км 93+000 – км 103+000, Ростовская область ООО «Таганрогское ДСУ» 9,849 01.04.2021 — октябрь 2021 3,5 (реверсивное движение)

Тамбовская область



6 Ремонт автомобильной дороги Р-193 Воронеж – Тамбов на участке км 190+000 – км 200+000, Тамбовская область ЗАО «ДСУ-2» 10,101 01.04.2021 — октябрь 2021 3,5 (3,75 м. — проезд в    одиночном порядке при перекрытии движения)

Рязанская область



7 Ремонт автомобильной дороги Р-132 «Золотое кольцо» на участке км 232+475 – км 233+340, Рязанская область ООО «Лидер-Строй» 1,260 01.04.2021 — октябрь 2021 3,5 (3,75 м. — проезд в    одиночном порядке при перекрытии движения)

Трасса M-4 «Дон» (с. 20)

В пятницу вернулись с этой жесткой трассы. Попытаюсь описать ощущения. Готовился перед поездкой много писать, но получилось маловато. Готов ответить на вопросы, если будут.

Москва — станица Голубицкая
Выезд — 22.15 четверг
Прибытие — 20.30 пятница
Итого — 22 часа из которых примерно 20 были в пути.
Средний расход — 7.8 литра
Средняя скорость — 60 км/ч.
Итоговое расстояние — 1485 км.

Ехали через Краснодар и дальше на Славянск-на-Кубани. Краснодар встретил нас ужасными пробками. Где-то час потеряли на проезд его. С учетом заправки и небольшой разминки, минут 10 все это заняло. Путешествие от Краснодара до Славянска заняло очень много времени и очень подпортило статистику по средней скорости и среднему расходу.

Сразу же после Ростова останавливались на 2 часа примерно. И очень зря. Впредь постараюсь не делать столь длительных остановок во время путешествия. После этой остановки ехать дальше было очень тяжело.

станица Голубицкая — Москва
Выезд — 17.35 четверг
Прибытие — 13.35 пятница
Итого — 20 часа из которых примерно 19 были в пути и 1 час потратили на закупки на рынке.
Средний расход — 7.7 литра
Средняя скорость — 75 км/ч.
Итоговое расстояние — 1433 км (странно, но дб 1380 примерно).

Ехали через Славянск-на-Кубани и дальше на Тимашевск и кривой дорогой. Однако эта дорога намного больше понравилась!!! Трафика практически нет, скорость 130 без проблем. Менты пару раз только присутствовали, но и то в городах, где мы стабильно ехали не больше 80 км/ч по навигатору Одна проблемка только случилась, при выезде на трассу «Дон». Из-за ремонтов не разобрались и сделали крюк километров 10 в обратную сторону и с разворотом в неположенном месте Менты не заметили

Отдельно о дороге
Честно говоря дорога просто жесть! Достаточно сложная трасса. Постоянные смены полос движения, куча знаков, огромный потом, обгоняющие фуры, бешенные авто из региона 61 и 161 Несколько раз встраивались в заранее подготовленное мной место за 5 метров от фуры, движущейся на скорости 100 по встречке. Правильно все-таки рекомендовали, что надо оставлять место наглецу. От Ростова в сторону Москвы этот постоянный ремонт сильно досаждал. Плюс 36 регион особо запомнился своей неуступчивостью, настырно ехали по 50-60 км в час и ни миллиметра в сторону, чтобы пропустить сзади тянущийся на добрых 200-400 метров хвост.

Сначала мы пытались вести записи по поводу ремонта дороги и плохих участков. Начали с 272 километра от Москвы. Хотел было описать, где и что. Однако, дорога все расставила по своим местам. Она была настолько отвратительна, что смысла вести запись не было никакого 🙂 Редкие участки действительно качественного асфальта и полноценной двухполоски были слишком редки и хотелось просто отдыхать от напряженных обгонов на остальных участках трассы.

Любимым знаком жены (она не водит машину и принципиально не хочет, т.к. боится ездить ) стал знак «Обгон запрещен». Только в эти участки трассы она немного отдыхала от совместной со мной рулежки и постоянных сначала требований не обгонять, а потом уже вялых замечаний, что впереди встречная машина вроде как идет

Описаний особых нет по ходу движения, фотографий тоже, т.к. просто тупо ехали без остановок. 2 машины были, вторая Хундаи Гетз, которой очень сложно было ехать. Думаю, что часок мы потеряли на постоянном ожидании, когда они обгонят очередную фуру. Все-таки надо помощнее машинку иметь для таких поездок.

О скорости движения и ментах
Ехали +20 км/ч к ограничению. Никакого интереса со стороны ментов не вызвали. Ни разу не останавливали в этом случае. Хотя засад, которые мы видели, было очень много. Сначала ехали с iGo 8.3.2, которая постоянно пищала и сообщала о заранее залитых опасных точках. А потом, обратно, ехалит по Автоспутнику, т.к. iGO в Краснодаре сообщила о том, что она не лицензионная и дальше работать не будет Остановили один раз, когда поехали +35 км/ч. Успели проехать только около 10 км. В правах заранее лежали 300 рэ. Предложил менту внимательно изучить документы и сразу же был отпущен. Но успел узнать одну вещь. Из все измерители скорости настроены ровна так, как показывает скорость навигатор, т.е. мы ехали примерно 115 км/ч, а навигатор показывал 109 км/ч и действительно, были моменты, когда меня «стреляли» прямо в лоб и не останавливали. Хотя остальной потом резко сбрасывал скорость до 90 по спидометру.

О передвижениях на месте
Ездили в Тамань, Анапу, Новороссийск, Геленджик. Ниразу никто не остановил, но, как уже говорил, мы строго ехали +20 к ограничению. Если что, спрашивайте. Скажу только одно, дороги там отвратительные. Ехать конечно же можно 110-130 и больше, но едешь как по стиральной доске «Дружба».

Отзывы по топливным картам Кардекс в Тамбове

ТНТ Тамбовский район, с. Донское, ул. Советская, 391, а/д Тамбов-Моршанск
Бекар М6, (Р22), 403 км, Тамбовская обл., Никифоровский р-н, п.г.т. Дмитриевка, справа от Тамбова
ТНТ Тамбовская обл., Сампурский р-он, с.Гавриловка, ул.Сиреневая, 2
ТНТ Тамбовская обл., Первомайский р-он, п. Восточный, слева от Тамбова
Газпром АГЗС № 22, Тамбовская обл., Знаменский р-н, 477 км. автодороги Москва-Астрахань
РТК М6, 486 км, Тамбовская обл., Знаменский р-н, г.Знаменка
РТК М6, 486км, Тамбовская обл., б.н.п. — п.Знаменка, АЗС №1 РТК, слева от Тамбова
ТНТ Р22, (М6), Тамбовская обл., Знаменский р-он, б.н.п.Знаменка, справа от Тамбова
ТНТ Р204, 86 км, Тамбовская обл., Мичуринский р-он, с Заворонежское, слева
ТНТ Тамбовская обл, г. Жердевка, пер. Серова, д 16а
ТНТ Р22, 514 км, Тамбовская обл., Сампурский р-он, с. Бахарево, слева от Тамбова
РТК Тамбовская область, Тамбовский район, 468 км автодороги Москва-Астрахань, в районе пересечения автод
РТК Тамбовская область, Тамбовский район, с. Бокино, мкр. «Новый», ул. Магистральная, 1а, АЗС № 13
ТНТ Р119, 400 км, Тамбовская обл., Тамбовский р-он, с.Авдеевка., ул. Советская, 49, справа от Тамбова
Калина Ойл Трасса Липецк-Тамбов (Тамбовская обл., Петровский р-н, с.Афанасьевка
ТНТ Тамбовская обл., г.Кирсанов, ул. Красноармейская, д. 5
ТНТ Тамбовская обл., Тамбовский р-он, г.Котовск, пр.Железнодорожный, 1
Газпром Тамбовская обл., г. Котовск, ул. Советская, 18 А, АГЗС № 05
МТК Тамбовская обл., Мичуринский р-он, поселок Кочетовка-5, в границах плана земель профучилища № 37
ТНТ Р193, 42 км, Тамбовская обл., Знаменский р-он, п. Ильинка, слева от Тамбова
РТК АЗС № 22, Тамбовская обл., Сампурский р-он, 508км а/д Р-22
ТНТ Р208, 106 км, Тамбовская обл., Инжавинский р-он, р/п Инжавино, ул.Советская , 106
ТНТ А143, 30 км, Тамбовская обл., Тамбовский район, с.Малиновка, ул.Полевая, 41, справа от Тамбова
ТНТ А143, 55 км, Тамбовская область, Сосновский район, с. Кулеватово, слева от Тамбова
Газпром Тамбовская обл., г. Мичуринск, ул. Красноармейская,1, АГЗС № 11
Газпром Тамбовская обл., г. Мичуринск, ул. Мичурина, район городской больницы №1, АГЗС № 12
РТК Тамбовская обл.,г. Мичуринск, ул. Сельхозтехника-1, АЗС № 8
ТНТ Р208, 14 км, Тамбовская обл., п.г.т. Новая Ляда, ул.Малоталинская, 124А, справа от Тамбова
ЛУКОЙЛ Россия, Тамбовская обл., р.п. Новая Ляда, 16+850 км автодороги Тамбов-Пенза
ЛУКОЙЛ Россия, Тамбовская обл., -, Р. п. Новая Ляда, 17км а/д Тамбов-Пенза
РТК Тамбовская область, Рассказовский район, 56 км а/д Тамбов-Пенза, АЗС № 12
Газпромнефть Шоссейная ул., 13, Первомайский, Тамбовская обл., Россия, 393700
ТНТ Тамбовская обл., Первомайский р-он, п. Первомайский, ул. Сосновская, 2
ТНТ Тамбовская обл., Первомайский р-он, п.г.т. Первомайский, ул.Московская
Газпром Р22, 360 км, Тамбовская обл., Первомайский р-н, п.Первомайский, АГЗС № 21
АЗС Тамбовская обл., Жердевский р-н, 573-й км, а/д Москва-Волгоград, АЗС 79
РТК М6, 573 км, Тамбовская обл., Жердевский район, ул. Кировская,АЗС №11
РТК М6, 527км, Тамбовская обл.,Сампурский район, д.Прудовка, АЗС №2 РТК, сине-белая, магазин, справа от Тамбова
Бекар Тамбовская обл., г. Рассказово, ул. Пролетарская, д.455
РТК АЗС №15, Тамбовская обл., Знаменский р-н, п. Меховая фабрика, 26 км а/д Тамбов — Пенза
РТК Р208, 32 км, Тамбовская обл., Рассказовский р-он, г. Рассказово, объездная города, АСЗ № 16
Газпром а/д Тамбов-Уварово-Мучкапский,29 км Тамбовская обл., г. Рассказово, АГЗС № 04
Газпром Тамбовская обл., г. Рассказово, ул. Пролетарская, АГЗС № 23
ТНТ Тамбовская обл., р.п.Ржакса , ул. Станционная, стр.50
Газпром Тамбовская обл., Староюрьевский р-н, с. Староюрьево, ул. Кирпичный завод, АГЗС № 10
Газпром Тамбовская обл., Сосновский р-он, п.г.т.Сосновка, АГЗС № 08
ТНТ Тамбовская обл, р.п. Сосновка, ул. Мичуринская
Калина Ойл Тамбовская обл., г. Уварово, ул. Большая Садовая
Газпром Тамбовская обл., г. Уварово, ул. Большая Садовая, АГЗС № 01
ЛУКОЙЛ 392000, Россия, Тамбовская обл., г. Тамбов, ул. Советская, 194 г
ЛУКОЙЛ Россия, Тамбовская обл., с. Стрельцы
ЛУКОЙЛ Россия, Тамбовская обл., -, -, Первомайский р-н, а/д М-6 Каспий, 363 км
ЛУКОЙЛ 392000, Россия, Тамбовская обл., г. Тамбов, Пролетарская, 174
ЛУКОЙЛ 392000, Россия, Тамбовская обл., г. Тамбов, ул. Чичерина, 5
РТК М6, 441 км, Тамбовская область, Тамбовский р-н, п. Плодово-Ягодный, АЗС №3, справа от Тамбова
ТНТ Тамбовская область, Тамбовский район, Микрорайон Северный, Тамбовская Окружная дорога
ТНТ Тамбовская обл., г.Тамбов, пр-д Монтажников, 2 А
ТНТ г. Тамбов, Успенская площадь, д 1е
РТК М6, 490км, Тамбовская обл., Знаменский р-н, б.н.п. Знаменка, АЗС №10, слева от Тамбова
Газпром Тамбовская обл., г. Тамбов, ул. Киквидзе, АГЗС № 19
Калина Ойл Тамбовская обл. г. Тамбов, улица Астраханская д. 200
Калина Ойл Тамбовская обл., г. Тамбов, б-р Энтузиастов, д.2
Калина Ойл Тамбовская обл., г. Тамбов, по б-ру Энтузиастов в районе автогородка
Газпром Тамбовская обл., г. Тамбов, ул. Урожайная, 2 М, АГЗС № 07
Газпром Тамбовская обл., г. Тамбов, ул. Коммунальная, 51, АГЗС № 20
Калина Ойл Тамбовская обл. г. Тамбов, улица Авиационная д. 155г
Калина Ойл Тамбовская обл., г. Тамбов, ул. Советская, д.190
ТНТ Тамбовская область, г.Тамбов, Моршанское шоссе, д. 17Б
ТНТ Тамбовская обл., г.Тамбов, ул.Киквидзе, 118Д, на выезде из Тамбова в сторону Москвы
ТНТ Тамбовская обл., г. Тамбов, ул. Авиационная, д.150 Д
ТНТ Тамбовская обл., г.Тамбов, мкр. Слобода, ул. Мичуринская, 224
ТНТ Тамбовская обл., г. Тамбов, ул. Киквидзе, д.83 А
ТНТ Тамбовская обл., г.Тамбов, ул.Коммунальная, 25
ТНТ Тамбовская обл., г.Тамбов, ул. Астраханская, д.201
РосОил Тамбовская обл., г. Тамбов, ул. Киквидзе, д.71, АЗС 25
Калина Ойл Тамбовская обл., Тамбовский р-н, с. Татаново, 16 км автодороги Тамбов-Шацк
Газпром а/д Северный обход г. Тамбова, 18км+170м, Тамбовская обл., с.Татаново, АГЗС № 06
Калина Ойл Тамбовская область, Тамбовский р-он, п. Заречье, Окружная дорога, АЗС 71
ЛУКОЙЛ Россия, Тамбовская обл., 446 км автодороги Москва-Волгоград (Каспий)
Газпром Тамбовская обл., Тамбовский р-н, п. Строитель, в районе поворота на ДСУ-2, АГЗС № 24
ТНТ Тамбовская обл., Тамбовский р-он, п.Строитель, мкр-он Северный, ул.Придорожная
РТК Тамбовская обл, Тамбовский р-он, с.Новая Ляда, поворот на п. Столовое, АЗС №5
РТК АЗС № 23 Тамбовская обл., Сампурский р-он, 517км а/д Р-22
РосОил Тамбовская обл., Знаменский р-н, д.Тюменевка, 49, АЗС № 24
РТК Тамбовская обл, Уваровский р-н, автодорога Рассказово -Уварово — Мучкап, 96 км + 950м справа, АЗС № 21
РТК Тамбовская обл., Уваровский р-н, Нижнешибряйский с/совет. По трассе паралельной ул. Песчаной
Газпром Тамбовская обл., Петровский р-н, с. Песковатка, АГЗС № 09

Отзыв врача | Любовь к дороге

Открытая дорога полна сюрпризов
так что подготовьте машину до
Вы совершите отпуск на выходных

Я люблю водить машину. Есть что-то в зове открытой дороги, будь то погоня за закатом, чтобы продлить последние лучи на горизонте, или встречу с новыми и интересными людьми на своем пути. Я вырос в 50-х годах, поэтому я доверяю телешоу, таким как «Маршрут 66» и «Пушечное ядро»: сюжеты всегда были одинаковыми, но в каждой серии было приключение на каждом повороте.

В отпуске я люблю ездить за рулем. Мало того, что мой багаж остается со мной, я контролирую, где и когда я хочу остановиться. Если я выберу побочное путешествие, пусть будет так. Я путешествовал по Северной Америке только по проселочным дорогам — полностью игнорируя межгосударственные автомагистрали — и сделал наоборот, намотав 16000 километров за 10 дней. Люди, которых я встретил, и места, которые я видел, навсегда останутся в моей памяти, каждое из которых — это переживание, о котором я, возможно, никогда не узнал бы, если бы выбрал другой маршрут.Да, попасть туда — половина удовольствия. Но нужно быть готовым, так как каждый поворот дороги может открыть либо приключения, либо смертельную выбоину.

Обычные ритуалы включают настройку и замену масла. Однако не только ваше моторное масло нуждается в проверке, вам следует обратиться к руководству пользователя, чтобы узнать, нужно ли вам менять трансмиссионное масло, особенно если вы буксируете прицеп. Также проверьте все жидкости, такие как тормоза, гидроусилитель руля и охлаждающая жидкость. Затем убедитесь, что все ваши шины, тормоза и механика находятся в идеальном рабочем состоянии, прежде чем отправиться в путь.Попросите друга провести тест-драйв вашей машины, потому что вы можете не заметить гаснущую педаль тормоза, то, как ваша машина слегка тянется в сторону, или едва слышный грохот, исходящий из выхлопной трубы. Если ваша система охлаждения или кондиционер вышли из строя, самое время проверить их, а не посреди пустыни Осойос в Британской Колумбии. Если ваша поездка превышает 5000 километров, по дороге потребуется замена масла и фильтра.

Последнее, что вам нужно в поездке, — это поиски открытой СТО посреди ночи после аварии.Научитесь менять шину: прочтите руководство по эксплуатации и несколько раз потренируйтесь как с передними, так и с задними шинами. Успешное изменение должно занять около пяти минут. Есть две причины для практики: во-первых, лучше учиться сейчас, чем посреди ливня; во-вторых, полезно сразу знать, если ребенок в гараже слишком сильно затянул ваши гайки, а не в глуши.

Убедитесь, что ваше запасное колесо в хорошем состоянии и должным образом накачано. А если вы используете маленькое компактное запасное колесо, избавьтесь от него; большинство автомобилей могут удерживать шину нормального размера в полости запасного колеса, не оставляя места в багажнике.Если этого не произойдет, вы не упустите несколько сантиметров, которые занимают выступы полноразмерной запаски.

Не позволяйте высокой стоимости бензина вводить вас в заблуждение, плохого топлива очень много. Вы неизбежно купите некачественный бензин прямо перед тем, как подняться, или, скорее, брызгать слюной на перевал Kicking Horse в Скалистых горах. При правильном применении очиститель топливных форсунок творит чудеса и избавляет от болезни. (Перед отъездом вы можете купить чистящее средство на местной заправке.)

Это также хорошее время, чтобы очистить и реорганизовать багажник и бардачок. Удивительно, сколько ненужных драйверов может накапливаться. Эта старая изогнутая клюшка в багажнике неизбежно будет мешать вам каждый раз, когда вам что-то понадобится, а пустые кассетные коробки в бардачке выпадут, когда вы потянетесь за картами.

Пакет доп. Щетки стеклоочистителя имеют исключительную связь с законом Мерфи и откажутся или слетят, когда они вам понадобятся больше всего. Не ожидайте, что в «Газовой балке последнего шанса» будут представлены все виды ремней вентилятора и свечей зажигания, поэтому добавьте их в свой список покупок дополнительных принадлежностей.Возьмите с собой дополнительное моторное масло, и, если у вас есть место, немного антифриза или хотя бы литр воды, это может спасти ваш двигатель от полного разрушения.

Если у вас их еще нет, возьмите дорожную аптечку и аптечку первой помощи. В машине должны постоянно находиться сигнальные ракеты, тепловые одеяла и бинты. Также возьмите с собой эластичные шнуры или эластичные шнуры. Они удобны для привязки снаряжения к багажнику на крыше. Трос предохранит вашу выхлопную систему от волочения, а клейкая лента отлично подходит для аварийного заделывания проколов в шлангах радиатора.

Мы все носим солнцезащитные очки в солнечные дни, но в сильный дождь, когда видимость снижается почти до нуля, вождение автомобиля может быть опасным для жизни; даже съезд с шоссе в безопасное место, чтобы переждать наводнение, может означать несколько минут почти слепого вождения. Я обнаружил, что очки для стрельбы значительно улучшают ваше зрение в темные дождливые дни. Они окрашены в желтый цвет и по какой-то причине работают. Вероятно, они есть в вашем местном магазине армейских излишков.

Пока вы там, возьмите фонарь для кемпинга (такой, который крепится к голове), несколько водонепроницаемых спичек и хорошо заметный дождевик.Освещение кемпера оставляет обе руки свободными для работы, а спички можно использовать для зажигания дорожных фонарей и разведения костра; надеть дождевик для переодевания в шторм. Я также рекомендую носить рабочие перчатки в холодные и влажные ночи.

Посещаете ли вы родственников родственников в нескольких провинциях от вас или отправляетесь в зоопарк с детьми, нет ничего более разочаровывающего, вызывает больше споров или приводит к разводу быстрее, чем неспособность прочитать карту. Прежде чем отправиться в путь, потратьте несколько часов со вторым пилотом и изучите как можно больше карт.Прежде всего, будьте терпеливы; сверните с дороги, чтобы еще раз проверить свои координаты, и не стесняйтесь спрашивать дорогу.

Если вы или ваш навигатор не можете определить разницу между севером и востоком на карте, не бойтесь. Вот несколько основных шагов, которыми я поделился со своими друзьями, которые в свое время не могли выйти из Dodge, если бы от этого зависела их жизнь. Во-первых, 90 процентов карт печатаются так, чтобы их можно было читать с севера; это означает, что если вы возьмете карту Канады и посмотрите на север, Торонто будет слева от вас (на западе), если вы находитесь в Ланкастере, ON.Это конечно правильно, эээ, правильно.

Теперь, если бы вы смотрели на юг, читая карту, Торонто все еще был бы слева от вас на карте, но на самом деле был бы справа от вас. Торонто не переехал, но вы можете совершить ошибку, повернув налево на 401. Однако на этот раз, если вы уедете из Ланкастера, вы просто можете оказаться в Монреале. Звучит смешно, но именно так люди теряются.

Вам не нужно покупать компас, выходить из машины и смотреть прямо на север каждый раз, когда вы читаете карту, просто помните, что так устроены все карты.Дорожные знаки укажут вам направление, в котором ведет дорога, но во время паники мы часто забываем проверить или даже посмотреть. Таким образом, всегда лучше сказать водителю «213 запад» или «100 северных широт», а не «повернуть налево на 213» или «направо на 100». В Квебеке все автомагистрали с четными номерами идут на восток / запад, а все автомагистрали с нечетными номерами идут на север / юг; К сожалению, это не везде так.

Карты также показывают пробег между автомагистралями, поэтому, если вы действительно застряли, вы можете носить с собой блокнот и сбрасывать одометр каждый раз, когда вы знаете, что прошли правильный поворот.(Многие из сегодняшних автомобилей имеют два одометра.) Получите новую карту, потому что в старой версии 1954 года не будет новых дорог, показаны дороги, которые уже давно исчезли, и даны имперские цифры расстояния. Если вы путешествуете в США, вы можете взять калькулятор метрического конвертера, который поможет расшифровать цифры.

Выделите запланированный маршрут маркером. Это не только избавит вас от головной боли при поиске маршрута 17 каждый раз, когда вы открываете карту, но также даст вам хорошую запись о том, где вы были; кроме того, через годы вы, возможно, захотите вернуться в то особое место, которое вы обнаружили.Используйте маркер другого цвета, чтобы показать свой прогресс или любые обходные пути, которые вы решите сделать на этом пути.

Радиостанция CB незаменима в дальних поездках. В отличие от сотовых телефонов, вы никогда не теряете связь ни с кем. Он также может предоставлять мгновенные отчеты о пробках, скоростных ловушках или ненастной погоде. А если вы заблудились или вам нужна заправка, обычно на другом конце провода есть кто-то, кто может помочь.

Еще одна хорошая идея — заправиться в сумерках, даже если у вас осталось больше половины бака; неизвестно, где находится следующая заправочная станция и будет ли она открыта, когда вы туда доберетесь.В большинстве поездок серьезные проблемы возникают редко, но вы должны быть готовы к неизбежному — я мог бы легко написать серию из 12 томов о ловушках, с которыми я столкнулся. Тем не менее, я бы ни на что не променял свой опыт. И последний совет: держите свою блестящую сторону вверх и счастливые тропы.

Эта статья была верной на момент публикации. Пожалуйста, уточняйте цены и детали непосредственно у соответствующих компаний.

2 Система автомобильных дорог США и инновационный вызов | Федеральная роль в исследованиях и технологиях автомобильных дорог: специальный доклад 261

лема.Более того, диапазон возможных улучшений настолько широк, потребности исследований настолько разнообразны, а природа системы настолько сложна, что определение конкретных исследовательских приоритетов само по себе является сложной задачей.

В то же время инновации часто сталкиваются с препятствиями, которые могут препятствовать и даже препятствовать необходимому применению новых материалов, методов и процедур. Преодоление таких препятствий требует значительных усилий как со стороны частного, так и государственного секторов. Некоторые препятствия, такие как закупки по низкой цене и подробные проектные спецификации, были введены для обеспечения финансовой и технической ответственности или для предотвращения использования некачественных материалов или продуктов.При внесении изменений, позволяющих использовать новые технологии, необходимо учитывать первоначальные цели таких политик и процедур. В некоторых случаях новый продукт или технология требует компромисса между конфликтующими целями или требует, чтобы государственный сектор взял на себя более высокий уровень риска.

ССЫЛКИ

Сокращения

Бюро транспортной статистики BTS

COTA Управление технологической оценки Конгресса

FHWA Федеральное управление шоссейных дорог

Совет национальной безопасности НБК

Проект политики наземного транспорта СТЭС

TRB Транспортный исследовательский совет

TTI Техасский транспортный институт


Бюхнер, В.Р. 1999. Экономический анализ транспортной строительной отрасли США. Транспортный строитель. июль – август.

BTS. 1997. Ежегодный отчет статистики транспорта за 1997 год: мобильность и доступ . Вашингтон, округ Колумбия,

BTS. 1999. Ежегодный отчет статистики транспорта за 1999 год . Вашингтон, округ Колумбия,

COTA. 1991. Восстановление основ: технологии общественных работ, управление и финансирование. Конгресс США, Вашингтон, D.С.

FHWA. 2000a. 1999 Состояние автомобильных дорог, мостов и транзита в стране: условия и Показатели. Министерство транспорта США, Вашингтон, округ Колумбия

FHWA. 2000b. Highway Statistics 1999. Report FHWA-PL-00-020. Министерство транспорта США, Вашингтон, округ Колумбия,

FHWA. 2001. Двигаясь вперед: американская общественность говорит о дорогах и транспорте в сообществах. Отчет FHWA-OP-01-017. U.S. Министерство транспорта, Вашингтон, округ Колумбия,

Грин, Д. Л. 1996. Транспорт и энергетика. Eno Transportation Foundation, Inc., Вашингтон, округ Колумбия

Новый путь к лучшим противогрибковым препаратам?

Образец цитирования: Kuchler K, Jenull S, Shivarathri R, Chauhan N (2016) Грибковые KAT / KDAC: новый путь к лучшим противогрибковым препаратам? PLoS Pathog 12 (11): e1005938. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1005938

Редактор: Уильям Э. Голдман, Университет Северной Каролины в Чапел-Хилл, США

Опубликован: 10 ноября 2016 г.

Авторские права: © 2016 Kuchler et al. Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

Финансирование: Работа в лаборатории KK была поддержана Австрийским научным фондом (проект FWF-P-25333), европейским проектом FP7 FUNGITECT и учебной сетью ImResFun MC-ITN FP7 (MC-ITN-606786) .Исследования в лаборатории NC и KK поддерживаются грантом NIH R01AI124499. Финансирующие организации не играли никакой роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

Конкурирующие интересы: Авторы заявили об отсутствии конкурирующих интересов.

Введение

По данным Всемирной организации здравоохранения, инфекционные заболевания являются основной причиной смерти во всем мире. Хотя бактериальные, вирусные и паразитарные инфекции, по-видимому, представляют собой основную угрозу, клиническая значимость грибковых инфекций не получила должного признания.Фактически, инвазивные грибковые инфекции представляют собой биомедицинскую проблему эпических масштабов, потому что горстка грибковых патогенов человека уносит приблизительно 1,5 миллиона жизней в год [1]. Важно отметить, что инвазивные грибковые заболевания представляют собой ведущие причины заболеваемости и смертности у лиц с ослабленным иммунитетом, особенно у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, у реципиентов трансплантатов костного мозга и органов, у пациентов отделений интенсивной терапии, недоношенных новорожденных и пациентов с врожденными или приобретенными иммунодефицитами, такими как СПИД. [2].

Подавляющее большинство грибковых инфекций вызывается в первую очередь Candida albicans , Aspergillus fumigatus и Cryptococcus spp. [2]. Общая смертность от 35% до 40% только от кандидемии превышает все грамотрицательные острые бактериальные сепсисы [3]. Важно отметить, что выраженная врожденная клиническая устойчивость к противогрибковым препаратам, особенно у таких видов, как Candida glabrata [4], способствует резкому увеличению числа инфекций [5, 6]. Нерешенная проблема получения быстрой, надежной и точной клинической диагностики грибков, специфичных для патогенов, остается еще одним серьезным препятствием на пути к успешной и эффективной противогрибковой терапии [7].

Всего четыре химических соединения (полиены, азолы, эхинокандины и флуцитозин) составляют арсенал клинически значимых лекарств [1]. Несколько вариантов азолов и эхинокандинов недавно получили одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), но новые химические соединения либо отсутствуют, либо в основном являются экспериментальными по своей природе [8]. Следует отметить, что вакцинация против грибковых инфекций в настоящее время недоступна и активно обсуждается, хотя недавние клинические испытания могут дать новые обещания, а также вызовы впереди [9–11].Достаточно интересно, что неопровержимые доказательства указывают на то, что хроматин строго контролирует вирулентность грибов и / или приспособленность патогенов в организме хозяина. Пути ремоделирования и сборки нуклеосом влияют на динамическое взаимодействие с иммунным надзором хозяина, способствуют уклонению от иммунитета, а также стимулируют устойчивость к противогрибковым препаратам [12]. Например, несколько лизин ацетилтрансфераз (KAT) и лизиндеацетилазы (KDAC) контролируют вирулентность грибов [13]. Это предполагает, что KATs / KDACs, модифицирующие как гистоновые, так и негистоновые мишени, могут помочь в открытии противогрибковых препаратов [13, 14].Здесь мы предоставляем всесторонний обзор модификаций хроматина у грибковых патогенов человека, особенно тех, которые изменяют вирулентность (Таблица 1, Рис. 1). Однако из-за нехватки места мы сосредоточим наше обсуждение на KDAC / KAT в Candida spp. Кроме того, мы обсуждаем, как модуляция KATs / KDACs в Candida spp. может проложить путь к новым терапевтическим стратегиям борьбы с грибковыми инфекциями [13].

Рис. 1. Модификация гистонов ацетилированием лизина с помощью писателей (KAT) и стирателей (KDAC).

Большая часть механистических знаний о роли модификаций хроматина в регуляции экспрессии генов происходит от непатогенных пекарских дрожжей (прекрасные недавние обзоры см. [65–67]). Хотя точные механизмы взаимодействия между пишущими, читающими и стирающими во многих случаях остаются плохо определенными, справедливо предположить, что модификаторы гистонов могут играть ключевую роль в адаптации грибковых патогенов к иммунной защите хозяина. Основные строительные блоки нуклеосом, гистоны h3A, h3B, h4 и h5, подвергаются динамическим и обратимым посттрансляционным модификациям (PTM) несколькими KAT и KDAC, функционирующими как писатели и стирающие эпигенетические метки.KAT, такие как Rtt109, который является специфичным для грибов писателем, и родственный ластик Hst3 распознают остаток лизина K56 на гистоне h4. KAT Esa1 действует в основном на h3A / h3B и h3AZ, при этом Hda1 и Hos3 действуют как стиратели (панель A). Напротив, Hat1 нацелен в основном, но не исключительно на вновь синтезированный цитоплазматический гистон h5 с целью ремоделирования ядерных нуклеосом во время репарации повреждений ДНК [37], а также на другие процессы, требующие обмена нуклеосом. Плейотропный KAT Gcn5 действует в основном на гистоны h5 и h4.Каждый N-концевой гистоновый лизин может распознаваться несколькими повторяющимися KAT / KDAC. Гистон h4 и h5 модифицирован несколькими пишущими и стирающими машинами в C . albicans , создавая обширную комбинаторную сложность и множество возможностей для регуляции генов в зависимости от клеточного контекста. Напр., KDACs, Rpd3 / 31, Hda1 и комплекс SET3C, состоящий из Set3 и Hos2 [29], действуют в основном на гистоны h4 и h5 (панель B). Примечательно, что киназы, такие как Cst20 (панель A), и гистоновые метилтрансферазы, такие как Dot1 и Set2, демонстрируют ограниченную лизиновую специфичность к гистонам h3B и h4 соответственно.Панель C: Ряд модуляторов KAT / KDAC модулируют (ингибируют или активируют) несколько KAT / KDAC, тогда как другие кажутся специфичными для ферментов. Следует отметить, что активатор KDACs не был идентифицирован для грибковых KDACs, хотя некоторые известны для KDAC млекопитающих [56,83,87,96,104,112,121,141,155–157,162–165]. TSA, трихостатин А; SB, бутират натрия; SAHA, субероиланилид гидроксамовая кислота; ВПА, вальпоровая кислота; NAM, никотинамид; CPTh3, циклопентилиден- [4- (4-хлорфенил) тиазол-2-ил) гидразин; CPTH6, 3-метилциклопентилиден- [4- (4′-хлорфенил) тиазол-2-ил] гидразин; NU9056, 5- (1,2-тиазол-5-илдисульфанил) -1,2-тиазол; MG149, 2- (4-гептилфенэтил) -6-гидроксибензойная кислота; CTPB, N- [4-хлор-3- (трифторметил) фенил] -2-этокси-6-пентадецилбензамид; TTK21, N- (4-хлор-3-трифторметилфенил) -2-н-пропоксибензамид; HDPH, гистоновые дефосфорлязы; ГМТ, гистоновые метилтрансферазы; КАТ, лизин ацетилтрансферазы; KDAC, лизиндеацетилазы.Красные ящики, грибковые модификации; серые круги — эволюционно консервативные лизины в хвостах гистонов; оранжевые эллипсы, писатель КАЦ; желтые эллипсы, ластик KDACs; синие эллипсы, гистоновые дефосфорилазы; голубые эллипсы, гистоновые киназы; зеленые эллипсы, гистоновые метилтрансферазы.

https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1005938.g001

Модификации хроматина в адаптивной регуляции генов и вирулентности

Белковые компоненты эукариотической хромосомы включают широкий спектр ДНК-связывающих белков, необходимых для основных клеточных функций, таких как репликация, рекомбинация и репарация ДНК, а также адаптивная регуляция генов.Многие белки подвергаются обратимым посттрансляционным модификациям (PTM), среди прочего, включая ацетилирование, метилирование, фосфорилирование, сумоилирование или убиквитинирование [15]. Например, остатки лизина в амино-хвостах гистонов часто модифицируются либо ацетильными, либо метильными группами. Эти PTM гистоновых хвостов составляют эпигенетический «гистоновый код», распознаваемый белками-ридерами и писателями, которые регулируют экспрессию генов [16]. Следует отметить, что модификации гистонов также могут иметь непигенетические функции.Фактически, накапливаются доказательства того, что модификации гистонов не только формируют код, но также модулируют биологические процессы контекстно-зависимым образом через выделенные пути передачи сигналов хроматина в физиологии и патологии [17]. Действительно, протеомные подходы показывают, что ацетилирование по ε-группам остатков лизина является повсеместным PTM в прокариотах [18], растениях [19], грибах [20], Drosophila melanogaster [21] и клетках человека [22], влияя на функция хроматина, возможно, связана с нейтрализацией заряда лизина [23].Добавление и удаление ацетильных групп к остаткам лизина катализируется эволюционно консервативными KAT и KDAC, соответственно (рис. 1). Хотя ацетилирование лизина впервые было описано для гистонов [18, 21, 24], теперь известно, что оно происходит на негистоновых белках, включая регуляторы транскрипции, и белках, участвующих в метаболизме или передаче сигналов стресса. Интересно, что генетические и химические манипуляции с активностями KAT / KDAC в C . albicans раскрыли функцию вирулентности грибов [13, 25, 26].

Модель C . albicans Геном содержит восемь предполагаемых KAT и двенадцать KDAC [27], которые эволюционно законсервированы у видов грибов, включая большинство основных грибковых патогенов, таких как A . fumigatus или Cryptococcus neoformans (таблица 1). Однако прогресс в понимании их функции у других видов, кроме C . albicans работает медленно, в первую очередь из-за отсутствия инструментов или значительных механистических данных о KDAC / KAT.Однако правдоподобный сценарий указывает на то, что KATs / KDACs грибов действуют в тесном сотрудничестве со специализированными регуляторами транскрипции, тем самым формируя двухслойную сеть опосредованного хроматином контроля транскрипции [27-30]. В самом деле, важность ацетилирования лизина во взаимодействиях хозяин-патоген или морфогенезе грибов начинает проявляться. Например, ингибирование KDACs Hda1 и Rpd3 в C . albicans блокирует Hsp90-зависимую устойчивость к противогрибковым препаратам [31]. Сходным образом, генетическая абляция KDAC Set3, компонента комплекса SET3C, запускает гиперфиламентацию C . albicans , но также сильно снижает вирулентность [28]. Причем C . albicans Клетки , лишенные KAT Rtt109 [25, 26] и KDAC Hst3 [26], очень чувствительны к генотоксическим агентам и противогрибковым эхинокандинам [26]. Более того, Hst3 [32], Hda1 и Rpd3 [33] также тесно вовлечены в морфогенетические изменения, такие как переключение между белым и непрозрачным, которое, как полагают, влияет на занятость ниши хозяина, а также на чувствительность к противогрибковым препаратам C . albicans [34, 35].

Эволюционно консервативный KAT Hat1, прототип KAT, способствует репарации повреждений ДНК двухцепочечных разрывов у млекопитающих [36] и в C . albicans [37]. Интересно, что KATs также играют важную роль в морфогенетическом переходе дрожжей в гифы [28, 29], формировании биопленок и устойчивости к лекарствам [38-40], а также в вирулентности [38]. Сходным образом, генетическое устранение Gcn5, высококонсервативного плейотропного грибка KAT, сильно снижает вирулентность [41]. Важно отметить, что Hat1 распознает определенный набор остатков лизина на хвостах гистонов, эквивалентные остатки которых либо отсутствуют, либо не модифицируются ортологами млекопитающих, что позволяет предположить, что грибковые ингибиторы Hat1 вряд ли будут влиять на Hat1 млекопитающих, что делает его особенно подходящим в качестве потенциальной противогрибковой мишени. .

Негистоновое ацетилирование лизина во взаимодействиях хозяин-патоген

Интересно, что ацетилирование лизина негистоновых белков-мишеней все чаще признается как средство регуляции клеточных процессов. Данные об ацетиломе грибов только появляются [20], и будет интересно определить модификаторы вирулентности из этих общегеномных наборов данных. Интересно, что в митохондриях много ацетилирования [42]. Однако неясно, происходит ли ацетилирование митохондриальных белков в цитозоле перед их импортом в митохондрии или внутри митохондрий? Как статус ацетилирования влияет на функцию митохондрий и перекрестное взаимодействие ядер или даже на двухкомпонентные сигнальные пути, которые регулируют вирулентность грибов [43], остается открытым.Примечательно, что митохондрии и внутренние сигнальные пути играют ключевую роль в патогенезе грибов [43, 44], но связь ацетилирования, митохондрий и вирулентности еще предстоит обнаружить.

Примечательно, что регуляция связанного с хроматином гена вносит вклад в Candida spp. выживание в человеческом хозяине [45] или даже внутри врожденных фагоцитов. Например, при инвазии дендритных клеток C . albicans , хроматин хозяина и грибов претерпевает комплексные модификации, которые регулируют величину воспалительного иммунного ответа, а также чувствительность патогенов к иммунной защите [46].Интересно, что известные бактериальные патогены также используют модификации гистонов, чтобы способствовать их внутриклеточной репликации или уклоняться от иммунной защиты хозяина [47]. Например, Shigella flexneri индуцирует собственное поглощение путем модификации актинового цитоскелета хозяина [48]. Borrelia burgdorferi [49] и Mycobacterium tuberculosis [50] используют аналогичные стратегии, чтобы способствовать их сохранению в клетках-хозяевах человека.

Использование модуляторов KATs / KDACs в качестве новых противогрибковых препаратов

Ограниченный арсенал противогрибковых средств подавляет рост патогенов с помощью фунгистатических и / или фунгицидных механизмов [8, 51], нарушая функцию плазматической мембраны (амфотерицин B), биогенез глюкана клеточной стенки (эхинокандины) , Синтез ДНК (флуцитозин) или метаболизм эргостерина (азолы).Противогрибковые методы лечения также ограничены из-за токсичности, повышения лекарственной устойчивости, а также из-за неблагоприятных взаимодействий между лекарственными средствами. Амфотерицин B, бывший «золотым стандартом», неизменно вызывает у пациентов тяжелую токсичность, ограничивая его использование и эффективность. Триазолы остаются предпочтительными лекарствами из-за их превосходных профилей токсичности, умеренной стоимости и простоты перорального введения [8]. Однако большинство триазолов обладают фунгистатическим, а не фунгицидным действием, способствуя возникновению устойчивости [6].Кроме того, некоторые файлы, отличные от C. albicans вида, в первую очередь C . glabrata , демонстрируют выраженную внутреннюю устойчивость к триазолам, а в некоторых случаях даже перекрестную устойчивость к эхинокандинам [5]. Тем не менее, фунгицидные эхинокандины являются выдающимися лекарствами, но их использование также ограничено из-за плохой пероральной биодоступности, его неэффективности по сравнению с C . neoformans или инвазивный аспергиллез [6], а также дороговизна. Более того, недавние сообщения указывают на резкое увеличение распространенности резистентных к эхинокандину изолятов Candida [5, 52].Это вызывает серьезную озабоченность, особенно потому, что эти виды все чаще восстанавливаются среди клинических изолятов кровотока [5]. Примечательно, что заболеваемость устойчивостью к эхинокандину C . glabrata в некоторых медицинских центрах США увеличилась с 2–3% в 2001 г. до более чем 13% в 2010 г. [52]. Кроме того, идентификация множественной лекарственной устойчивости (азолы и эхинокандины) C . Изоляты glabrata [5] вызывают тревогу, поскольку возможности лечения пациентов, инфицированных такими штаммами, стали ограниченными.Таким образом, эффективная противогрибковая терапия затруднена из-за смертельной комбинации ограниченного количества противогрибковых лекарственных средств, учащения случаев грибковых инфекций кровотока и возникающей резистентности, что подчеркивает острую необходимость в открытии новых типов противогрибковых препаратов.

Следует отметить, что модуляторы KAT / KDAC привлекли к себе внимание как новые терапевтические средства в условиях неинфекционных заболеваний, поскольку ацетилирование белков нарушается при нескольких типах рака и нейродегенеративных заболеваниях [53–55].Следовательно, некоторые ингибиторы KDAC в настоящее время разрабатываются в качестве противоопухолевых препаратов или даже используются в клинической практике [53–55]. Например, MGCD290, грибковый ингибитор KDAC, оказался активным в комбинации с флуконазолом и эхинокандинами против устойчивых к лекарствам Candida , а также мицелиальных грибов [56–57]. Самый известный ингибитор KDAC трихостатин А (TSA) увеличивает восприимчивость Candida spp. к азольным противогрибковым средствам [31, 40, 58]. Этот синергизм может возникать из-за ингибирующего действия TSA на биосинтез эргостерина или из комплекса SET3C KDAC, потому что TSA является регулятором Set3, который контролирует передачу сигналов протеинкиназы A (PKA) через Efg1 [28].Следовательно, как показано на рис. 1 и в таблице 1, продолжают появляться новые интересные данные. Однако необходимы дополнительные усилия, чтобы очертить молекулярные механизмы лекарств, контролирующих активность грибковых KAT / KDAC.

Выводы и перспективы

Грибковые инфекции связаны с астрономическими ежегодными затратами на Medicare, превышающими миллиарды в Европе или США, что создает огромное экономическое бремя для и без того перегруженных систем здравоохранения. Следовательно, текущие усилия по открытию лекарств явно отстают от потребности в улучшенных противогрибковых средствах.К сожалению, фундаментальная роль KATs / KDACs в патофизиологии грибов, регуляции генов и / или адаптивных генетических / эпигенетических изменениях еще не привлекла достаточного внимания при открытии противогрибковых препаратов. Более того, среди других препятствий на пути противогрибковых инноваций академическая среда борется с недостаточным финансированием со стороны государственных и частных организаций, что еще больше затрудняет переход от фундаментальной науки к применению. Например, грантовая поддержка исследований грибковых патогенов на несколько порядков ниже уровня известных бактериальных или паразитарных патогенов (http: // www.gaffi.org/ и https://gfinder.policycures.org/PublicSearchTool/). Важно отметить, что крупные фармацевтические компании больше не занимаются крупномасштабными целевыми открытиями противогрибковых препаратов, отчасти из-за высокой стоимости, ограниченного числа проверенных мишеней и высокой склонности к неблагоприятной токсичности из-за эукариотической природы грибковых патогенов. Важно отметить, что давние сомнения относительно использования несущественных грибковых генов в качестве противогрибковых мишеней требуют тщательной переоценки. Фактически, генетический аргумент предсказывает, что важные гены могут быть даже более бедными мишенями из-за рисков развития лекарственной устойчивости, особенно в профилактических целях или при чрезмерном использовании.Фактически, любой ген, влияющий на приспособленность грибов или адаптивные изменения в организме хозяина, независимо от того, ген грибка или хозяина может служить подходящей противогрибковой мишенью [59]. Следует отметить, что все противогрибковые препараты нацелены на рост грибков в организме хозяина. Однако появляется все больше убедительных доказательств того, что изменение амплитуды и величины воспалительного иммунного ответа хозяина может быть полезным для исхода инвазивных грибковых заболеваний [60–62]. Таким образом, опосредованные хроматином адаптивные изменения во время взаимодействия грибковых патогенов с хозяевами открывают новые возможности и могут открывать большие перспективы для будущих открытий противогрибковых препаратов.

Нацеливание на грибковые KAT / KDAC в качестве терапевтической стратегии также может дать решающие преимущества. Во-первых, грибковые KAT / KDAC структурно менее консервативны, а некоторые модификации обнаруживаются исключительно у грибов, что сводит к минимуму риск иммунной токсичности (Таблица 1, Рис. 1). Во-вторых, распространение генетических технологий на уровне генома, особенно подходов CRISPR / Cas9 [63], делает возможным использование двухсистемных биологических подходов для расшифровки динамических лежащих в основе отношений хозяин-патоген [64], а также для лучшего понимания молекулярных механизмов KDAC / KAT функционирует под иммунным надзором хозяина.Конечно, существуют и потенциальные риски, потому что лекарственная модуляция KDAC / KAT также может привести к фенотипам гипервирулентности. Например, блокирование грибковых KAT / KDAC может ослабить лекарственную устойчивость, но в противном случае может привести к гипервирулентности из-за увеличения приспособленности in vivo из-за неэффективного распознавания иммунным надзором [38]. Следует отметить, что данные о вирулентности роли других важных регуляторов хроматина или гистонов, обеспечивающих обратимое фосфорилирование и / или метилирование гистонов, недоступны для большинства грибковых патогенов (Таблица 1).Таким образом, есть соблазн предположить, что эти гены, скорее всего, увеличат потенциальный пул подходящих мишеней противогрибковых препаратов. Наконец, другой малоизученной областью является роль нехроматиновых, негистомных белков, модифицированных KDACs / KATs или другими модификаторами хроматина (Таблица 1). Интересно, что недавние данные показывают, что негистоновые мишени KAT могут также играть фундаментальную роль в вирулентности грибов и устойчивости к лекарствам [14], открывая еще одно новое окно возможностей в открытии противогрибковых препаратов.

Благодарности

Мы приносим извинения всем коллегам, чьи работы мы не смогли процитировать из-за ограниченного места. Авторы выражают благодарность за поддержку всем бывшим и настоящим сотрудникам лабораторий Кухлера и Чаухана.

Список литературы

  1. 1. Браун Г.Д. и др., Скрытые убийцы: грибковые инфекции человека. Sci Transl Med, 2012. 4 (165): с. 165rv13. pmid: 23253612
  2. 2. Пфаллер М.А. и Дикема Д.Дж., Эпидемиология инвазивного кандидоза: постоянная проблема общественного здравоохранения. Clin Microbiol Rev, 2007. 20 (1): стр. 133–63. pmid: 17223626
  3. 3. Кетт Д.Х. и др., Candida инфекции кровотока в отделениях интенсивной терапии: анализ расширенной распространенности инфекции в исследовании отделений интенсивной терапии. Crit Care Med, 2011. 39 (4): стр. 665–70. pmid: 21169817
  4. 4. Хили К.Р. и др., Преобладающий мутаторный генотип, идентифицированный у грибкового патогена Candida glabrata, способствует развитию множественной лекарственной устойчивости.Nat Commun, 2016. 7: с. 11128. pmid: 27020939
  5. 5. Pfaller M.A., et al., Частота снижения чувствительности и устойчивости к эхинокандинам среди устойчивых к флуконазолу изолятов Candida glabrata кровотока. J Clin Microbiol, 2012. 50 (4): стр. 1199–203. pmid: 22278842
  6. 6. Перлин Д.С., Устойчивость к эхинокандину, тестирование на чувствительность и профилактика: значение для ведения пациентов. Наркотики, 2014. 74 (14): с. 1573–85. pmid: 25255923
  7. 7.Перлрот Дж., Чой Б. и Спеллберг Б. Нозокомиальные грибковые инфекции: эпидемиология, диагностика и лечение. Med Mycol, 2007. 45 (4): с. 321–46. pmid: 17510856
  8. 8. Видерхольд Н.П. и Паттерсон Т.Ф., Что нового в противогрибковых средствах: обновленная информация об активности in vitro и эффективности новых и исследуемых противогрибковых средств in vivo. Curr Opin Infect Dis, 2015. 28 (6): с. 539–45. pmid: 26374950
  9. 9. Датта К. и Хамад М., Иммунотерапия грибковых инфекций.Иммунол Инвест, 2015. 44 (8): с. 738–76. pmid: 26575463
  10. 10. Левитц С.М. и др., Использование компонентов клеточной стенки грибов в вакцинах. Семин Иммунопатол, 2015. 37 (2): с. 199–207. pmid: 25404118
  11. 11. Нанджаппа С.Г., Кляйн Б.С. Вакцинный иммунитет против грибковых инфекций. Curr Opin Immunol, 2014. 28: с. 27–33. pmid: 24583636
  12. 12. Рай М.Н. и др., Функциональный геномный анализ взаимодействия Candida glabrata-макрофаги: роль ремоделирования хроматина в вирулентности.PLoS Pathog, 2012. 8 (8): с. e1002863. pmid: 22916016
  13. 13. Hnisz D., Tscherner M. и Kuchler K., Нацеливание на хроматин в грибковых патогенах как новая терапевтическая стратегия: модификация гистонов становится инфекционной. Эпигеномика, 2011. 3 (2): с. 129–32. pmid: 22122275
  14. 14. Ламот Ф., Джуввади П. Р. и Стейнбах В. Дж. Ингибирование гистон-деацетилазы как альтернативная стратегия против инвазивного аспергиллеза. Front Microbiol, 2015. 6: с. 96. pmid: 25762988
  15. 15.Кузаридес Т. Модификации хроматина и их функции. Cell, 2007. 128 (4): p. 693–705. pmid: 17320507
  16. 16. Jenuwein T., Allis C.D., Перевод гистонового кода. Science, 2001. 293 (5532): с. 1074–80. pmid: 11498575
  17. 17. Смит Э. и Шилатифард А. Путь передачи сигналов хроматина: различные механизмы рекрутирования гистон-модифицирующих ферментов и различные биологические результаты. Mol Cell, 2010. 40 (5): с. 689–701. pmid: 21145479
  18. 18.Ван К. и др., Ацетилирование метаболических ферментов координирует использование источника углерода и метаболический поток. Science, 2010. 327 (5968): с. 1004–7. pmid: 20167787
  19. 19. Wu X., et al., Ацетилирование лизина является широко распространенной модификацией различных белков Arabidopsis. Физиология растений, 2011. 155 (4): с. 1769–78. pmid: 21311030
  20. 20. Чжоу X. и др., Систематический анализ ацетилома лизина у Candida albicans. J Proteome Res, 2016.
  21. 21.Weinert B.T. и др., Протеомное картирование ацетилома Drosophila демонстрирует высокую степень консервативности ацетилирования лизина. Sci Signal, 2011. 4 (183): с. ra48. pmid: 21791702
  22. 22. Чжао С. и др., Регулирование клеточного метаболизма ацетилированием лизина белка. Science, 2010. 327 (5968): с. 1000–4. pmid: 20167786
  23. 23. Ян X.J. и Seto E., Ацетилирование лизина: кодифицированное перекрестное взаимодействие с другими посттрансляционными модификациями. Мол Cell, 2008.31 (4): с. 449–61. pmid: 18722172
  24. 24. Kouzarides T., Ацетилирование: регуляторная модификация, конкурирующая с фосфорилированием? EMBO J, 2000. 19 (6): с. 1176–9. pmid: 10716917
  25. 25. Lopes da Rosa J., et al., Гистонацетилтрансфераза Rtt109 необходима для патогенеза Candida albicans. Proc Natl Acad Sci U S A, 2010. 107 (4): p. 1594–9. pmid: 20080646
  26. 26. Wurtele H., et al., Модуляция ацетилирования лизина 56 гистона h4 как противогрибковая терапевтическая стратегия.Нат Мед, 2010. 16 (7): с. 774–80. pmid: 20601951
  27. 27. Hnisz D., Schwarzmuller T. и Kuchler K., Транскрипционные петли встречаются с хроматином: двухслойная сеть контролирует переключение между белым и непрозрачным у Candida albicans. Мол Микробиол, 2009. 74 (1): с. 1–15. pmid: 19555456
  28. 28. Hnisz D., et al., Комплекс гистондеацетилазы Set3 / Hos2 ослабляет передачу сигналов цАМФ / PKA, чтобы регулировать морфогенез и вирулентность Candida albicans. PLoS Pathog, 2010. 6 (5): с. e1000889.pmid: 20485517
  29. 29. Hnisz D. и др., Гистондеацетилаза регулирует кинетику транскрипции кодирующих последовательностей во время морфогенеза Candida albicans. PLoS Genet, 2012. 8 (12): с. e1003118. pmid: 23236295
  30. 30. Lu Y., Su C. и Liu H., Фактор транскрипции GATA рекрутирует Hda1 в ответ на снижение передачи сигналов Tor1 для установления состояния хроматина гиф у Candida albicans. PLoS Pathog, 2012. 8 (4): с. e1002663. pmid: 22536157
  31. 31. Роббинс Н., Leach M.D. и Cowen L.E., лизиндеацетилазы Hda1 и Rpd3 регулируют функцию Hsp90, тем самым регулируя устойчивость грибов к лекарственным средствам. Cell Rep, 2012. 2 (4): с. 878–88. pmid: 23041319
  32. 32. Стивенсон Дж. и Лю Х. Регулирование образования белых и непрозрачных клеток у Candida albicans с помощью Rtt109 и Hst3. Мол Микробиол, 2011. 81 (4): с. 1078–91. pmid: 21749487
  33. 33. Srikantha T. и др., Гены гистондеацетилазы HDA1 и RPD3 играют разные роли в регуляции высокочастотного переключения фенотипа у Candida albicans.J Bacteriol, 2001. 183 (15): стр. 4614–25. pmid: 11443097
  34. 34. Lohse M.B. и Джонсон А.Д., Белое непрозрачное переключение у Candida albicans. Curr Opin Microbiol, 2009. 12 (6): с. 650–4. pmid: 19853498
  35. 35. Morschhauser J., Регулирование переключения между белым и непрозрачным у Candida albicans. Med Microbiol Immunol, 2010. 199 (3): p. 165–72. pmid: 203
  36. 36. Yang X., et al., Гистонацетилтрансфераза 1 способствует гомологичной рекомбинации при репарации ДНК, облегчая обмен гистонов.J Biol Chem, 2013. 288 (25): с. 18271–82. pmid: 23653357
  37. 37. Tscherner M. и др., Гистонацетилтрансфераза Hat1 способствует репарации повреждений ДНК и морфогенезу у Candida albicans. Мол Микробиол, 2012. 86 (5): с. 1197–214. pmid: 23075292
  38. 38. Tscherner M. и др., Гистоновая ацетилтрансфераза Hat1 Candida albicans регулирует устойчивость к стрессу и вирулентность посредством различных путей сборки хроматина. PLoS Pathog, 2015. 11 (10): с. e1005218. pmid: 26473952
  39. 39.Nobile C.J. и др., Комплекс гистондеацетилазы опосредует диспергирование биопленок и устойчивость к лекарствам Candida albicans. МБио, 2014. 5 (3): с. e01201–14. pmid: 24917598
  40. 40. Li X. и др. Семейство гистоновых деацетилаз Rpd3 / Hda1 регулирует устойчивость к азолам Candida albicans. J Antimicrob Chemother, 2015. 70 (7): стр. 1993–2003 гг. pmid: 25825380
  41. 41. Чанг П., Фан Х. и Чен Дж., Функция и субклеточная локализация Gcn5, гистонацетилтрансферазы Candida albicans.Fungal Genet Biol, 2015. 81: с. 132–41. pmid: 25656079
  42. 42. Ким С.К. и др., Субстратное и функциональное разнообразие ацетилирования лизина, выявленное протеомным обзором. Mol Cell, 2006. 23 (4): с. 607–18. pmid: 16916647
  43. 43. Чаухан Н. Двухкомпонентные фосфореле в митохондриях грибов и за их пределами. Митохондрия, 2015. 22: с. 60–5. pmid: 25858273
  44. 44. Шингу-Васкес М. и Травен А. Митохондрии и грибковый патогенез: переносимость лекарств, вирулентность и потенциал противогрибковой терапии.Eukaryot Cell, 2011. 10 (11): с. 1376–83. pmid: 21926328
  45. 45. Сейдер К. и др. Факультативный внутриклеточный патоген Candida glabrata подрывает выработку цитокинов макрофагами и созревание фаголизосом. J Immunol, 2011. 187 (6): с. 3072–86. pmid: 21849684
  46. 46. Тирни Л. и др., Межвидовая регуляторная сеть, полученная на основе одновременной последовательности РНК Candida albicans, вторгающейся в врожденные иммунные клетки. Front Microbiol, 2012. 3: с. 85. pmid: 22416242
  47. 47.Рибет Д. и Коссарт П., Посттрансляционные модификации, опосредованные патогенами: возрождающаяся область. Cell, 2010. 143 (5): с. 694–702. pmid: 21111231
  48. 48. Адам Т. и др., Цитоскелетные перестройки и функциональная роль Т-пластина во время проникновения Shigella flexneri в клетки HeLa. J. Cell Biol., 1995. 129 (2): p. 367–81. pmid: 7721941
  49. 49. Берндсон К., Обзор доказательств уклонения от иммунитета и стойкой инфекции при болезни Лайма. Int J Gen Med, 2013.6: стр. 291–306. pmid: 23637552
  50. 50. Rupp J. и др., Chlamydia pneumoniae прячется внутри апоптотических нейтрофилов, незаметно заражая и размножаясь в макрофагах. PLoS One, 2009. 4 (6): с. e6020. pmid: 19547701
  51. 51. Коуэн Л.Е. и др., Механизмы устойчивости к противогрибковым препаратам. Cold Spring Harb Perspect Med, 2015. 5 (7): с. a019752.
  52. 52. Александр Б.Д. и др., Повышение устойчивости к эхинокандину у Candida glabrata: клиническая неудача коррелирует с наличием мутаций FKS и повышенными минимальными ингибирующими концентрациями.Clin Infect Dis, 2013. 56 (12): с. 1724–32. pmid: 23487382
  53. 53. Болден Дж., Пирт М. Дж. И Джонстон Р. В. Противораковая активность ингибиторов гистондеацетилазы. Nat Rev Drug Discov, 2006. 5 (9): с. 769–84. pmid: 16955068
  54. 54. Казанцев А.Г., Томпсон Л.М. Терапевтическое применение ингибиторов гистондеацетилазы при заболеваниях центральной нервной системы. Nat Rev Drug Discov, 2008. 7 (10): с. 854–68. pmid: 18827828
  55. 55. Сюй В.С., Пармиджани Р. Б., Маркс П. А. Ингибиторы гистон-деацетилазы: молекулярные механизмы действия. Онкоген, 2007. 26 (37): с. 5541–52. pmid: 17694093
  56. 56. Pfaller M.A., et al., Активность MGCD290, ингибитора гистондеацетилазы Hos2, в комбинации с азольными противогрибковыми средствами против условно-патогенных грибковых патогенов. J Clin Microbiol, 2009. 47 (12): стр. 3797–804. pmid: 19794038
  57. 57. Pfaller M.A. и др., Активность in vitro ингибитора дезацетилазы Hos2, MGCD290, в комбинации с эхинокандинами против эхинокандин-устойчивых видов Candida.Диагностика Microbiol Infect Dis, 2015. 81 (4): 259–263. pmid: 25600842
  58. 58. Ламот Ф. и др., Идентификация ключевого остатка лизина в белке теплового шока 90, необходимом для устойчивости к азолам и эхинокандину у Aspergillus fumigatus. Антимикробные агенты Chemother, 2014. 58 (4): p. 1889–96. pmid: 24395240
  59. 59. Ли X. и др., Потенциальные цели для открытия противогрибковых препаратов, основанные на росте и вирулентности Candida albicans. Антимикробные агенты Chemother, 2015. 59 (10): с.5885–91. pmid: 26195510
  60. 60. Майер О. и др. Интерфероны типа I способствуют фатальной иммунопатологии, регулируя воспалительные моноциты и нейтрофилы во время инфекций Candida. PLoS Pathog, 2012. 8 (7): с. e1002811. pmid: 22911155
  61. 61. Зволанек Ф. и др. Неканоническая тирозинкиназа Tec контролирует сборку и активность неканонической инфламмасомы каспазы-8. PLoS Pathog, 2014. 10 (12): с. e1004525. pmid: 25474208
  62. 62. Вирнсбергер Г.и др. Ингибирование CBLB защищает от летального сепсиса Candida albicans. Нат Мед, 2016.
  63. 63. Мин К. и др., Делеция гена Candida albicans с помощью временной системы CRISPR-Cas9. мСфера, 2016. 1 (3).
  64. 64. Тирни Л. и др., Системная биология взаимодействий грибов-хозяев: превращение сложности в простоту. Curr Opin Microbiol, 2012. 15 (4): с. 440–6. pmid: 22717554
  65. 65. Харр Дж. К., Гонсалес-Сандовал А. и Гассер С. М., Гистоны и модификации гистонов в заякорении перинуклеарного хроматина: от дрожжей к человеку.EMBO Rep, 2016. 17 (2): с. 139–55. pmid: 26792937
  66. 66. Уотерс Р., Ван Эйк П. и Рид С. Модификация гистонов и ремоделирование хроматина во время НЭР. Ремонт ДНК (Амст), 2015. 36: с. 105–13.
  67. 67. Далин Дж. Л. и др., Гистон-модифицирующие ферменты, модификации гистонов и гистоновые шапероны в сборке нуклеосом: уроки, извлеченные из гистонацетилтрансфераз Rtt109. Crit Rev Biochem Mol Biol, 2015. 50 (1): с. 31–53. pmid: 25365782
  68. 68. Сюн Б., Lu S. и Gerton J.L., Hos1 представляет собой лизиндеацетилазу для субъединицы Smc3 когезина. Curr Biol, 2010. 20 (18): с. 1660–5. pmid: 20797861
  69. 69. Robyr D. и др. Карты деацетилирования микроматриц определяют функции гистоновых деацетилаз дрожжей в масштабе всего генома. Cell, 2002. 109 (4): с. 437–46. pmid: 12086601
  70. 70. Ян X.J. и Seto E., Семейство лизиндеацетилаз Rpd3 / Hda1: от бактерий и дрожжей до мышей и людей. Nat Rev Mol Cell Biol, 2008. 9 (3): с.206–18. pmid: 18292778
  71. 71. Ван А., Курдистани С.К., Грюнштейн М., Потребность в гистондеацетилазе Hos2 для активности генов в дрожжах. Science, 2002. 298 (5597): с. 1412–4. pmid: 12434058
  72. 72. Чен X. и др., Потребность в гистондеацетилазе Hdac3 для программы экспрессии воспалительных генов в макрофагах. Proc Natl Acad Sci U S A, 2012. 109 (42): с. E2865–74. pmid: 22802645
  73. 73. Картикеян Г. и др., Функциональная характеристика гистондеацетилазы Hos2 Candida albicans.F1000Res, 2013. 2: с. 238. pmid: 25110576
  74. 74. Миллар С.Б. и Грюнштейн М., Полногеномные паттерны модификаций гистонов у дрожжей. Nat Rev Mol Cell Biol, 2006. 7 (9): p. 657–666. pmid: 16912715
  75. 75. Ahn S.H. и др., Деацетилирование гистона h3B по лизину 11 необходимо для апоптоза дрожжей, индуцированного фосфорилированием h3B по серину 10. Mol Cell, 2006. 24 (2): p. 211–20. pmid: 17052455
  76. 76. Carmen A.A. и др., Дрожжевой HOS3 образует новый нечувствительный к трихостатину A гомодимер с присущей гистондеацетилазной активностью.Proc Natl Acad Sci U S A, 1999. 96 (22): p. 12356–61. pmid: 10535926
  77. 77. Тройер П. и др., Деацетилазы гистонов в грибах: новые члены, новые факты. Nucleic Acids Res, 2003. 31 (14): с. 3971–81. pmid: 12853613
  78. 78. Chang C.S. и Pillus L., Сотрудничество между эссенциальной ацетилтрансферазой Esa1 и деацетилазой Rpd3 опосредуется ацетилированием гистона h5K12 в Saccharomyces cerevisiae. Генетика, 2009. 183 (1): с. 149–60. pmid: 19596907
  79. 79.Rundlett S.E. и др., HDA1 и RPD3 являются членами разных комплексов гистондеацетилазы дрожжей, которые регулируют молчание и транскрипцию. Proc Natl Acad Sci U S. A., 1996. 93 (25): p. 14503–8. pmid: 8962081
  80. 80. Suka N. и др., Высокоспецифичные антитела определяют использование сайта ацетилирования гистонов в дрожжевом гетерохроматине и эухроматине. Mol Cell, 2001. 8 (2): p. 473–9. pmid: 11545749
  81. 81. Бернштейн Б.Е., Тонг Дж.К. и Шрайбер С.Л., Общегеномные исследования функции гистондеацетилазы у дрожжей.Proc Natl Acad Sci U S A, 2000. 97 (25): p. 13708–13. pmid: 11095743
  82. 82. Brosch G., Loidl P., and Graessle S., Модификации гистонов и динамика хроматина: фокус на нитчатых грибах. FEMS Microbiol Rev, 2008. 32 (3): с. 409–39. pmid: 18221488
  83. 83. Май А. и др., Открытие ингибиторов гистондеацетилазы на основе урацила, способных снижать приобретенную противогрибковую резистентность и замедляющий рост Candida albicans. Bioorg Med Chem Lett, 2007. 17 (5): с. 1221–5.pmid: 17196388
  84. 84. Роберт Т. и др., HDAC связывают реакцию на повреждение ДНК, обработку двухцепочечных разрывов и аутофагию. Природа, 2011. 471 (7336): с. 74–9. pmid: 21368826
  85. 85. Курдистанский С.К. и Грюнштейн М. Ацетилирование и деацетилирование гистонов в дрожжах. Nat Rev Mol Cell Biol, 2003. 4 (4): p. 276–84. pmid: 12671650
  86. 86. Wu J., et al., TUP1 использует гистон h4 / h3B-специфичную деацетилазу HDA1 для подавления активности гена в дрожжах.Mol Cell, 2001. 7 (1): p. 117–26. pmid: 11172717
  87. 87. Клар А.Дж., Сриканта Т. и Солл Д.Р. Ингибитор и мутант деацетилирования гистонов способствуют переключению типа колонии человеческого патогена Candida albicans. Генетика, 2001. 158 (2): с. 919–24. pmid: 11404352
  88. 88. Фогелауэр М. и др., Глобальное ацетилирование и деацетилирование гистонов в дрожжах. Nature, 2000. 408 (6811): с. 495–8. pmid: 11100734
  89. 89. Simonetti G., et al., Ингибиторы гистон-деацетилазы могут снижать патогенность и вирулентность Candida albicans.FEMS Yeast Res, 2007. 7 (8): p. 1371–80. pmid: 17627775
  90. 90. Grozinger C.M., Hassig C.A. и Schreiber S.L., Три белка определяют класс гистоновых деацетилаз человека, родственных дрожжевому Hda1p. Proc Natl Acad Sci U S A, 1999. 96 (9): p. 4868–73. pmid: 10220385
  91. 91. Бьерлинг П. и др., Функциональное расхождение между гистоновыми деацетилазами у делящихся дрожжей за счет четкой клеточной локализации и специфичности in vivo. Mol Cell Biol, 2002. 22 (7): p. 2170–81.pmid: 11884604
  92. 92. Эквалл К., Полногеномный анализ функции HDAC. Trends Genet, 2005. 21 (11): с. 608–15. pmid: 16153738
  93. 93. Вебер Дж. М., Ирлбахер Х. и Эренхофер-Мюррей А. Е., Контроль инициации репликации гистондеацетилазой Sum1 / Rfm1 / Hst1. БМК Мол Биол, 2008. 9: с. 100. pmid: 189

  94. 94. Цзин Х. и Линь Х. Сиртуины в эпигенетической регуляции. Chem Rev, 2015. 115 (6): с. 2350–75. pmid: 25804908
  95. 95.Роберт Ф. и др., Глобальное положение и рекрутирование HAT и HDAC в геноме дрожжей. Mol Cell, 2004. 16 (2): p. 199–209. pmid: 15494307
  96. 96. Авалос Дж. Л., Бевер К. М. и Вольбергер С., Механизм ингибирования сиртуина никотинамидом: изменение специфичности косубстрата NAD (+) фермента Sir2. Mol Cell, 2005. 17 (6): p. 855–68. pmid: 15780941
  97. 97. Madsen C.T. и др., Голодание по биотину вызывает гиперацетилирование митохондриального белка и частичное восстановление с помощью SIRT3-подобной деацетилазы Hst4p.Nat Commun, 2015. 6: с. 7726. pmid: 26158509
  98. 98. Вакеро А., Консервативная роль сиртуинов в регуляции хроматина. Int J Dev Biol, 2009. 53 (2–3): с. 303–22. pmid: 19378253
  99. 99. Мичан С. и Синклер Д., Сиртуины у млекопитающих: понимание их биологической функции. Biochem J, 2007. 404 (1): p. 1–13. pmid: 17447894
  100. 100. Гаглио Д., Д’Альфонсо А. и Камиллони Г., Функциональное дополнение мутации дрожжей sir2Delta человеческим ортологическим геном SIRT1.PLoS One, 2013. 8 (12): с. e83114. pmid: 24349441
  101. 101. Celic I., et al., Сиртуины hst3 и Hst4p сохраняют целостность генома, контролируя деацетилирование гистона h4 лизина 56. Curr Biol, 2006. 16 (13): с. 1280–9. pmid: 16815704
  102. 102. Сондерс Л. и Вердин Э., Сиртуины: важнейшие регуляторы на перекрестке между раком и старением. Онкоген, 2007. 26 (37): с. 5489–504. pmid: 17694089
  103. 103. Dang W. и др., Ацетилирование лизина 16 гистона h5 регулирует продолжительность жизни клеток.Nature, 2009. 459 (7248): с. 802–7. pmid: 19516333
  104. 104. Бедалов А. и др., Идентификация низкомолекулярного ингибитора Sir2p. Proc Natl Acad Sci U S A, 2001. 98 (26): p. 15113–8. pmid: 11752457
  105. 105. Raman S.B. и др., Candida albicans SET1 кодирует гистон-3-лизин-4-метилтрансферазу, которая вносит вклад в патогенез инвазивного кандидоза. Мол Микробиол, 2006. 60 (3): с. 697–709. pmid: 16629671
  106. 106. Боа С., Керт К.и Паттертон Х.Г., Saccharomyces cerevisiae Set1p представляет собой метилтрансферазу, специфичную для лизина 4 гистона h4, и требуется для эффективной экспрессии гена. Дрожжи, 2003. 20 (9): с. 827–35. pmid: 12845608
  107. 107. Грир Э. и Ши Ю., Метилирование гистонов: динамический признак здоровья, болезней и наследственности. Нат Рев Жене, 2012. 13 (5): с. 343–57. pmid: 22473383
  108. 108. Похолок Д.К. и др. Полногеномная карта ацетилирования и метилирования нуклеосом у дрожжей.Cell, 2005. 122 (4): p. 517–27. pmid: 16122420
  109. 109. Ahn S.H. и др., Sterile 20 киназа фосфорилирует гистон h3B по серину 10 во время апоптоза, индуцированного перекисью водорода у S. cerevisiae. Cell, 2005. 120 (1): с. 25–36. pmid: 15652479
  110. 110. Cheung W.L. и др., Апоптотическое фосфорилирование гистона h3B опосредуется стерильной двадцать киназой млекопитающих. Cell, 2003. 113 (4): p. 507–17. pmid: 12757711
  111. 111. Leberer E. и др., Передача сигнала через гомологи протеинкиназ Ste20p и Ste7p может запускать образование гиф у патогенного гриба Candida albicans.Proc Natl Acad Sci U S. A., 1996. 93 (23): p. 13217–22. pmid: 8917571
  112. 112. Xiong W. и др., Скрининговая идентификация на основе структуры ингибитора Ste20-подобной киназы 4 (MST4) млекопитающих с терапевтическим потенциалом для опухолей гипофиза. Mol Cancer Ther, 2016. 15 (3): с. 412–20. pmid: 26721946
  113. 113. Россетто Д., Аввакумов Н. и Кот Дж. Фосфорилирование гистонов: модификация хроматина, участвующая в различных ядерных событиях. Эпигенетика, 2012. 7 (10): с. 1098–108.pmid: 22948226
  114. 114. Рандо О.Дж. и Уинстон Ф., Хроматин и транскрипция в дрожжах. Генетика, 2012. 190 (2): с. 351–87. pmid: 22345607
  115. 115. Ward I.M. и Chen J., гистон h3AX фосфорилируется ATR-зависимым образом в ответ на репликационный стресс. J Biol Chem, 2001. 276 (51): стр. 47759–62. pmid: 11673449
  116. 116. Тулева Б., Васильева-Тонкова Е., Галабова Д. Специфическая щелочная фосфатаза из Saccharomyces cerevisiae с протеинфосфатазной активностью.FEMS Microbiol Lett, 1998. 161 (1): p. 139–44. pmid: 9561742
  117. 117. Нобл С.М. и др., Систематический скрининг библиотеки гомозиготных делеций Candida albicans разделяет морфогенетическое переключение и патогенность. Нат Генет, 2010. 42 (7): с. 590–8. pmid: 20543849
  118. 118. Cieniewicz A.M. и др., Бромодомен Gcn5 регулирует сайт-специфичность ацетилирования лизина на гистоне h4. Mol Cell Proteomics, 2014. 13 (11): с. 2896–2910. pmid: 25106422
  119. 119.Агиоти Т., Чен Г. и Танос Д., Расшифровка транскрипционного кода ацетилирования гистонов для человеческого гена. Cell, 2002. 111 (3): p. 381–392. pmid: 12419248
  120. 120. Grant P.A. и др., Gcn5 дрожжей функционирует в двух комплексах с несколькими субъединицами для ацетилирования нуклеосомных гистонов: характеристика комплекса Ada и комплекса SAGA (Spt / Ada). Genes Dev, 1997. 11 (13): с. 1640–50 PMID: 9224714
  121. 121. Balasubramanyam K., Altaf M. и Varier R.A., Полиизопренилированный бензофенон, гарцинол, природный ингибитор ацетилтрансферазы гистонов, подавляет транскрипцию хроматина и изменяет глобальную экспрессию генов.J Biol Chem, 2004. 279 (32): 33716–26 pmid: 15155757
  122. 122. О’Мира Т.Р. и др., Cryptococcus neoformans Гистоновая ацетилтрансфераза Gcn5 регулирует адаптацию грибов к хозяину. Eukaryot Cell, 2010. 9 (8): с. 11931202.
  123. 123. Деккер Ф.Дж., Гиццони М. и ван дер Меер Н., Ингибирование гистонацетилтрансферазы PCAF и пролиферации клеток изотиазолонами. Bioorg Med Chem, 2009. 17 (2): с. 460–6. pmid: 19111471
  124. 124. Деккер Ф.J. и Haisma H.J., Гистоновые ацетилтрансферазы как новые мишени для лекарств. Drug Discov Today, 2009. 14 (19–20): с. 942–948. pmid: 19577000
  125. 125. Руотоло Р. и др., Хемогеномное профилирование клеточных эффектов, связанных с нарушением ацетилирования гистона h4 производным хинолина. Геномика, 2010. 96 (5): с. 272–280. pmid: 20732410
  126. 126. Chimenti F. и др., Новый ингибитор гистонацетилтрансферазы, модулирующий сеть Gcn5: циклопентилиден- [4- (4′-хлорфенил) тиазол-2-ил) гидразон.J Med Chem, 2009. 52 (2): p. 530–536. pmid: 19099397
  127. 127. Jeon J., Kwon S., Lee Y.H., Ацетилирование гистонов у грибковых патогенов растений. Plant Pathol J, 2014. 30 (1): с. 1–9 вечера: 25288980
  128. 128. Kleff S. и др., Идентификация гена, кодирующего ацетилтрансферазу гистона h5 дрожжей. J Biol Chem, 1995. 270 (42): стр. 24674–24677. pmid: 7559580
  129. 129. Sobel R.E. и др., Сохранение сайтов ацетилирования, связанных с отложением, во вновь синтезированных гистонах h4 и h5.Proc Natl Acad Sci U S. A., 1995. 92 (4): p. 1237–1241. pmid: 7862667
  130. 130. Шах П. и др., База данных генома Aspergillus (AspGD): последние разработки в области комплексного многовидового лечения, сравнительной геномики и ресурсов сообщества. Nucleic Acids Res, 2012. 40: с. D653–9 pmid: 22080559
  131. 131. Тафрова Ю.И. и Тафров С.Т., Гистонацетилтрансфераза 1 (Hat1) человека ацетилирует лизин 5 гистона h3A in vivo. Mol Cell Biochem, 2014. 392 (1-2): с. 259–272.pmid: 24682716
  132. 132. Маковски А.М., Датналл Р.Н. и Аннунциато А.Т., Влияние ацетилирования гистона h5 по лизинам 8 и 16 на активность гистонацетилтрансферазы Hat1. J Biol Chem, 2001. 276 (47): стр. 43499–43502. pmid: 11585814
  133. 133. Winkler S.G. и др., Elongator представляет собой ацетилтрансферазу гистонов h4 и h5, важную для нормального уровня ацетилирования гистонов in vivo. Proc Natl Acad Sci U S A, 2002. 99 (6): p. 3517–3522. pmid: 11
  134. 5
  135. 134.Ли Ф. и др., Субъединица Elp3 человеческого комплекса элонгатора функционально подобна своему аналогу в дрожжах. Mol Genet Genomics, 2005. 273 (3): с. 264–272. pmid: 152
  136. 135. Сампат В. и др., Биохимическая характеристика Hpa2 и Hpa3, двух небольших близкородственных ацетилтрансфераз из Saccharomyces cerevisiae. J Biol Chem, 2013. 288 (30): с. 21506–21513. pmid: 23775086
  137. 136. Ангус-Хилл М.Л. и др., Кристаллическая структура гистонацетилтрансферазы Hpa2: тетрамерный член Gcn5-родственного суперсемейства N-ацетилтрансфераз.J Mol Biol, 1999. 294 (5): p. 1311–1325. pmid: 10600387
  138. 137. Lorch Y. и др., Взаимодействие медиатор-нуклеосома. Molecular Cell, 2000. 6 (1): с. 197–201. pmid: 10949041
  139. 138. Zhu X., et al., Mediator влияет на теломерное молчание и продолжительность жизни клеток. Mol Cell Biol, 2011. 31 (12): с. 2413–2421. pmid: 21482672
  140. 139. Wang X. и др., Отчетливая и повторяющаяся роль двух гистоновых ацетилтрансфераз MYST, Esa1 и Sas2, в росте клеток и морфогенезе Candida albicans.Eukaryot Cell, 2013. 12 (3): с. 438–449. pmid: 23355007
  141. 140. Allard S. и др., NuA4, важный комплекс транскрипционного адаптера / ацетилтрансферазы гистона h5, содержащий Esa1p и связанный с ATM кофактор Tra1p. EMBO J, 1999. 18 (18): с. 5108–5119. pmid: 10487762
  142. 141. Коффи К. и др., Характеристика специфического ингибитора Tip60, NU9056, при раке простаты. PloS One, 2012. 7 (10).
  143. 142. Кимура А., Умехара Т. и Хорикоши М., Хромосомный градиент ацетилирования гистонов, установленный Sas2p и Sir2p, действует как щит против молчания генов. Nat Genet, 2002. 32 (3): p. 370–377. pmid: 12410229
  144. 143. Suka N., Luo K. и Grunstein M., Sir2p и Sas2p противоположно регулируют ацетилирование дрожжевого гистона h5 лизина 16 и распространение гетерохроматина. Nat Genet, 2002. 32 (3): p. 378–383. pmid: 12379856
  145. 144. Су Дж. И др., Функциональный анализ гистонацетилтрансферазы MOF в опухолевом генезе.Int J Mol Sci, 2016. 17 (1): p. 99.
  146. 145. Rosaleny L.E. и др., Гистонацетилтрансферазы Sas3p и Gcn5p задействованы в сходных генах. Genome Biol, 2007. 8 (6) с. 119.
  147. 146. Howe L., et al., Ацетилтрансферазы, специфичные для гистона h4, необходимы для прогрессирования клеточного цикла. Genes Dev, 2001. 15: 3144 pmid: 11731478
  148. 147. Сонг О.-К.К. и др., Nalpha-ацетилтрансфераза, ответственная за ацетилирование N-концевых остатков гистонов h5 и h3A.J Biol Chem, 2003. 278 (40): стр. 38109–38112. pmid: 12915400
  149. 148. Hole K. и др., N-альфа-ацетилтрансфераза 40 человека (hNaa40p / hNatD) консервативна из дрожжей и ацетилирует на N-конце гистоны h3A и h5. PloS One, 2011. 6 (9) с. e24713. pmid: 21935442
  150. 149. Mizzen C.A. и др., Субъединица TAF (II) 250 TFIID обладает гистонацетилтрансферазной активностью. Cell, 1996. 87 (7): p. 1261–1270. pmid: 8980232
  151. 150. Кимура А., Мацубара К., и Хорикоши М., Десятилетие ацетилирования гистонов: маркировка эукариотических хромосом определенными кодами. J Biochem, 2005. 138 (6): с. 647–662. pmid: 16428293
  152. 151. Дрисколл Р., Хадсон А. и Джексон С.П. Дрожжи Rtt109 способствуют стабильности генома за счет ацетилирования гистона h4 по лизину 56. Science, 2007. 315 (5812): p. 649–652. pmid: 17272722
  153. 152. Han J. и др., Rtt109 ацетилирует лизин 56 гистона h4 и участвует в репликации ДНК. Science, 2007. 315 (5812): с.653–655. pmid: 17272723
  154. 153. Schneider J. и др., Rtt109 необходим для правильного ацетилирования h4K56. Метка хроматина, связанная с удлиняющейся РНК-полимеразой II. Журнал биологии химии, 2006. 281 (49): 37270–4. pmid: 17046836
  155. 154. Das C. и др., CBP / p300-опосредованное ацетилирование гистона h4 на лизине 56. Nature, 2009. 459 (7243): p. 113–117. pmid: 19270680
  156. 155. Баласубраманьям К. и др., Низкомолекулярные модуляторы гистонацетилтрансферазы p300.J Biol Chem, 2003. 278 (21): стр. 19134–19140. pmid: 12624111
  157. 156. Каррадори С. и др., Оценка большой библиотеки (тиазол-2-ил) гидразонов и аналогов в качестве ингибиторов гистонацетилтрансферазы: ферментные и клеточные исследования. Eur J Med Chem, 2014. 80: с. 569–578. pmid: 24835815
  158. 157. Чаттерджи С. и др., Новый активатор ацетилтрансфераз CBP / p300 способствует нейрогенезу и увеличивает продолжительность памяти у взрослых мышей. J. Neurosci, 2013. 33 (26): стр.10698–10712. pmid: 23804093
  159. 158. Бауэрс Э.М. и др., Виртуальный лигандный скрининг гистон-ацетилтрансферазы p300 / CBP: идентификация селективного ингибитора малых молекул. Chem Biol, 2010. 17 (5): с. 471–482. pmid: 20534345
  160. 159. Schram A.W. и др., Двойная роль SAGA-ассоциированного фактора 29 (SGF29) в выживаемости при стрессе ER за счет координации ацетилирования гистона h4 и триметилирования гистона h4 лизина-4. PloS One, 2013. 8 (7): с. e70035. pmid: 23894581
  161. 160.Сюй Ф., Чжан К. и Грюнштейн М., Ацетилирование глобулярного домена гистона h4 регулирует экспрессию генов в дрожжах. Cell, 2005. 121 (3): p. 375–385. pmid: 15882620
  162. 161. Ли Дж. Э., О Дж. Х. Х., Ку М, Ким Дж., Ли Дж. СС и др. Ssn6 играет двойную роль в развитии филаментов Candida albicans посредством взаимодействия с Rpd31. FEBS Lett, 2015. 589: 513–20. pmid: 25601565
  163. 162. Дэви Дж. Р., Ингибирование активности гистондеацетилазы бутиратом. Дж Нутр, 2003.133: 2485S – 2493S. pmid: 12840228
  164. 163. Scholz C., Специфичность сайтов ацетилирования ингибиторов лизиндеацетилазы в клетках человека. Нат Биотех, 2015. 33: 415–423.
  165. 164. Grozinger C.M., Идентификация класса низкомолекулярных ингибиторов семейства сиртуинов НАД-зависимых деацетилаз путем фенотипического скрининга. J Biol Chem, 2001. 276: 38837–38843. pmid: 11483616
  166. 165. Деккер Ф.Дж., Ван ден Бош Т. и Мартин Н.И. Низкомолекулярные ингибиторы гистоновых ацетилтрансфераз и деацетилаз являются потенциальными лекарствами от воспалительных заболеваний.Drug Discov Today, 2014. 19: 654–660. pmid: 24269836

Ramblin ‘Джек Эллиотт: Бесконечное шоссе (обзор)

Иногда рассказы о «выигравших» фигурах более убедительны, чем рассказы о «победителях», а иногда быть «также побежавшим» уже само по себе является достаточным достижением. Как рассказывает Хэнк Рейнеке, жизнь американского фолк-певца Рэмблина Джека Эллиота — это всего лишь история человека, известного широкой публике, если вообще, скорее благодаря своим ассоциациям и друзьям, чем многочисленным достижениям.Хороший друг поколений американских и британских фолк-музыкантов, таких как Пит Сигер, Юэн Макколл, Джонни Кэш, The Grateful Dead, Джон Прайн и Эммилоу Харрис, Джек наиболее известен своей тесной дружбой со своим главным наставником Вуди Гатри. и за роль, которую он, в свою очередь, сыграл, оказав влияние на поколение музыкантов, включая сына Гатри Арло и Боба Дилана. Рейнеке, которая была консультантом по исследованиям дочери Эллиотта, Айяны Эллиотт, во время создания ее документального фильма «Баллада о Рэмблине Джека» (2000), написала статьи об американской популярной музыке для Aquarian Arts Weekly, East Coast Rocker, Blues Revue. , и ISIS (журнал Боб Дилан).Рэмблин «Джек Эллиот: Бесконечное шоссе», первая книга Райнеке, прослеживает Эллиота, которого, как известно, было трудно найти, не говоря уже о том, чтобы вести хронику на протяжении всей его жизни и долгой карьеры. Рейнеке показывает, что книга построена на записях, сделанных Эллиоттом между 1954 и 2009 годами, и что «в этой книге целенаправленно мало сплетен или пересказов знаменитых сказок, реальных и апокрифических» (стр. Xviii). В то время как книга, несомненно, была бы более красочной, добавив больше сплетен и анекдотических рассказов о Рамблине Джеке, Рейнеке, используя сотни уже существующих статей и интервью, тем не менее написал увлекательный и исчерпывающий отчет о своей жизни.Рассказ Рэмблина Джека — это типичная американская история о человеке, который создал себя в образе, который он хотел — образ, который не обязательно соответствовал жизни, в которой он родился. Эллиот Чарльз Аднопоз, Рэмблин Джек, возможно, был сыном бруклинского хирурга, но, похоже, он приехал прямо с ковбойского запада. Биография Рейнеке уместно начинается с родео на чемпионате мира 1940 года в Мэдисон-Сквер-Гарден, где интерес к ковбою был закреплен в девятилетнем Эллиоте Аднопозе.Увлечение ковбойской жизнью привело бы его к бегству из дома в шестнадцать лет, чтобы присоединиться к странствующему родео и пожизненной любви к родео, ковбойской жизни и песням ковбоев. Он сам научился аккомпанировать своему пению на гитаре и в возрасте семнадцати лет попал в самый разгар фолк-возрождения, зародившегося в Гринвич-Виллидж. Возможно, американская фолк-музыка была очень маленькой в ​​то время, возможно, она была особенно сконцентрирована в Нью-Йорке, или, возможно, Эллиотт был удивительно удачлив и настойчив, но список светил американской народной музыки и поп-культуры, с которыми Эллиот встретился там, просто потрясающий.Читателя не может не впечатлить широкий круг знаменитостей, которых Эллиот встречает и дружит на протяжении всей своей жизни, и неизбежны сравнения между Эллиоттом и вымышленными персонажами, которые в своей жизни натыкаются на большое количество известных исторических персонажей. К тому времени, когда девятнадцатилетний Эллиот встретил Вуди Гатри, он уже знал многие из самых громких имен возрождения народной музыки. Благодаря дружбе и ученичеству с Гатри он узнал гораздо больше. Удивительно, но Эллиотт действительно начал свою карьеру и, возможно, оставил самое прочное наследие в Великобритании.Прибыв туда с новой невестой и именами нескольких музыкальных знакомых прямо в разгар повального увлечения скиффл (что примерно сравнимо с возрождением американской народной музыки), Эллиотт вскоре записывал альбомы, пел в лондонских клубах и выступал в спектакле. Candy Mountain Биг-Рок в Королевском театре в лондонском Ист-Энде. Его музыка понравилась многим в Великобритании, интересовавшимся американской народной музыкой, но «отталкиваемым сильным весельем скиффл-публики» (стр. 119). Его успех в Великобритании обеспечил доступ к другим европейским слушателям, и к тому времени, когда он вернулся в Америку в 1960 году после пяти лет за границей, у него уже был…

Обзор Yamaha NMAX 155 2019

Yamaha NMAX 155 присутствует на рынке довольно давно. Тем не менее, количество запросов на этот скутер еще не прекратилось. Другими словами, людям этот скутер никогда не надоедал. Он продолжает продаваться, даже если его новая модель должна быть запущена в ближайшее время. Честно говоря, когда дело доходит до выбора скутеров, то, что вы пытаетесь найти, довольно просто. Вам нужно что-то, что способно вывести вас на быстрый круговой перекресток с помощью простого поворота и вперед.Хотя на рынке есть много других вариантов, но для многих NMAX 155 по-прежнему безраздельно господствует.

Обзор Yamaha NMAX 155 2019 года Что вам понравится
  • Отличное соотношение цены и качества.
  • Простота в обращении.
  • Обширная дилерская сеть по обслуживанию.
Что вам не понравится
  • Жесткая задняя двойная контрейлерная подвеска.
  • Без зарядки через USB.

Дизайн

Дизайн NMAX 155 не ошеломляет ничем слишком ярким, например яркими цветами или гоночными полосами, вызывающими скорость и спортивность.Это потому, что этого не должно было быть. NMAX был разработан, чтобы быть надежным городским пригородным транспортом, достаточно комфортным, чтобы быть вашим ежедневным малолитражным автомобилем. Он имеет чистую и простую двухцветную отделку с более изысканным и элегантным стилем. Хотя его подножка не позволит вам складывать продукты между ног, она, по крайней мере, предоставляет вам различные способы позиционирования ног во время езды. В конце концов, его стиль создан для большего комфорта.

Производительность

NMAX 155 оснащен одноцилиндровым двигателем SOHC объемом 155 куб. См, способным производить 14 цилиндров.9 л.с. и 14,4 Нм максимального крутящего момента. В его двигателе используется технология Yamaha Blue Core с регулируемым срабатыванием клапана, что обеспечивает более эффективную подачу мощности. Этой мощности как раз достаточно, чтобы перемещаться от точки к точке, не перегружая водителя. Заявленная максимальная скорость NMAX 155 составляет 125 км / ч, но движение Метро Манилы все равно не позволит вам даже попытаться добраться до него. Тем не менее, потому что вы едете на скутере, который достаточно легкий и компактный, чтобы перемещаться между машинами.

Комфорт

При езде по городу, в отличие от некоторых самокатов, нагрев двигателя не был проблемой для NMAX 155.У него двигатель, который выдерживает жару тропических стран, таких как наша. Однако его двойные комбинированные амортизаторы немного жестковаты. Таким образом, проезжая на нем по нашим далеко не идеальным дорогам Метро Манила, вы все равно почувствуете эти неровности. Тем не менее, расположение руля и высота сиденья дают вам достаточно хороший обзор дороги впереди, в то время как положение сиденья водителя остается очень нейтральным, что делает его очень удобным для города. У него достаточно приличный радиус поворота, чтобы быстро делать крутые повороты.К тому же телескопическая передняя вилка, по крайней мере, защищает от ударов и не сильно повреждает запястья.

Вибрация двигателя сведена к минимуму, даже когда вы пытаетесь толкнуть двигатель, чтобы набрать желаемую скорость. В конце концов, NMAX 155 был создан для комфорта. В общем, им легко управлять, он справляется со своей работой, и поездка не была бы такой неприятной, если бы не менее чем идеальные дороги Метро Манила. Мы могли только представить, насколько восхитительно было бы ездить на этом скутере по ровным дорогам с меньшими заторами.

Техника и безопасность

Остановка NMAX 155 обеспечивается дисковыми тормозами как спереди, так и сзади. Однако ABS не входит в стандартную комплектацию NMAX 155, и если вы выберете эту функцию безопасности, она обойдется вам еще на 10 000 песо. Тем не менее, он хорошо реагирует на то, чтобы шины не проскальзывали, когда вы резко нажимаете на тормоза. Вы почувствуете, что его вмешательство дает вам больше контроля над байком при попытке внезапной остановки.Между тем, его круглая цифровая приборная панель с ЖК-дисплеем сразу предоставит вам всю необходимую информацию, включая вашу скорость, уровень топлива и температуру. Он удобочитаем практически при любых условиях освещения, в том числе благодаря хорошей подсветке, которая помогает считывать данные в ночное время.

Удобство использования

NMAX 155 — идеальный городской малолитражный скутер, предлагаемый Yamaha. Как самокат и с учетом его рабочего объема, он не предназначен для использования на скоростных автомагистралях.Вам придется ехать по служебной дороге, если вы собираетесь ехать к северу или югу от Метро Манилы. Тем не менее, из-за простоты обращения и способности преодолевать препятствия на пути движения, это не должно вызывать особых проблем. В конце концов, по крайней мере, вам не придется беспокоиться о собственном нагреве двигателя, и вы, вероятно, не застрянете достаточно долго между машинами. Вдобавок, по крайней мере, в нем достаточно места для хранения вещей, чтобы под сиденьем можно было разместить закрытый шлем, дождевик и свежий комплект одежды, когда вы доберетесь до места назначения.В переднем отделении с левой стороны достаточно места для хранения бутылки с водой или любого небольшого устройства. Таким образом, когда дело доходит до бега по городу, это чрезвычайно практично.

Вердикт

NMAX 155 — не идеальный самокат. У него все еще есть некоторые недостатки, которые могут быть изменены некоторыми запасными частями, и ему не хватает некоторых удобств, таких как порт для зарядки USB, который теперь предлагают многие другие скутеры.Тем не менее, он по-прежнему остается одним из самых продаваемых скутеров в стране. Благодаря обширной дилерской сети Yamaha в стране они могут легко предоставить услуги потенциальным владельцам NMAX 155, и поиск запасных частей для них не должен стать проблемой. Даже если он присутствует на рынке с 2015 года, он все равно выкатывается из выставочных залов, как горячие блины. Вы можете увидеть множество NMAX на дорогах метро, ​​что является свидетельством его успеха. При цене 109 000 песо за стандартную версию и 119 000 песо за версию с ABS, вы получаете действительно хорошее соотношение цены и качества для скутера, и его конкурентам трудно свергнуть его с престола, и с появлением нового на горизонте он Не похоже, что Yamaha в ближайшее время почивает на лаврах.



с тегами

полный обзор, Yamaha Nmax 155

Статьи по теме


Kymco Like 150i Noodoe — Путешествие вверх

Меня всегда привлекали самокаты в ретро-стиле. Что касается стиля, мне лично нравится классический вид и атмосфера этого стиля велосипеда по сравнению с низкорамными и спортивными байками.Поэтому я был очень взволнован, когда в январе прошлого года журнал RideStyle Magazine предложил мне провести долгосрочный тестовый обзор нового Kymco Like 150i 2019 года с навигацией Noodoe, который, как говорят, является первым умным самокатом на Филиппинах. Я использую его уже пару месяцев для городских поездок и мототуров, и, честно говоря, я не хочу отказываться от него.

Хотя Kymco еще не является крупным игроком на Филиппинах на рынке мотоциклов, где доминирует большая четверка японских брендов, она является крупнейшим производителем скутеров на Тайване и пятым по величине производителем скутеров в мире.Помимо стильного дизайна, этот байк выделяется из толпы современными техническими характеристиками. Как и в умном автомобиле, он использует интерактивную приборную панель, которая позволяет пользователям подключать свой смартфон к скутеру для интеллектуальной навигации и настройки.

Дизайн

Модель Kymco Like 150i Noodoe современна, но выглядит ретро. Вариант Noodoe в настоящее время доступен только в одном цвете, Matte Silver Crystal, который соответствует его футуристической городской атмосфере, но при этом источает классическую европейскую элегантность.Сиденье выглядит стильно, как и хромированные поручни. Велосипед выглядит довольно солидно для скутера, но не кажется слишком громоздким, когда вы им пользуетесь. Я не такой высокий, поэтому макси-скуты и байки побольше всегда кажутся мне слишком громоздкими и огромными, когда я на них езжу, поэтому мне нравятся размер и общее ощущение от Like.

Like 150i ABS (вариант без Noodoe) выпускается в жемчужно-белом, ярко-красном и синем цветах. Мне очень нравится красный. Ang ganda!

Самокат оснащен светодиодной головной лампой, яркими светодиодными задними фонарями, легким отверстием переднего топливного бака, 12-дюймовыми колесами из алюминиевого сплава и антиблокировочной тормозной системой Bosch, которая, как говорят, обеспечивает лучший баланс и устойчивость.Он также имеет вместительное отделение для хранения вещей под сиденьем и бардачок спереди для хранения мелких предметов, таких как перчатки, тряпичные бумаги и телефон.

Я использовал Like для городских поездок, выездов за город на выходные и в туры, и считаю, что мотоцикл выглядит неплохо. Друзья сказали мне, что байк выглядит хорошо. Я даже получил несколько запросов от незнакомых людей и людей в Интернете по этому поводу. Вы можете носить повседневную спортивную одежду, обычную экипировку для верховой езды или элегантную повседневную одежду, чтобы присутствовать на встрече, и я думаю, что она все равно будет соответствовать внешнему виду велосипеда.

Характеристики

Noodoe Navigation

Другие райдеры спрашивали меня о функции Noodoe и о том, стоит ли она дополнительных 20 тысяч цен на байк. В основном технология Noodoe относится к приборной панели. Большинство приборных панелей самокатов аналоговые, и о них обычно даже не стоит упоминать. Технология Noodoe позволяет водителям создавать и настраивать цифровые модели часов, погоды, спидометра и компаса, которые можно установить и отобразить на приборной панели.

Это дает гонщикам возможность самовыражения без необходимости добавлять какие-то особые детали или наклеивать на велосипед наклейки и наклейки. Как и в случае с обоями телефона, вы можете использовать свои собственные фотографии и отображать их на приборной панели или изменять в соответствии со своим настроением. Вашими творениями также можно поделиться через облако Noodoe, социальное онлайн-сообщество, в котором байкеры со всего мира общаются друг с другом.

Более практичным является пошаговая навигационная система, которую можно просмотреть на приборной панели.Я легко теряюсь на городских улицах, и не нужно останавливаться, чтобы проверить Googlemaps на моем телефоне (который я обычно храню в сумке или рюкзаке для безопасности), довольно удобно. Однако вам необходимо заранее проложить маршрут и не отключать GPS на телефоне. Панель управления автоматически изменяет маршрут, если вы пропустите поворот. Кроме того, если в вашем смартфоне когда-нибудь кончится заряд батареи в дороге, встроенный USB-порт для зарядки внутри отсека для хранения можно использовать для подзарядки гаджетов.

Почему бы просто не вложиться в смартфон и держатель? Что ж, вы могли бы, но это довольно удобно, когда все отображается на панели инструментов.Ваш смартфон не промокнет под дождем или не упадет во время езды. Вы можете легко прокручивать параметры на приборной панели, нажимая большим пальцем на кнопки рядом с правой дроссельной заслонкой, что дает вам доступ без помощи рук.

Характеристики

  • Категория: Скутер
  • Тип двигателя: 4S SOHC
  • Объем двигателя: 150 куб.см
  • Система охлаждения: ВОЗДУШНОЕ ОХЛАЖДЕНИЕ
  • Максимальная мощность: 13,5 л.
  • Высота сиденья: 31.1 ″
  • Подвеска: ТЕЛЕСКОПИЧЕСКАЯ / ДВОЙНАЯ ПОВОРОТНАЯ
  • Тормоза: Дисковые bosch ABS
  • Размер шин: 110 / 70-12 / 130 / 70-12
  • Запас топлива: 7,0 ЛИТРОВ
  • Топливная система: инжекторный
  • Общая длина: 1935 мм
  • Общая ширина: 690 мм
  • Общая высота: 1145 мм
  • Сухой вес: 115 кг
  • Веб-сайт: WWW.KYMCO.COM.PH

Примечания к полевым испытаниям

Городские аттракционы

  • По своим характеристикам Kymco Like 150i не разочаровывает.Просто включите его, поверните дроссель, и вы готовы к действию.
  • В городских условиях он резкий, очень маневренный, а когда вам нужно обогнать другой автомобиль, он может набрать большую мощность.
  • Он достаточно маневренный, чтобы разбивать полосы движения, и его можно легко припарковать в узких местах.
  • Скутер способен развивать высокие скорости, что особенно важно в городских условиях. Like 150i может плавно передвигаться по асфальтированным дорогам и легко преодолевать городские улицы.
  • Это очень полезно для повседневных поездок на работу и работы по дому, например, покупки продуктов, поскольку сумки можно разместить на плоской доске пола, а дополнительное место для хранения под сиденьем.
  • Мне бы еще больше понравилось, если бы вы поместили шлем под сиденье.
  • Крышка бардачка не всегда полностью закрывается, но ее нужно просто отрегулировать.
  • Мне нравится то, что вам просто нужно повернуть ключ в обычном месте, чтобы открыть сиденье. Было бы здорово, если бы они могли включить это и для бензобака.
  • Вы должны вручную вынуть ключ и использовать его, чтобы открыть бензобак, а это значит, что вы не можете видеть, сколько бензина добавляется при заправке.
  • Дорожный просвет маловат. Существует тенденция к тому, что днище мотоцикла ударится о неровности, если вы атакуете их лицом. Это более заметно, если у вас есть пассажир на заднем сиденье.

Мототуризм

  • Я использовал Kymco Like 150i для поездок на выходные возле метро и мотокемпингов, где нам нужно было носить палатки и другое снаряжение.
  • Я также проверил его во время долгой поездки из КК в Багио, Сагада, Ла-Юнион и обратно, и он меня не подвел. (подробнее об этой поездке скоро)
  • Хотя на грунтовых дорогах есть тенденция к заносу, так как шины не совсем двойного назначения, он достаточно хорошо справляется с умеренно неровными дорогами и гравием (например, с проселочными дорогами ветряных мельниц Пилилии).
  • Бонусные баллы за просторное место для хранения вещей под сиденьем и удобный перчаточный ящик для удобного хранения вещей.
  • Я нашел мотоцикл удивительно мощным при преодолении подъемов на крутых участках Багио, Халсема Хайвей и Сагады. Это включало крутые повороты на горных дорогах, покрытых скалами и гравием от оползней.
  • Также было проще припарковаться на наклонных горных дорогах Сагады.
  • Навигационная система очень пригодилась для Багио Сити, так как мы не были так хорошо знакомы с переулками и маршрутами выхода из города.Он автоматически изменяет маршрут, если вы пропустите поворот.
  • Однако он не обнаруживает перекрытия дорог. Было несколько инцидентов в Булакане, когда мы продолжали возвращаться, чтобы добраться до главного поворота, который мы должны были сделать, только чтобы узнать от местных жителей, что дорога была закрыта несколько месяцев назад.
  • Вам необходимо установить некоторое время перед поездкой, чтобы загрузить исходную карту Филиппин (это большой файл) и обновить всю прошивку, установить маршрут и т. Д., Потому что это немного хлопотно, когда вам нужно делать это в дороге .

Расход топлива

Топливный бак вмещает 7 литров газа , что может показаться не большим по сравнению с большими байками, но все же он немного больше, чем у других скутеров той же категории. Kymco Like 150i утверждает, что он более экономичен с усовершенствованным двигателем, обеспечивающим повышенную мощность и увеличенный пробег 85 миль на галлон (или 30-35 км / л ).

Исходя из нашего среднего использования в городских условиях, он превосходит этот показатель и очень экономичен, его стоимость составляет в среднем 50 песо за литр.Одного полного бака обычно хватает более чем на неделю для езды по городу и ежедневных поездок на работу.

На основе ручных расчетов средний расход топлива Kymco Like 150i составляет около 50 км / л, что теоретически означает более 300 км при полном баке бензина. Я сделал несколько расчетов для некоторых этапов нашей долгой поездки.

  • Начальная точка: город Багио: 1612 км
  • Конечная точка: Петрон Сагада Стонтон-роуд: 1807 км
  • Маршрут: Багио — Ла Тринидад — шоссе Бонток / Халсема — Абатан-роуд (объезд, поскольку Сабанган был закрыт) — Балили-роуд
  • Пройденное расстояние: 195 км
  • Расход топлива: P221.03 для 3,75 = 58,94 за литр
  • Расход топлива: 195 км / 3,75 = 52 км / л
    (в основном горы, извилины, много подъемов, отсутствие движения)
  • Отправная точка: Сан-Хуан, Ла-Унион: 2022 км
  • Конечная точка: Петрон, Арайат, Пампанга: 2233 км
  • Пройденное расстояние: 201 км
  • Стоимость топлива: 194,95 песо за 4,07 литра = 47,90 за литр (PETRON)
  • Расход топлива: 201 км / 4,07 пл = 49,38 км / л
    (в основном равнина, шоссе, в некоторых городах средняя загруженность)

Вердикт

Kymco Like 150i с навигацией Noodoe — отличная поездка, особенно для городского использования.Его легко использовать и парковать на загруженных улицах и в условиях интенсивного движения, он чрезвычайно экономичен, а технология Noodoe — отличный бонус для навигации по городским улицам. Хотя я предпочитаю видеть, где я нахожусь на большой карте (например, Googlemaps), тем, кто любит пошаговую навигацию, например Waze, может понравиться использование Noodoe. Добавленная функция настройки для приборной панели — довольно крутое дополнение, которое делает байк уникальным.

В течение периода обзора мой муж, который водит стандартный классический велосипед объемом 350 куб. См, продолжал воровать лайк, чтобы использовать его в качестве ежедневного пассажира на работу.

Помимо практичности для использования в городе, мне понравилось использовать велосипед и в более длительных поездках. Я действительно почувствовал топливную экономичность и мощность мотоцикла, когда ехал на нем на открытых дорогах во время нашей поездки QC — Baguio — Sagada — La Union — QC. На подъемах у него не было проблем.

Как относительно новая модель, всегда есть возможности для улучшения. Вибрации руля могут быть очень резкими, иногда на потрескавшихся улицах и выбоинах, до такой степени, что одно из моих боковых зеркал теряется.Я обнаружил, что запасные части не были так легко доступны, как некоторые из старых моделей Kymco Like, хотя они должны быть выпущены в ближайшее время, когда модель станет более доступной на рынке. Когда я использовал навигационную систему, все еще оставались некоторые особенности, которые, надеюсь, можно исправить с помощью обновлений прошивки.

Но в целом мне понравился внешний вид, и мне понравились его характеристики. Это практично, надежно и стильно. Поскольку у моего первого самоката появляются признаки старения, я подумываю купить красный вариант Non-Noodoe, если и когда Kymco решит забрать этот обзорный образец.Хотя я бы с удовольствием его сохранил. Могу я его оставить?

Цена

Kymco Like 150i Noodoe стоил 119 900 песо, когда он впервые появился на Филиппинах, но в апреле 2019 года цена увеличилась до 139 900 песо. Вариант с ABS без Noodoe 150i стоит 119 000 песо.

Видео

Видео, снятое Марвином Джеронимо из фильма «Без барьеров», Just Horizons

Спасибо Wrangler Philippines за куртки и Jansport Philippines & Osprey за рюкзаки!

Связанные

Последние публикации — январь 2019

Помимо абортов: Roe v.Уэйд и битва за конфиденциальность. Мэри Зиглер. Кембридж, Массачусетс: Издательство Гарвардского университета. 2018. Стр. 383. $ 45.00. Роу против Уэйда для многих сегодняшних американцев является синонимом аборта. Профессор Мэри Зиглер сразу же ставит под сомнение и обогащает этот простой рассказ, сосредоточив внимание на основной природе права на неприкосновенность частной жизни в решении Roe и описывая несколько других движений, которые стремились использовать и формировать концепцию конфиденциальности, сформулированную в Roe .Используя внутренние документы и устные истории этих социальных движений, она обсуждает попытки приравнять конфиденциальность к сексуальной свободе и попытку использовать эту идею для объединения разрозненных движений. Она прослеживает историю усилий по реформированию лечения психических заболеваний и установлению права на отказ от лечения, а также от альтернативного лечения. Сходным, но очень другим было стремление использовать права, установленные в Roe , для продвижения к отмене государственного регулирования здравоохранения.Другие защитники участвовали в дебатах о контроле за медицинскими записями и усилиях по реформированию системы оказания помощи при самоубийстве. Наконец, Зиглер прослеживает движение к пониманию Roe как пример судебного превышения и партийного раскола по этому вопросу. В ее книге представлен аргумент, что Roe когда-то означал — и, возможно, все еще может стоять — гораздо больше, чем простое партийное разделение, которое оно представляет сейчас.

Дискриминация и неравенство. Томас Соуэлл.Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Основные книги. 2018. Стр. vii, 179. $ 28,00. В этой краткой и заставляющей задуматься монографии профессор Томас Соуэлл анализирует и в конечном итоге отвергает идею о том, что различия в нашем обществе должны быть связаны либо с генетическими различиями между группами людей, либо с враждебностью, нацеленной на определенные группы людей. Он начинает с того, что отмечает, что многие социальные результаты — богатство, профессиональный успех и т. Д. — являются результатом сложного взаимодействия нескольких личностных качеств, и что следует ожидать значительных уровней неравенства.Затем он подробно рассматривает различные существующие типы дискриминации (различая, например, дискриминацию в отношении групп на основе стереотипов и дискриминацию в отношении тех же групп на основе эмпирических данных). Затем он замечает, что некоторые несопоставимые результаты можно отнести к личному выбору отдельных людей. Наконец, он утверждает, что большая часть существующих статистических данных о дискриминации является результатом ошибочного статистического анализа. В заключение Соуэлл признает, что у него нет «решений» многих проблем, связанных с дискриминацией в нашем обществе.«Здесь есть надежда, что разъяснения будут менее скоротечными, — пишет он, — и могут быть применены как к существующим вопросам, связанным с экономическим и социальным неравенством, так и к новым вопросам. . . которые обязательно возникнут »(стр. 100).

Неизбираемая власть: поиски легитимности в центральном банке и регулирующем государстве. Пол Такер. Принстон, Нью-Джерси: Издательство Принстонского университета. 2018. Стр. xii, 642. $ 35.00. Конституционалисты хорошо знакомы с двумя главами неизбираемой государственной власти: контрмаджоритарной судебной системой и гигантской армией.К этой смеси Пол Такер добавляет третью: центральных банкиров. Противодействуя антитехнократическим беспорядкам, последовавшим за финансовым кризисом, Unelected Power излагает принципы того, как центральные банки — и независимые административные агентства в целом — могут быть разработаны и управляемы для повышения их легитимности. Традиционных источников независимой административной легитимности (чистая законность, экспертиза и судебный контроль) уже недостаточно. Например, утверждает Такер, административную независимость следует преобразовать в «независимость от инструментов, но не от целей» (стр.112), что означает, что, хотя независимые агентства должны иметь выбор средств, оценочные суждения, определяющие политику регулирования, должны приниматься политическими органами. Только когда избранная власть сохраняет существенное руководство над неизбираемой властью, общественность знает, «кто в чем виноват» (стр. 119). Подобные принципы особенно важны для центральных банков, наделенных фискальными, денежными, регулирующими и чрезвычайными полномочиями. В каждой из этих областей ответственные неизбираемые политики должны действовать демократическими, «совместимыми с ценностями» способами (стр.20), чтобы они не стали «сверхмощными гражданами» (стр. 22). Административистам во всем мире следует прислушаться к мнению Такера.

Американский дефолт: нерассказанная история Рузвельта, Верховного суда и битвы за золото. Себастьян Эдвардс. Принстон, Нью-Джерси: Издательство Принстонского университета. 2018. Стр. xxxiii, 252. $ 29,95. В 1933 году администрация Рузвельта приняла закон, который задним числом аннулировал так называемые «золотые оговорки» из всех существующих частных и государственных контрактов. Эти статьи обеспечили долг золотом, а их отмена фактически уничтожила сорок процентов всей задолженности страны.Удивительно, но подробности этой саги опускаются в трудах экономистов-историков. Изучая мемуары, президентские архивы и финансовые данные эпохи Великой депрессии, профессор Себастьян Эдвардс заполняет этот пробел, записывая события от исполнительных указов, вынуждающих граждан продавать свое золото правительству, до решений Верховного суда о конституционности обратной отмены. В первой половине книги эти события рассматриваются в контексте борьбы администрации Рузвельта с Великой депрессией.Во второй половине рассматриваются нюансы решений Верховного суда, которые, по сути, подтвердили обратное изменение контрактов. Примечательно, что Эдвардс дополняет правовой анализ финансовыми данными о влиянии решений, предлагая увлекательный тематический анализ взаимоотношений между Судом и рынками. В конце книги исследуется потенциал подобных событий в таких странах, как Аргентина и Греция, и показано, что золотая сага Америки, далеко не историческая странность, в значительной степени влияет на экономическую политику сегодняшних развивающихся стран.

Интеллектуальный рост: активизм и экологическая политика в столичном Вашингтоне. Джон Х. Спайерс. Филадельфия, Пенсильвания: Издательство Пенсильванского университета. 2018. Стр. viii, 248. $ 59.95. Как выглядит стремление к экономическому росту, сохраняя при этом осторожность в отношении экологических проблем? Активисты и граждане бьются над этим вопросом с конца двадцатого века, став свидетелями быстрого послевоенного разрастания пригородов. В то время как большая часть соответствующей литературы посвящена защите окружающей среды и выработке политики на национальном уровне, автор Джон Спирс исследует, как усилия сообщества по охране окружающей среды развиваются в местном масштабе.Спайерс рассказывает о шести тематических исследованиях, предлагающих редкие перспективы воздействия пропаганды на низовом уровне на предлагаемые проекты в столичном Вашингтоне, округ Колумбия. От предлагаемого шоссе для пересеченной местности до сохранения сельских земель, Spiers ведет хронику борьбы защитников окружающей среды, противостоящих действию как федерального регулирования, так и местных политических и экономических сил. В книге особое внимание уделяется влиянию социально-экономических различий между сообществами: предлагаемая застройка на набережной в районе с большинством афроамериканцев, исторически не имевшим высококлассного развития, в конечном итоге оказалась успешной, в то время как аналогичный план в районе с большинством белых потерпел поражение.Тщательно изложенный рассказ Спайерса побуждает граждан и защитников интересов задуматься о долгосрочном воздействии планов развития, вовлекая местные сообщества в работу по обеспечению более разумного и справедливого роста.

План конфиденциальности: битва за контроль над дизайном новых технологий. Автор Вудро Хартцог. Кембридж, Массачусетс: Издательство Гарвардского университета. 2018. Стр. x, 366. 35 долларов США. Закон о неприкосновенности частной жизни в Соединенных Штатах — это «в основном кладж» (стр. 56), в котором основное внимание уделяется дорогостоящим средствам правовой защиты постфактум.Предлагаемая профессором Вудро Хартцогом реформа направлена ​​на предотвращение проблем с конфиденциальностью путем регулирования дизайна потребительских технологий и технологий наблюдения. Законодатели упустили из виду важность дизайна из-за неправильного представления о том, что пользователи контролируют то, чем они делятся в Интернете, и что «нет плохих технологий, есть только плохие пользователи» (стр. 5). Харцог возражает, что закон о конфиденциальности должен регулировать дизайн, потому что дизайн влияет на поведение человека. Например, плохой дизайн может дать ложные сигналы невиновным пользователям и снизить транзакционные издержки для плохих пользователей.В проекте Харцога сначала предлагаются три руководящих ценности закона о конфиденциальности: доверие, неясность и автономия. Он противопоставляет эти ценности контролю, секретности и поверхностным формам согласия. Во-вторых, его план устанавливает границы — обман, злоупотребления и опасность — чтобы определить, почему определенные конструкции вредны. В-третьих, Hartzog предлагает инструменты для правоприменения, начиная от мягких ответных мер, таких как финансирование исследований в области технологий защиты конфиденциальности, до надежных ответных мер, таких как введение ответственности за опасные конструкции. Privacy’s Blueprint — оптимистичный призыв стимулировать более совершенные информационные технологии в то время, когда технический дизайн является повсеместным, мощным и политическим.

Роботика: права на речь и искусственный интеллект. Рональд К. Коллинз и Дэвид М. Сковер. Нью-Йорк, Нью-Йорк: Издательство Кембриджского университета. 2018. Стр. xii, 166. $ 24,99. Развитие коммуникационных технологий часто приводило к появлению новых форм официальной цензуры. Предвидя следующую итерацию этого шаблона, профессора Рональд Коллинз и Дэвид Сковер представляют теорию Первой поправки для роботизированного выражения.Коллинз и Сковер начинают с обзора истории развития коммуникаций, от устной традиции до письменного слова, печати и электронных коммуникаций. Авторы объясняют, как эти изобретения изначально вызвали цензуру, но в конечном итоге выжили благодаря своей социальной полезности. Опираясь на эти уроки, Коллинз и Сковер затем исследуют научный дискурс о ценности речи, генерируемой роботами, согласно Первой поправке. Авторы утверждают, что Первая поправка должна охватывать роботизированную речь в любом случае, когда разумный получатель понимает передачу как осмысленное выражение.Они также предлагают, чтобы степень защиты Первой поправки определялась полезностью роботизированного выражения. Профессора Райан Кало, Джейн Бамбауэр, Джеймс Гриммельманн, Брюс Джонсон и Хелен Нортон отвечают на эти предложения в разделе комментариев, исследуя альтернативные концептуализации роботизированной речи. Коллинз и Сковер завершают размышления о срочности создания теории искусственного интеллекта Первой поправки, напоминая нам, что «[если] идея не развивается, она не выдержит времени» (стр.121).

Судьи, привлеченные по найму: посетители в апелляционных судах США. Стивен Л. Васби. Новый Орлеан, штат Луизиана: Quid Pro Books. 2018. Стр. vii, 299. 49,99 доллара. Типичная коллегия в федеральном апелляционном суде состоит из трех действующих судей, назначаемых для заседаний в этом конкретном округе. Но, испытывая тяжелое бремя растущей нагрузки, федеральные суды расширили свою опору на три категории «заимствованных» судей: судьи, приезжающие из других округов, окружные окружные судьи и собственные старшие судьи судов.Профессор Стивен Васби подробно исследует этот малоизученный феномен. Опираясь на обширный массив интервью и эмпирических данных, он описывает разнообразное использование заимствованных судей в разных округах и нюансы взглядов самих судей. Его рассказ тщательно исследован и очаровательно человечен, поскольку он раскрывает напряженность, соперничество и случайные неловкости, которые могут возникнуть, когда новички сидят на незнакомой панели. Васби также исследует удивительно важную роль, которую заимствованные судьи играют в формировании закона округов, когда они голосуют диспозитивно и авторские прецедентные мнения.Предоставляя окно в малоизвестный аспект повседневной работы федеральных судов, Уэсби иллюстрирует адаптируемость системы, сталкивающейся со значительными ограничениями ресурсов, и самоотверженность судей, которые в ней работают .

Войны совести: переосмысление баланса между религией, идентичностью и равенством. Под редакцией Сюзанны Манчини и Мишеля Розенфельда. Нью-Йорк, Нью-Йорк: Издательство Кембриджского университета. 2018. Стр. xx, 493. 110,00 долл. США. Профессора Сюзанна Манчини и Мишель Розенфельд изучают правовой, политический и культурный ландшафт отказа от военной службы по убеждениям в двадцать первом веке.Первые шесть эссе охватывают теоретические основы отказа от военной службы по убеждениям в конституционных демократиях, включая обзор западной интеллектуальной и религиозной истории, философских основ доктрины, взгляд на то, как ложится бремя возражения, и есть ли юридическое и моральное право на отказ от военной службы по убеждениям существуют. Вторая группа касается того, как изменился дискурс против возражений. Авторы анализируют, как совесть была вовлечена в культурные войны, сравнивают американский и европейский опыт и исследуют геополитические и конфликтующие проблемы прав человека.В третьем разделе исследуется проблема баланса равенства и свободы. Первое эссе создает модель для разрешения конфликтов между правами, второе рассматривает, как Европейский суд по правам человека выносит решения по искам о религиозных исключениях, а третье оценивает бремя религиозных приспособлений для других людей. В четвертом разделе в четырех эссе исследуется влияние совести и согласия на детей, женщин и сексуальные меньшинства. Пятый раздел завершает книгу очерками профессоров Стэнли Фиша и Роберта Поста, в которых излагаются их точки зрения как на совесть, так и на взгляды, выраженные в томе.

Справочник Йельской школы права по исследованиям в области американской истории права. Авторы: Джон Б. Нэнн и Моррис Л. Коэн. Нью-Хейвен, штат Коннектикут: Издательство Йельского университета. 2018. Стр. ix, 349. 35 долларов США. Библиотекарь Джон Нанн и покойный профессор Моррис Коэн предоставляют исчерпывающую и практическую дорожную карту, чтобы сориентировать студентов, ученых и практиков в современном ландшафте исследований в области американской истории права. В этом справочнике, основанном на хронологическом подходе, исследуются методологии исследования различных тем, от английского права, предшествовавшего американской системе общего права, до Федеральной конституционной конвенции и современного административного права.В каждой главе авторы описывают правовую среду того периода, исследуют типы источников, имеющих отношение к поиску юридических материалов той эпохи, приводят пример практического исследования и составляют сборник источников для дальнейшего чтения и исследования. Помимо того, что она служит исчерпывающим практическим руководством для современного исследователя права, эта книга изобилует интересными историческими фактами, от запутанных записей колониальных судов до неустанных усилий некоего Фрэнка Шепарда, который помогал юристам в Чикаго 1870-х годов понять способы, которыми дела рассматривались последующими судами.Предлагая методологическую дорожную карту для исследователей американской истории права, эта книга также рисует изумительный калейдоскопический портрет развития самого американского права.

Право на гласность: переосмысление конфиденциальности для публичного мира. Дженнифер Э. Ротман. Кембридж, Массачусетс: Издательство Гарвардского университета. 2018. Стр. 240. $ 39,95. Эпоха интернета привлекла внимание общественности к нашей частной жизни. К счастью, закон предусматривает некоторую компенсацию: согласно праву на гласность человек имеет право контролировать коммерческое использование своего имени, образа или голоса.Профессор Дженнифер Ротман признает важность защиты финансовых и личных интересов, но утверждает, что право на гласность плохо служит этим целям. Это право является одновременно чрезмерным и недостаточным: знаменитости могут ссылаться на него, например, для подавления свободы слова и художественного самовыражения, но не для возврата фотографий обнаженных людей, которые они никогда не соглашались продавать (стр. 121). Где доктрина пошла не так? Ротман отвечает на этот вопрос с исторической точки зрения: в двадцатом веке суды отошли от давнего права на неприкосновенность частной жизни (которое было предназначено для защиты всех) и создали отдельное право на гласность (которое было предназначено для защиты общественных деятелей) .С тех пор право на гласность расширилось, а право на неприкосновенность частной жизни сократилось, создавая расхождения, которые «мы игнорируем. . . на свой страх и риск »(стр. 117). В ответ на эту проблему Ротман предлагает решение: каждый должен иметь ограниченную, но равную защиту от нежелательной рекламы — как застенчивых людей, так и шоуменов.

Контроль над огнестрельным оружием в оккупированной нацистами Франции: тирания и сопротивление. Стивен П. Халбрук. Окленд, Калифорния: Независимый институт. 2018. Стр. XIX, 242.28,95 долларов США. Бесконечные дебаты по поводу контроля над огнестрельным оружием обычно вращаются вокруг недавних событий в общественном сознании. Контроль над огнестрельным оружием в оккупированной нацистами Франции , однако, вооружает своих читателей исторической перспективой, тщательно описывая катастрофические последствия французского закона о регистрации оружия 1935 года. Начиная с отчета о социальной и политической напряженности, которая привела к созданию национальной базы данных владельцев оружия во Франции, известный поверенный по Второй поправке Стивен Халбрук продолжает обрисовывать шаги, которые оккупационные нацистские силы предприняли для отслеживания зарегистрированных владельцев оружия и их немедленного исполнения. отказавшимся сдать огнестрельное оружие.Опираясь на исчерпывающие исследования, почерпнутые из немецких военных архивов, книга заканчивается отчетом о подпольном движении сопротивления, которое было заполнено французскими гражданами, отказавшимися выполнять мандат 1935 года. Автор категорически избегает проводить какие-либо параллели с современными движениями по контролю над огнестрельным оружием — его цель здесь — информировать, а не убеждать.

Дружелюбие и процветание: одна семья и распад Америки. Автор Элиза Грисволд. Нью-Йорк, Нью-Йорк: Фаррар, Штраус и Жиру.2018. Стр. xii, 318. $ 27.00. В книге «Дружба и процветание » поэт и журналист Элиза Грисволд проливает свет на человеческую цену энергии. К 2008 году гидроразрыв пласта — «гидроразрыв» — прибыл в Амити, штат Пенсильвания. Для Стейси Хейни деньги, предложенные компаниями по гидроразрыву, чтобы получить доступ к ее земле, были «редкой победой в стране, которая проигрывала в течение многих поколений» (стр. 20). Потом сын Стейси заболел и лишился скелета; токсины висели в воздухе; животные погибли; головные боли и язвы стали повсеместными. Испытания подтвердили, что химические отходы загрязнили колодец Хейни, отравив Хейни мышьяком.Но когда компании по гидроразрыву и Департамент охраны окружающей среды Пенсильвании отклонили тесты, Стейси начала многолетнюю судебную тяжбу, которая превратила медсестру из маленького городка в информатора, стремящегося раскрыть правонарушения компаний и заставить государство защищать права граждан. к чистой воде. Книга Гризволда, созданная в результате семилетнего репортажа, представляет собой повествовательную силу, демонстрирующую, как «[е] эксплуатация энергии часто предполагает эксплуатацию людей» (стр. 5). Это история «тех американцев, которые боролись с той ценой, которую их сообщества давно платили за то, чтобы все мы могли подключить свои телефоны» (стр.308).

.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *