Сульфазиновый крест: Борис Евсеев. СУЛЬФАЗИНОВЫЙ КРЕСТ » Лиterraтура. Электронный литературный журнал

Борис Евсеев. СУЛЬФАЗИНОВЫЙ КРЕСТ » Лиterraтура. Электронный литературный журнал

Редактор: Женя Декина

(рассказ)

Гул микрофонов на минуту-другую стих. Чтобы отвязаться от избыточных слов, Кирик развернулся к сцене спиной и стал глядеть в широкие, во всю стену, не задёрнутые шторами окна. В крайнем правом окне раскидистый дуб с ветвями, напомнившими в разлёте узластый восьмиконечный крест, он и увидел. Ветки по весне были ещё голыми, лишь кое-где обозначали  себя пугливой зеленью. Похожее дерево-крест Кирик уже видел, но никому про него не рассказывал. То, давнишнее дерево припоминать было тяжело, да по правде и опасно. На первых порах дерево-крест он, кончено, вспоминал, чем вызывал приступы боли и сокрушающей тоски. Тут же до сорока градусов подскакивала температура, начинались судороги, вслед за ними наваливалась дикая ломота, костенели мышцы лица и тела…
Правда, совсем недавно, он разоткровенничался про дерево-крест перед ребятами- телевизионщиками. Ребята весёлые, радушные, телевидением на удивление неизгаженные, про медицинские казни и слыхом не слыхали. Вникнув, они притихли, даже съёжились. А Кирик, рассказывая, наоборот, увлёкся, прямо-таки взлетел весенней пташкой, да так неосторожно, что мигом рухнул вниз, провалился и задохся: совсем, как в уборной провинциальной психушки, специально выстроенной во дворе закрытого отделения для самых невоздержанных. 

Запах из нужника памяти повалил не так чтобы гнусный. Скорее наоборот: сладко запахло хорошо подсушенным дерьмом, приятно-отвратным, до боли напоминавшим душок раннего детства.
Вот и сегодня: перед торжественной сходкой, разговаривая один на один с европейски признанным писателем, чуть сбрызнутым, словно одеколоном, мутноватым дипломатическим прошлым, – Кирик не сдержался. На минуту забыл, зачем сюда на Швивую горку пришёл, забыл правых и виноватых, старое и новое время, забыл честных баб и остервенелых профур, даже туманящую влагу «Красного камня» запамятовал и сказал общеевропейцу лишнюю фразу: «Страшнее серы зверя нет». 
Тот укоризненно покачал головой, и, явно не понимая о чём речь, протянул недовольно: «Опять вы, Кирик Ильич, со своей мистикой». 
А никакой мистики не было. Был сульфазиновый крест, который в присутствии общеевропейца  вслух почему-то называть не хотелось. Наверное, потому, что Кирик вмиг определил: если дать соприкоснуться той давней истории с двумя-тремя капельками слюны, вылетевшими  вместе со словом «мистика» изо рта всеевропейца и мелко засиявшими на лацкане его пиджака,  – рассказ станет показушным, подложным! А показуху в эту историю Кирик запустить никак не мог.
Тихо-неспешно, меж рядами кресел, выбрался он во двор, сел по-зэковски на корточки прямо под раскидистым дубом, одним из немногих, что уцелели здесь, на давно и хорошо знакомой Швивой горке…

***

Сегодня Кирика завёл шум микрофонов. А тогда, три с лишним десятка лет назад, всё началось из-за окурка.

Осень была нежно-летучей и сладко-коричневой.  Кусаться и царапаться не хотелось. Да и нельзя было. Кирик Юрчишин уже третью неделю лежавший в психушке,  и только-только отбившийся от инсулиновых шоков, чувствовал, конечно, себя героем, но и опасность чувствовал. Вокруг огромного дощатого настила укреплённого на метровых сваях и выстроенного для отдыха больных ещё в послевоенные 50-е годы ходило человек сорок больных. Среди них доставучий Шмоня: приблатнённый, прятавшийся в психушке от суда и теперь пытавшийся заставить Кирика поднять кинутый на землю им же, Шмоней, окурок.
Вислогубый Шмоня залупался, подходил спереди, сзади, настропалял других. Ссора во дворе то затихала, то вспыхивала вновь. Сильно кричать и размахивать кулаками, было нельзя: могли наказать.
Но дураков учить – что мёртвых лечить: несколько старожилов отделения, игравших лёжа со Старшим, устав хлестать картами по настилу, решили размять спины. Один из них резко поднялся и дал Кирику под дых. Кирик ответил. Автоматически и несильно, но здоровенный Волдырь тут же упал на Кирика всей тушей.
Бить Юрчишина открыто не стали, затолкали под настил, чтобы отмутузить перед ужином. Тут на беду во двор вышли сразу два санитара: Румын и Глотка.  Один увидел торчащую из-под настила Кирикову ногу. Вислогубый Шмоня решил подслужиться и, взмахивая одной рукой, стал объяснять: больной Юрчишин никому не даёт покоя, а под настилом что-то прячет.
— Может, — анашу?
Санитары выволокли Кирика из-под настила. Кирик отодрал узкую доску и заслонился ею от двух верзил. Те подумали, посмотрели на окна ординаторской и на время отстали.
Старшой и его прихлебатели громко смеялись, показывали на Кирика пальцами: теперь им самим не надо было мараться.
Через час за Кириком пришла медсестра. По дороге им попался по пояс голый, ощипанный и подпаленный по плечам, как гусь, майор Лупнёв, которому Кирик сдуру рассказал о своей недолгой армейской жизни и связанных с ней приключениях. Разжалованный Лупнёв – не устававший подчёркивать своё военное превосходство — тут же, при медсестре, начал Юрчишина стращать и лапать. А когда Кирик его оттолкнул, стал тягуче выкрикивать: «Нападение на офицера, нападение на офицера!»
На беду дежурил доктор Четвертак,  чутко и прицельно, с ленинским дружески-коварным прищуром оглядывавший больных и при этом неодобрительно качавший головой с огромным, резко и далеко выпиравшим затылком. Увидав этот гориллоподобный затылочный горб Кирик из инсулиновой палаты с небывалым скандалом и вырвался. Странно было то, что его всё-таки — решив прервать инсулиновые шоки — перевели в палату обычную, чего, как знал Кирик, раньше никогда не делали.
Тогда-то он враз и окрестил Четвертака: «штурм-гориллой».
Наблюдавший издалека сцену с разжалованным майором, Четвертак подошёл и ни слова не говоря, жестами поманил Кирика в процедурную. Дежурному врачу было скучно: пятница, скоро вечер, завотделением уехал, некоторые другие врачи – тоже. Можно было выпить спирту, но в последнее время спирт как-то не шёл: хотелось чего-нибудь поострее.
Вызывая на спор самого себя, Четвертак негромко произнёс:
— Если войдёт медсестра Таисия – больного к чёртовой матери во двор. Если войдёт кто-то другой – больного наказать.
Таисия не пришла, заглянула старуха-докторша Арефьева. Близоруко глянув на покачивавшего затылочным горбом Четвертака, слабо пискнула: «В прежнее время, таких как вы врачей, расстреливали!»  — и поспешно скрылась.
Четвертак подступил вплотную и ухватил Кирика за вихор.
— Не трогайте меня.
— Чудак-человек. Я же просто реакции твои проверяю. А ты…  Вот как ты, Юрчишин, теперь живёшь? Армию советскую обгадил прямо перед солдатским строем. Родителей позоришь. В твоей истории болезни уже можно записывать: «причина смерти – неудавшаяся жизнь». А зачем тогда и жить? Я тебя спрашиваю: кому это надо?
— Кому-то надо, — насупившись, ответил Кирик, — вы мне жить не запретите.
— Вот видишь? На вопрос, кому нужна твоя жизнь – ответить не можешь. Дерзишь, сопротивляешься лечению. Насупился, всех врагами считаешь. А это, знаешь, о чём говорит?

— О чём?
— О явном психозе. Так что напрасно ты жалуешься, что тебя, здоровенького, в закрытое отделение упрятали. Болен ты, ох, как болен!
— Я здоров.
— Нет-нет. Не убеждай, дружок, не поверю. Я врач опытный  и на этом деле собаку съел.
Кирик невольно улыбнулся.
— Ну вот, опять. Минуту назад — резкая хмурость, теперь — улыбочка. А это уже явный маниакально-депрессивный психоз. Того и гляди, возомнишь себя борцом за справедливость и на меня кинешься.
— Не кинусь.
— А ты кинься. Я люблю, когда на меня мужики кидаются. Может, поладим…
— Говорю ж вам — не кинусь.
— Ну, тогда ответишь за всё и сразу. За то, что доску от настила отодрал. За то, что на инсулиновые шоки жаловаться к завотделением ходил. А так не полагается. Нельзя так, понимаешь? Кстати, тут мне Лупнёв нашептал… Ты вроде некрещённый?
«Всё выдал, сука», — скрипнул зубами Кирик, а вслух сказал:
— Не успели родители в детстве. Работы у них было выше крыши. Но я — собираюсь.
— Ну, это я так, к слову. Взял, так сказать, на заметку. Это даже хорошо, что некрещённый. Мы же с тобой советские атеисты, так ведь?
– Я не атеист.
— А вот это нехорошо,  вот это неправильно. И чтобы ты убедился, что крест тебе в будущем не нужен…  Гм… Ты в туалет давно ходил?
— Недавно.
— По-маленькому или по-большому?
— И так, и так.
Четвертак на минуту задумался, потом стукнул себя ладонью по лбу. Звук получился странный: туповато звонкий.
— Тогда вот что. Мы тебя, как следует, полечим. Кардинально, так сказать, и результативно. Ну, а после того, как введём тебе нужный препарат – крест на груди нарисуем. Но повторяю: вряд ли он тебе поможет! Скорее, наоборот. А нам, врачам, это как раз в лист. А то совсем на курсах повышения квалификации замучили: «Приведите медицинский пример, когда больному Бог не помог! Покажите нам философию марксизма в действии». Диалектический материализм, так сказать, понимаешь?..
Вошёл обрюзгший, с чёрной, давно не выбривавшейся под носом и нижней губой щетиной, доктор Котов.
— Ты опять за своё, Игнат?
— Так, буйный тут у нас объявился. Доску от настила оторвал. На майора Лупнёва напал.
— Как же! На Лупнёва нападёшь. Он сам кому хошь, ухо откусит. А это, часом, не тот инсулинник, про которого завотделением на летучке говорил? Вижу, вижу, что тот, ёкала-манокала. Отпустил бы ты парня, Игнатий Палыч! Как бы чего не вышло.
— Шёл бы ты к своим наркотам, Семёныч. С ними как раз и побеседуешь.
— И пойду, ёкала-манокала, и пойду.
Обиженный Котов ушёл. Ушёл и Четвертак, но вскоре вернулся с незнакомой медсестрой и двумя санитарами.
— Приготовьте больного к процедуре. А я пока чуток разогрею сульфу.
Кирика бережно, даже, показалось, с особой заботой перевернули на живот, оголили спину и ягодицы.
— Я сам введу препарат. Через полчаса отнесёте его на носилках, в пустую двухместную, на третий этаж. Там тоже — на живот кладите. И пристегните, как следует!
Кирик с интересом наблюдал, как торжественно, словно священнодействия,  врач набрал четыре шприца, выложил их на чистую салфетку.
Два укола в ягодицы – прошли безболезненно. Ещё два – под лопатки – заставили скривиться.
Тут же Четвертак протёр свой безымянный палец спиртом и уколол себя лопаточкой для пирке. Уколотым пальцем резко и широко нарисовал на лбу Кирика крест.
— Молчи и знай: первый твой крест – сульфазиновый. Четыре укола – и всё, и крест готов!
— Это квадрат, — прохрипел, уже чувствующий лёгкое нарастание боли, Кирик.
— Молчи, опудало! И заруби себе на носу: первый крест – медицинский, сульфазиновый,  второй, намалёванный кровью, — дополнительный.  На всякий случай, так сказать. Считай, что к тебе скорая помощь с «красным крестом» прикатила, — дробно заржал Четвертак, — пока есть силы можешь глянуть в зеркало, — расщедрился он и вынув из стола женскую пудреницу, — раскрыл её, но сразу и захлопнул, — а третий крест…  Про третий — вечером узнаешь! А пока посмотри на этот,  — поднёс-таки Четвертак раскрытую пудреницу прямо к лицу Юрчишина.
Нарисованный на лбу крест по концам перекладин чуть растёкся, но вид всё равно имел зловещий.

***

Уже несколько часов Кирик выл и корчился от боли. Медленно нарастающий внутренний жар стал нестерим. Но самой страшной оказалась боль в ногах и руках, пристёгнутых к рамам кровати четырьмя новенькими узко-коричневыми ремнями. Боль была хуже ножевой, при любом неосторожном движении казалось: глубоко вонзаясь в кость, по руке или по ноге,  взад-вперёд медленно ходит острозубая двуручная пила.
На пике этой костно-мышечной боли ощущение близкой смерти, никогда раньше его не тревожившее, к Юрчишину и подступило. Смерть была, как чёрный, раздутый пузырь, в который внезапно превращалось тело. От дикого распирания, шедшего изнутри, тело вот-вот должно было лопнуть и разлететься в клочья. Но как ни странно, при задержке дыхания, — а Кирик его задерживал, насколько хватало сил, — пузырь смерти откатывался куда-то в глубину палаты, и продолжал там обморочно позванивать и поскрипывать, как накачанная до предела автомобильная камера, на которой в детстве плавали с ребятами в реке.
В двухместной палате Кирик лежал один. Свет на ночь выключили, но одну слабенькую боковую лампу, вделанную прямо в стену, гореть всё же оставили. Больного Юрчишина положили головой к окну. Широкий и высокий оконный переплёт доставал почти до самого пола: дом был старинный.
Дважды заходила медсестра Таисия, меряла температуру,  говорила одно и то же: «У вас – 40 с копейками»  и уходила, на ходу причитая.
Кирик пытался петь – из горла комками вылетал бессильный клёкот. Пытался звать на помощь – голос рвался, слабел. Единственное, что удалось, так это, слегка задрав голову, рассмотреть из окна палаты огромный дуб, на который, гуляя в больничном дворе, обнесённом четырёхметровыми стенами, Кирик раньше внимания не обращал.

***

Ближе к окончанию ночи, Юрчишин понял: до утра, когда в палату может заглянуть кто-то из врачей, он не дотянет.
— Уй-й-я-я, у-рр! Уй-й-я-я, у-рр, — выл и рычал Кирик.
Охрипши от воплей, равномерно сплёвывая сухие остатки кожи с обкусанных и за ночь глубоко пораненных губ, он, не отрываясь, глядел на дерево. Сосредоточенность чуть унимала боль. Цепкость взгляда, словно бы создавала для боли сдвоенную водосточную трубу, через которую боль потиху помалу и стекала.
Чуть рассвело и Юрчишину показалось: ветки дуба – а это был именно черешчатый дуб, Кирик, как биолог, знал это наверняка, – раскинуты крестом. Он стал смотреть внимательней и понял: крест, которым раскинулись ветки — какой-то необычный, восьмиугольный, с двумя дополнительными перекладинами.
Пока рассматривал дерево и думал о нём – боль кое-как можно было терпеть, но как только закрывал глаза или возвращал шею в нормальное положение – дикая ломота суставов и распирание внутренностей, плюс боль во всех точках соприкосновения тела с больничной кроватью, стремительно нарастали.
К утру сердце стало работать с перебоями. Кирику показалось – через тоненький шланг сердце накачивают и накачивают машинным насосом, и оно сейчас — лоп! лоп! лоп! лоп!..
Сердце разрывалось и никак не могло разораться.
Два или три раза Кирик терял сознание. Наверное, это его, в конечном счёте, и спасло. После очередного обморока, во время которого шея стала мягче ваты, он снова взглянул на дерево-крест и увидел: каждая веточка, даже каждый лист – зелёный или уже по-осеннему желтеющий — живут своей особенной жизнью. Листья были приветливы и доброжелательны, он не злились и не свирепствовали как люди. Наоборот: что-то мягко шепча, вдували в испытуемого покой, расслабу…
Когда в очередной раз ушло сознание, приполз на карачках, тухло болезненный, но всё ж таки приглушающий боль полусон.
Хорошо в этом полусне было то, что ветви огромного дерева сладко и веско покачивали желудями. Вскоре стало ясно: это не жёлуди, а события, люди, города, даже страны!
Кирик намечал глазом жёлудь — и он раскрывался картинкой: лазурная Венеция, вслед за ней – пустой на окраинах, с голубовато-чёрными снегами Североморск, потом Сапожковая площадь в Москве, которую так назвали из-за храма Николы в Сапожке, а сам храм — в честь пребывавшей в нём иконы Николая Чудотворца в серебряных с вызолотой сапожках. Сапожковая площадь, спрятанная в ветвях дерева, бойко и радостно покачивалась, словно на ней опять заплясал и запел знаменитый кабак, так и называвшийся: «Под сапожком». 
Стоило, однако, Кирику моргнуть – картинка менялась.
Перебегая от одной картинки к другой, Юрчишин вдруг шире открыл глаза и задержал дыхание. Тронув глазом не жёлудь, а зелёный лист, он увидел здесь же, за воротами больничного закрытого отделения, стоящую мать, которой только что сообщили: он, Кирик, умер.
Матушка стояла бледная, с глазами полными слёз. Но слёзы почему-то не текли, хотя места в глазах для них уже не было. Несколько раз, безвольно открыв и закрыв рот, чтобы крикнуть или позвать кого-то, но, так и не сумев, матушка стала оседать на землю.
Тогда, что было сил, зарычал Кирик. Он думал – рык разорвёт его надвое, но вдруг стало легче. Тут же, ещё раз глянув на дуб, он увидел: дерево-крест оживает, даже хочет к нему, Кирику, подступить ближе, почему и переступает потихоньку с пятки на носок одним-единственным, черновато-серебряным, изысканным сапожком огромного размера.
Живой, оживший крест в серебряном сапожке, покачивался перед Кириком!  
Дерево подступало ближе, плотней, становилось раскидистей и удерживало теперь на своих ветвях всю дальнюю и ближнюю жизнь: с храмами, дворцами, площадями, подводными лодками, ручьями, реками, врачами, пациентами, военнослужащими и внимательными ботаниками, подносящими  близко к глазам крупные чудесные жёлуди, без конца пробуя их на зуб, на вес, на вкус…
У дверей вдруг послышалось громкое урчанье, кто-то, открывая дверь, дважды сладко рыгнул и в палату, судя по всему, влез потихоньку, увалень Котов. Лёжа на животе, Юрчишин его не видел, но доктор тут же подошёл вплотную. Тогда-то и стало окончательно ясно: он, Котов. Поможет? Ещё поддаст жару?
Увидав на лбу у Кирика кровяной крест, доктор кинулся к шкафу для медикаментов, треснул ампулой, и бормоча: «Приговорил, приговорил-таки парня, Игнатий», — неслышимой иглой стал медленно вводить в плечо больному какое-то лекарство.
Через полчаса малость полегчало. Котов ушёл, потом вернулся, отстегнул ремешки, крепившие руки и ноги к раме кровати, перевернул Кирика на спину, потом ноги пристегнул опять. Рукам стало легче, но адская боль от соприкосновения спины с матрасом, заставил Кирика взвыть в голос.
— Ничего, ничего, ещё одна инъекция – и станет легче, — приговаривал Котов, — сегодня, ёкала-манокала, суббота, часа три ещё помучаешься, а к утру воскресенья – глядь! — и полегчает.  Сульфа, она не всесильна! На каждую сульфу у нас анти-сульфа имеется! Только ты вот что…  Если Таисия или кто-нибудь из врачей станут выспрашивать, что, мол, и как – не говори им ничего, мычи, ёкала-манокала, как телок на бойне. Головой мотай и мычи! Ладно, лежи покуда смирно. А там посмотрим, что это за воскресенье такое у нас наступит, что оно нам с тобой приготовит!
Сильно повеселевший Котов ушёл. Боль  – теперь уже не на дубовых, на изящных Таисьиных ножках – потихоньку выкралась вслед за ним.
К вечеру воскресенья, пока отсутствовали Четвертак и заведующий отделением, дежуривший увалень-Котов, обильно смочил ватку спиртом, счистил с Кирикова лба остатки бурой крови и, приговаривая: «Не такой тебе крест, нужен, не такой», — здесь же в палате, скоренько заполнил  нужные документы. После этого спустился на первый этаж и послал санитара за матерью Кирика в город: больница располагалась километрах в десяти от него.
Когда матушка приехала, Котов дал ей подписать бумагу, о том, что она забирает сына из больницы на поруки и под свою ответственность. Потом написал ещё одно заключение, специально для военкомата и, весело приговаривая:
— Ай да воскресенье у нас выдалось, ай да воскресенье! — провёл через охрану закрытого отделения сперва мать, а вслед за ней вытолкал взашей и Юрчишина.
— Чтоб духу твоего здесь больше не было! А если сульфа в тебе снова возбухать начнёт – вот таблетки,  принимай по одной в сутки…  Да слышь-ка? — Схватил он уже на выходе у наружных дверей Кирика за шиворот, – раз Четвертак тебя кровью пометил, худо дело. Так что вали ты из города, и побыстрей. У Четвертака клиентура обширная. Он им лекарствочки зацепистые из-под полы продаёт. И клиенты для него, ёкала-манокала, отца родного закопают, а не то, что тебя дурака! На, возьми. Из коры нашего древа познания, ну из дуба нашего, – вдруг застеснялся, как девушка, Котов, – сам выстрогал. Чем не крест? А?
Кирик сунул подарок в карман и, спотыкаясь, поплёлся вслед за матерью на автобусную остановку. Кусок коры напоминал крест отдалённо, но Юрчишин радостно сжимал и сжимал его. Осталось дождаться автобуса и не попасться на глаза пугавшему народ затылочным горбом Четвертаку, если тот вдруг заявится в больницу, раньше срока.

***

Сидя под дубом на своей любимой Швивой горке, Кирик ещё раз ощупал в кармане тот стародавний, крепкий кусок дубовой коры, напоминавший крест. Потом, чуть подумав, вернулся в зал.
Там вовсю распинались о нарушениях в области прав наркозависмых, допущенных в России в 2020 году. Над бледно-лиловой скатертью стола, высился, как утёс, европейски признанный писатель, со смутным дипломатическим прошлым. Со сдержанной гордостью, чуть задирая голову в сторону и вверх, несколько раз вспомнил он о пытках, которым, по его мнению, подвергают наркозависимых, не выдавая им порошка или травки.
Кирик резко встал и лопнувшим от злости голосом спросил:
— 30-40 лет назад существовало такое лекарство сульфазин. Вам знакомо это название?
Признанный Европой уставился в бумажку, пошевелил губами, недовольно сказал:
— Видите ли, в перечне нарушений этого года такого лекарства нет. И что вы, прости Господи, к мелочам цепляетесь, Кирик Ильич? — буркнул уже раздражённо в микрофон любимец европейских славистов.
— Вот и я о том же, — ласково поддержал Юрчишин европейски признанного, — о мелочах и ширяльщиках ушлых говорить как раз не стоит. Но ведь про войну лекарств, про шантаж фармацевтов и продажность медиков, рекомендующих всякую дрянь, — у вас ничегошеньки нет. Так было и с сульфазином. Про что угодно пели защитнички с утра до вечера. А про сульфу — молчок! А ведь сульфазин был, убивал, калечил! Может, и сейчас где-то применяется. Вы это узнавали? В больницы ездили? Вижу, вижу, не до того вам! А тогда чего огороды городить вокруг нариков и торчилл? Скажите о том, что сейчас важней всего. Скажите людям, что правозащитой пора заняться всерьёз и по обновлённым российским рецептам. Помогите людям не на собраниях, в реальной жизни. Мне вот помогли – и я живу. И Создателя всуе по таким делам упоминать не годится.
— Вы хотели что-то сказать о нарушениях 2020 года? — Почти закричал общепризнанный, — так говорите, говорите! Или дайте сказать другим.
— Я хотел сказать, что нарушения нарушениям рознь. И ещё спросить хотел: есть у вас личный опыт соприкосновения с корневыми, серьёзными нарушениями?
— Опыт? – европеец искренне удивился, — да ведь это я доклад про жестокое обращение со свободой слова в России составил!
— Вам кто-то мешает болтать языком? Вы же про шыряльщиков тут болтаете?  Ну и болтайте себе на здоровье! Свободы слова нет, когда ты от боли даже полслова  произнести не можешь. Когда язык и разум у тебя есть, а распоряжаться ими ты физически не способен…
Признанный славистами писатель сделал вид, что Кирика не услышал и снова завёл нескончаемую песню,  про тяжкую судьбу фаныжников и травокуров.
— Горько и неотрадно им, — возбуждаясь всё сильней, вёл и вёл он своё, — мечтают они о полной раскованности и вопиют о ней, но… но…  Ни на гран её не ощущают. Даже в далёком далеке не чуют, что смогут быть теми, кто они есть! Что смогут потреблять всё, что захотят и где захотят! Как же быть им? В Амсер… в Амсер… — захлебнулся утёс, — простите, в Амстердам, что ли, бежать? Чтобы уйти от русской безысходности? Чтобы тоска по свободе глаза не застилала!
Нежно выбритая сволочь с дипломатической мордуленцией продолжала нести чушь.
Тут Кирик, не сдержавшись, выкрикнул опять:
— Дурь, дурь им глаза застилает! Во рту и в жилах у них – анаша и герыч, а не свобода слова! Ты хоть краем глаза наркопритоны видел? В психушках, хоть на экскурсиях, бывал? Не торчил защищать нужно, а ратников праведности. Тех, кто ценой своей, а не чужой жизни, отстаивает незабвение и справедливость. Вот потому-то  я и хотел рассказать про серный анти-крест, про дьявольский правёж сульфы, про бурый крест на лбу, про негодяев и превосходных людей, которые всегда были, есть и будут! А ещё хотел сказать про болванов, которые дундят о том, в чём не смыслят ни уха, ни рыла!
Под одобрительный ропот защитников наркосвобод Кирика вывели вон.
Уходя он слышал, как признанный славистами писатель возбуждённо говорил про Толстого, который никогда не воевал с Наполеоном, про Пушкина, который не был в Италии и Греции, про гнусно отравленного «героя нашего времени» на букву Н.  (утёс, млея,  так и сказал: «на букву Н.»),  про поголовную склонность всей сегодняшней России к жесточайшим нарушениям прав и свобод продвинутой части общества.
— Наркозависимые тоже люди, — вопил всеевропеец, — и ограничение их прав обязательно громыхнёт громом в недалёком будущем…
Здесь вперебив всееврорпейцу, Кирик вспомнил другого, уже абсолютно мирового классика.
Двадцать лет назад, здесь же, на Швивой горке, классик слушать рассказ Кирика про сульфу-серу не захотел. Ему в тот миг страстно хотелось устеречь от расстрелов преданных когда-то им же самим, но от этого ещё трепетней любимых косоваров.
— Косовар-ры мои, косовар-р-ры! – кричал в камеру внезапно прозревший классик и протягивал руку в далёкие мировые пространства, — издалече уберегу вас!  
Движение классика сильно походило на ульяно-ленинский жест. Была, правда, и разница. Мировой классик, презиравший, но и побаивавшийся неугомонного вождя, сидел, а не стоял, и пальцы его указывали в даль времён как-то кривовато, коряво…  
Здесь-то, под пальцами классика публицистики, и зашевелился снова, как головастый червь, доктор Четвертак, с огромным затылком, напоминающим выпуклость дамской полужопицы, замахали ручищами санитары Румын и Глотка, заплясал, словно палимый снизу неугасимым пламенем, ощипанный гусь майор Лупнёв…
Тогда, — как и теперь, — Кирик спешно покинул здание. На улице, достал беломорину, закурил, вмиг загасил о подошву, выбросил.
Ему хотелось здесь же, на улице, вложив прошедшую жизнь в одну фразу, крикнуть разом про всё: про серную боль, про исчезновение этой боли в ветвях дерева, про медсестру Таисию и её нестерпимо сладостную походку.
Но зубы не разжимались. Слова не хотели из нутра выходить наружу…

Больше про сульфазиновый крест Кирик нигде никому не рассказывал.
Молодым — объяснять не хотелось. А тех, кого рассказ этот мог продрать до печёнок, давным-давно не было на свете.

_________________________________________

Об авторе:  БОРИС ЕВСЕЕВ 

Прозаик, эссеист, член Союза российских писателей, вице-президент Русского ПЕН-центра. Получил музыкальное, литературное и журналистское образование. В советское время печатался в Самиздате. Лауреат премии Правительства Российской Федерации в области культуры и премии «Венец», Бунинской, Горьковской, им. Валентина Катаева и других премий, финалист «Ясной Поляны», «Большой книги», «Русского Букера». Автор двадцати книг прозы. В настоящее время ведёт семинар прозы в Институте журналистики и литературного творчества (ИЖЛТ, Москва).скачать dle 12.1

блог добрых психиатров — LiveJournal

Сегодня я расскажу об одном препарате, который занимает одно из достойных ведущих мест в списке страшилок и мифов о психиатрии. И в немалой степени поспособствовал тому, чтобы её считали карательной, а не утешительно-ласкательной. Итак, дамы и господа, встречайте (тут нужен голос опытного шпрехшталмейстера, барабанная дробь, тарелки, обморок в партере и два оргазма на галёрке) — сульфозин!

Вопреки созвучности названия, сульфозин — это не нейролептик. И даже не побочная ветвь. Это, как говорил слугобраз Шнобсон, совершенно другое дерево © Сульфозин — это взвесь серы (чистой, возгоночной) в растительном масле. Вопреки расхожему мнению, масло необязательно должно быть персиковым. Вполне подойдёт оливковое. Да даже подсолнечное, чего уж там. Содержание серы во взвеси варьирует от 0,3 до 2%. Взвесь, естественно, стерилизуется.

Зачем он вообще нужен? Дело в том, что сульфозин появился до эпохи нейролептиков. Когда-то давно было замечено, что у больного в психозе (неважно, шизофреника, органика или с другой патологией), если он заболевает чем-то инфекционным или, к примеру, пневмонией — неважно, лишь бы лихорадка была сильной — эта самая лихорадка, с её высочайшей температурой, ослабляет симптомы психического заболевания. А то и вовсе приводит к ремиссии. Насколько длительной — это как повезёт.

А медики, особенно профессура тех давних времён — народ въедливый и с маниакальным блеском в глазах, им только дай — сразу как накинутся, как начнут причинять непоправимую пользу! Пытались лечить пациентов с шизофренией, прививая им малярию. Это где-то 19 — начало 20 века. Правда, сошлись на том, что дикую малярию прививать моветон, потому штамм одомашнили, велели злобствовать не более трёх дней — и как начали лечить! Параллельно присматривались к тому, как лихорадка действует на другие болезни, что дало толчок развитию пиротерапии. Между прочим, сифилис тоже ею, этой пиротерапией, пользовали. А также сулемой. Потом малярию сменил керосин (нет, не в плане облить и поджечь, а цивилизованно — по тем меркам — в инъекциях). А потом и до серы в масле дело дошло.

С появлением нейролептиков всё, вроде бы, должно было забыться и занять место на полках музеев, но нет. Оказалось, что не на всех больных аминазин и галоперидол (а позже и весь прочий арсенал нейролептиков) действует в достаточной степени благотворно. Бывают (и до сих пор) настолько мощные психотические состояния, что нейролептики не справляются. А наращивать дозу — получишь токсический эффект или злокачественную нейролепсию. Вот именно в таких ситуациях сульфозин и получил своё право на долгую жизнь. Либо в качестве монотерапии (то есть, сам, без ансамбля), либо в сочетании с нейролептиками и другими лекарствами.

Сколько вводить — подбирали эмпирически. Чаще начинали с полкубика-кубика, главное — чтобы температура тела через несколько часов после инъекции превышала 38 по Цельсию. Мало — добавляли ещё. В идеале — на новокаиновой подушке, поскольку укол довольно болезненный. После достижения нужной температуры, следующий укол делали только тогда, когда она сама собою приходила в норму. Ощущения после инъекций, конечно, те ещё. С другой стороны — какие они могут быть, когда такая лихорадка! Да, тут и слабость, и мышечные боли, и много чего другого. Другое дело, что правильное (подчеркну — правильное, а не из-за того, что не так сидел, не так свистел) назначение сульфозина было крайней мерой. Когда другие уже не срабатывали. Либо могли повлечь за собой серьёзные последствия: передозировка нейролептиков — тот ещё геморрой.

Среди пациентов (да и не только среди них, тут сочувствующие охотно подпевают) бродила страшилка про сульфозиновый крест: мол, укол не один делают, а под обе лопатки и в оба полужопия! Чтоб ни ногами, ни крыльями товарищ не махал! А к особо демонически настроенным применяют сульфозиновую пентаграмму изгнания! Кстати, да, иногда так и делали (это я не про пентаграмму, а про крест). Но не для того, чтоб руки-ноги болели. По другой причине. Дело в том, что эта масляная взвесь рассасывается весьма неохотно. И УВЧ с иодными сетками не всегда помогают. А где инфильтрат — там и до воспаления недалеко, а то и до абсцесса. А некоторые пациенты температуру дают не на кубике, а на пяти, а то и десяти-двенадцати. А попробуй эти десять-двенадцать кубов ввести в одну точку! Правильно, абсцесс обеспечен. Потому и кололи в несколько мест, понемногу.

Вопреки расхожему мнению, применение сульфозина в России законодательством не запрещено. В 1989 году издали Приказ Минздрава СССР от 15.08.1989 № 470 «О согласии на применение сульфозина и шоковых методов лечения», ограничивающий применение сульфозина, атропиновых ком и других шоковых методов без письменного согласия больных или их законных представителей». Само назначение сульфозина стало возможным только по решению врачебной комиссии, а не по желанию одного врача. Но применять его стали очень редко не по этой причине. Во-первых, арсенал лекарств пополнился атипичными нейролептиками. А во-вторых, сульфозин готовился не на фармацевтических фабриках, а в больничных аптеках. А они со временем прекратили что-либо готовить, и стали просто хранилищем готовых лекарственных форм. Вот и все причины. Но если очень надо…

Сульфозин — это… Что такое Сульфозин?

Сульфозин
Действующее вещество
взвесь возгоночной (мелкодисперсной) серы в персиковом, оливковом, прованском и др. масле.
Классификация
АТХ	?
МКБ-10	F20.20., A50.50.
Лекарственные формы
Флаконы со стерильным 0,37%, 1 %, 2% раствором серы в персиковом масле.

Сульфози́н (sulfozinum) — взвесь возгоночной серы в персиковом, оливковом, прованском и др. масле, предложенная Шрёдером (Schroeder K.) в 1924 году.

Общая информация

С открытием нейролептиков применение сульфозина стало ограниченным. В 1989 году был принят Приказ Минздрава СССР от 15.08.1989 № 470 «О согласии на применение сульфозина и шоковых методов лечения», ограничивающий применение сульфозина и шоковых методик. Приказ не запрещает, а ограничивает использование сульфозина, ИКТ, АКТ, ЭСТ. Приказ считается действующим по настоящее время. Однако после его выхода в свет он трактовался исключительно как запрещающий применение сульфозина. Тем не менее его применение де-факто продолжается в психиатрических больницах России^{[источник не указан 290 дней]}.

Фармакологическое действие

Вызывает пирогенную реакцию. Эффект от применения препарата объясняли также дезинтоксикационными свойствами серы, являющейся биокатализатором и активатором обменных процессов в организме, и тем фактом, что длительное применение сульфозина с нарастающей астенизацией способствовало ослаблению силы корковых процессов, что вело к снижению инертности в застойных очагах.

Клиническое применение и показания

Шизофрения, прогрессивный паралич, психозы люэтической этиологии, алкоголизм, состояния резкого психомоторного возбуждения.

Способ применения и дозы

Сульфозин вводился внутримышечно в дозах от 0,5 мл до 12,0 мл с интервалами в 1—3 дня, каждая следующая инъекция только после снижения температуры тела до нормальной. Для усиления действия серы параллельно проводилась аутогемотерапия 3,0—10,0 — в дни наивысшего подъёма температуры. Для уменьшения болезненности рекомендовалось предварительно ввести 1—2 мл 2% раствора новокаина.

Для усмирения буйных пациентов в психиатрической практике также применялся так называемый «сульфозиновый крест», при котором пациенту делались инъекции сульфозина под обе лопатки и в обе ягодицы. При этом достигалось обездвиживание пациента за счет чрезвычайной болезненности в местах инъекций.

Осложнения и побочные эффекты

Болезненность, инфильтраты в месте введения. Крайне негативное отношение больных, воспринимающих сульфозин не как лечение, а как наказание. В 2002 году украинский судебный психиатр кандидат медицинских наук Ада Коротенко отмечала:

Какие-либо научные данные об эффективности сульфозина отсутствуют. Сильная боль, обездвиженность, высокая температура и некроз мышц в месте укола дают основание полагать, что данный препарат используется скорее в карательных, чем в терапевтических целях.

— Коротенко А.И., Аликина Н.В. Советская психиатрия: Заблуждения и умысел. — Киев: Сфера, 2002. — С.60.^[1]

Форма выпуска лекарства

Флаконы со стерильным 1% раствором серы в персиковом масле (использовались также от 0,37% до 2%). В связи с тем, что готовый препарат мог храниться лишь в течение нескольких суток, фабричным способом он не производился, а изготавливался в больничной аптеке.

В литературе

Президент ассоциации карате Кои Но Таконобори Рю, Андрей Кочергин в своей книге «Как закалялась сталь-2» описывает действие сульфозина, испытанное на себе во время пребывания в психиатрической больнице.

Сульфазин ставят в полужопицу, предварительно разогрев его для равномерного рассасывания в тканях, что делает концентрацию препарата в месте укола вполне совместимой с жизнью. Весёлка начинается через шесть-семь часов, когда отрава плавно попадает в кровь: температура подскакивает до 40 градусов, начинаются дикие ломки, нельзя сидеть, стоять, лежать, очень трудно ходить, прикосновение пальцем к телу вызывает ощущения удара топором — организм горит огнем изнутри, испепеляя сознание и выматывая до полного изнеможения. Наркоманы всерьёз уверяли, что героиновые ломки по сравнению с сульфой — детский лепет на лужайке, после всего пережитого почему-то им хочется верить. Пытка продолжается сутки, при особых заслугах сульфу ставят в четыре точки — лопатки, ягодицы — по 2—3 куба в одно место. Результат поразительный, если у «буйного» сильное сердце и сразу он не помер, то его крючит по двое-трое суток, причём так, что он просит его пристрелить. Потом достаточно одного упоминания о сульфе, чтобы прекратить самую сочную истерику.

— Андрей Кочергин^[2]

См. также

Примечания

1. ↑ Коротенко А.И., Аликина Н.В. Советская психиатрия: Заблуждения и умысел. — Киев: Сфера, 2002. — С. 60. — 329 с. — ISBN 9667841367
2. ↑ Кочергин А.Н. Как закалялась сталь-2. — Москва: Крылов, 2009. — 192 с. — ISBN 9785971706342

Ссылки

продукт психиатрической школы СССР: терапевтический агент или средство карательной психиатрии? – тема научной статьи по клинической медицине читайте бесплатно текст научно-исследовательской работы в электронной библиотеке КиберЛенинка

НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ И СООБЩЕНИЯ

SCIENTIFIC REVIEWS AND REPORTS

DOI: 10.12731/wsd-2017-2-214-242 УДК 616.8

СУЛЬФОЗИН — ПРОДУКТ ПСИХИАТРИЧЕСКОЙ

ШКОЛЫ СССР: ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ АГЕНТ ИЛИ СРЕДСТВО КАРАТЕЛЬНОЙ ПСИХИАТРИИ?

Беккер Р.А., Быков Ю.В.

Цель исследования: Представить исторический обзор о применении сульфозинотерапии в психиатрии, как советской, так и постсоветской, и западной, об исторических показаниях для его применения, гипотезах о его механизмах действия, о доказательной базе для его применения или отсутствии таковой.

Методология проведения работы. Авторами был проведен поиск литературы о сульфозинотерапии в библиотеке медицинского факультета Тель-Авивского университета и в библиотеке Ставропольского государственного медицинского университета, а также в PubMed. Найденные в результате этого поиска исторические литературные данные и представлены в настоящей статье. Кроме того, представлены также два клинических случая эффективности сульфозинотерапии, известные авторам.

Результаты. Полученные нами в результате данного обзора литературы и рассмотрения клинических случаев данные свидетельствуют о том, что от пиротерапии (и в том числе сульфозинотерапии), как метода преодоления резистентности к психофармакотерапии, отказываться преждевременно, и что этот метод в 21-м веке нуждается в возрождении на новых, современных принципах и основаниях. Найденные нами данные также свидетельствуют о том, что, хотя применение сульфозина в карательных и дисциплинирующих целях общеиз-

вестно и хорошо документировано, но, тем не менее, его применение далеко не всегда преследовало карательные цели, и что оно может в ряде случаев принести несомненную терапевтическую пользу.

Область применения результатов. Полученные нами результаты могут применяться в психиатрии и наркологии, прежде всего в терапевтически резистентной субпопуляции больных.

Ключевые слова: сульфозин; история психиатрии; пиротерапия; шизофрения; депрессивные состояния; маниакальные состояния; карательная психиатрия; терапевтическая резистентность.

SULFOZINE AS A PRODUCT OF SOVIET PSYCHIATRY: WAS IT SOLELY A «REPRESSIVE AND DISCIPLINE-PUSHING» MEASURE, OR REALLY AN USEFUL THERAPEUTIC AGENT?

Bekker R.A., Bykov Yu.V.

Purpose. To make a thorough historical review about the use of sulfozine therapy in Soviet, post-Soviet and Western psychiatry, and to show both its repressive and disciplinary use and its therapeutic utility, to reach an objective conclusion on its use and value, and to present two treatment-resistant clinical cases in which remission was obtained only after sulfozine use, while all other biological methods tried, together with standardpsychopharmaco-therapy, have failed in these cases.

Methodology. We have performed a deep historical literature search in the libraries of Tel-Aviv University, Medical Faculty, and Stavropol State Medical University, and in PubMed. The data we have found regarding sul-fozine use, both repressive and therapeutic, are then presented there. Together with such historical data, we also present and describe two clinical cases we have met in our practice.

Results. Results we have obtained by this historical review and review of the cases presented, definitely show that pyrotherapy (including sulfozine therapy) wasn’t just an unscientific, cruel and exclusively repressive or disciplinary method of therapy, but also was — and perhaps still can be — an useful therapeutic method of overcoming treatment resistance.

Practical implications. Our results can be applied in psychiatry and substance use medicine, especially in treatment-resistant subpopulations.

Keywords: sufozine; history of psychiatry; pyrotherapy; schizophrenia; depressive states; manic states; repressive psychiatry; therapeutic resistance.

История зарождения сульфозинотерапии

Первые наблюдения о том, что лихорадка способна привести к улучшению состояния больных с разнообразными психическими заболеваниями («меланхолией», то есть, говоря сегодняшним языком, эндогенной меланхолической депрессией, «безумием», то есть психозами, и др.), были сделаны ещё отцом современной медицины Гиппократом II [Быков Ю.В., Беккер Р.А., 2016]. Аналогичные наблюдения были сделаны в Средневековье, в частности, Парацельсом. Многие руководители психиатрических лечебниц сообщали о временном выздоровлении психически больных после перенесённой холеры, абсцессов и нагноений, пневмоний и т. д. А в 16-м веке испанский врач Руис де Исла впервые сообщил о положительном влиянии лихорадки на течение заболевания, в котором, судя по описанию, легко узнаётся нейросифилис (прогрессивный паралич) [Быков Ю.В., Беккер Р.А., 2016].

На основании этих наблюдений и данных литературы украинский врач Александр Розенблюм в 1876 году впервые попытался прививать психически больным возвратный тиф, с положительным эффектом. Именно ему, по сути, принадлежит честь открытия лечебного эффекта пиротерапии. Однако, поскольку статья А. Розенблюма была опубликована в малоизвестном журнале на русском языке, то его сообщение об эффективности пиротера-пии в лечении депрессий, психозов и прогрессивного паралича осталось без внимания [Быков Ю.В., Беккер Р.А., 2016].

Однако история науки говорит о том, что если какое-либо открытие действительно имеет важное научное значение, то, как правило, это открытие либо почти одновременно совершается несколькими разными людьми, либо же «забытое» или первоначально не замеченное открытие повторно и независимо «переоткрывается» другими исследователями. Именно так случилось и с пиротерапией. Независимо от опытов А. Розенблюма, та же идея о лечении психозов, депрессий и прогрессивного паралича искусственным вызыванием лихорадки пришла в голову видному австрийскому психиатру Юлиусу Вагнер-Яуреггу. Экспериментируя с разными способами вызывания лихорадки (сначала это были попытки прививания больным стрепто-

кокка с целью вызвать рожистое воспаление, затем туберкулинотерапия с внутримышечным введением туберкулина), Ю. Вагнер-Яурегг в конце концов в 1909 году пришёл к методу лечения, который получил название маляриотерапии. Именно этот метод вызывания лихорадки он счёл наиболее безопасным и эффективным. Метод этот заключался в искусственном прививании больным с прогрессивным параличом штамма трёхдневной малярии, в сочетании с введением сальварсана. На фоне повышения температуры тела и вызванного им повышения проницаемости гематоэнцефа-лического барьера (ГЭБ) сальварсан легко проходил ГЭБ. Это позволяло использовать его в лечении не только ранних форм сифилиса, но и нейро-сифилиса, для которого он в обычных условиях был неэффективен. Кроме того, имело значение и то, что бледная трепонема высоко термолабильна, и лихорадка до 40-41°С сама по себе убийственна для этого микроорганизма. После 7-12 перенесённых приступов, малярию купировали хинином и метиленовым синим [Быков Ю.В., Беккер Р.А., 2016].

За два года до первых опытов Ю. Вагнер-Яурегга с маляриотерапией, французскими врачами в 1907 году было предложено внутримышечное введение масляной взвеси серы. Однако при этом не преследовалась явная цель добиться повышения температуры тела. Преследовалась лишь цель дезинтоксикации. К этому времени уже было известно, что сера, подобно активированному углю, при введении внутрь способна адсорбировать токсины. Измельчённую серу внутрь применяли при желудочно-кишечных расстройствах на протяжении столетий, со времен Парацельса [Mackay R.P., 1931].

Понимание того, что маляриотерапия, как метод, основанный на искусственном прививании инфекционного агента, небезопасна для больного и не слишком этична, побуждало врачей искать другие методы искусственного вызывания лихорадки. В этом контексте испытывались такие методы, как, например, внутримышечное введение стерилизованного молока, лошадиной сыворотки, туберкулина и других чужеродных белков, искусственное согревание больного в горячей ванне или под мощным обогревателем, и даже ионизирующее облучение с целью вызвать иммуносупрессию и лихорадку [Быков Ю.В., Беккер Р.А., 2016]. Безусловно, не могла не привлечь внимания врачей в этом контексте и способность масляной взвеси серы при внутримышечном введении повышать температуру тела.

Честь изобретения сульфозинотерапии принадлежит датскому врачу Кнуду Шредеру (Knud Schroeder). В июне 1927 года, на 13-ом Северноев-ропейском Конгрессе по внутренней медицине в Копенгагене он сделал

предварительный доклад о терапевтическом эффекте, который он наблюдал после внутримышечного введения 1% взвеси серы в масле, которая в последующем получила название «sulfozin». Внутримышечное введение этого препарата приводило к подъёму температуры до 39-40° С. При этом К. Шредер отметил, что терапевтический эффект был похож на эффект от маляриотерапии, но сульфозинотерапия давала меньшее количество побочных эффектов. Он рекомендовал введение этого препарата без возрастных ограничений, даже у детей младшего возраста и стариков. Это лечение рекомендовалось в первую очередь больным с прогрессивным параличом (то есть нейросифилисом), которые оказались резистентными к проведению маляриотерапии, или у которых маляриотерапия была невозможна по технико-организационным причинам или из-за соматических противопоказаний [Schroeder K., 1929]. Стерильный 1% раствор взвеси серы готовили в ампулах в дозе от 1 до 10 мл. Сульфозин вводился глубоко в мышцу по латеральной стороне бедра. Считалось, что утренние часы максимально удобны для введения препарата, поскольку максимальный подъём температуры наблюдался в среднем через 12 часов после инъекции (в пределах 8-14 часов). Начальная доза сульфозина составляла 0,5-1 мл, и затем увеличивалась примерно на 1 мл при каждой следующей инъекции, достигая максимальной дозировки от 10 до 12 мл. Инъекции делали через два дня на третий. Как правило, полный курс лечения составлял до 10-12 инъекций [Schroeder K., 1929].

Вскоре сульфозин стал использоваться не только у больных с прогрессивным параличом, но также и у больных с депрессивными состояниями, шизофренией и другими психозами [Kragh J.V., 2010]. Т. Пауэр с соавторами в 1930 году с успехом использовали сульфозин у 14 пациентов, находившихся в маразматических состояниях вследствие поздних стадий прогрессивного паралича или шизофрении [Power T.D. et al, 1930]. По данным упомянутого выше К. Шредера, первооткрывателя сульфозино-терапии, сульфозин показал хорошие терапевтические результаты при лечении шизофрении (которую в то время называли «ранним слабоумием», или dementia praecox, по Крепелину) [Schroeder K., 1929]. Однако другими исследователями, например, Л. Мински, были получены противоположные результаты. Согласно его сообщению, он пролечил сульфозином 20 пациентов с шизофренией и получил неудовлетворительные результаты: улучшение было диагностировано только у 2 пациентов, у одного было значительное ухудшение симптоматики, а у 17 больных не было никаких изменений [Minski L., 1931].

Известно, что сульфозин уже в 1928 году использовали в Испании при лечении некоторых психических заболеваний, прежде всего прогрессивного паралича, депрессивных состояний, шизофрении и других психозов [Mira Lopez E., 1928].

Иммуномодулирующие и противовоспалительные свойства сульфози-на использовались и за пределами психиатрии, в частности, для лечения резистентного к применению НПВС (аспирина), глюкокортикоидов и препаратов золота ревматоидного артрита и других неспецифических артритов [Krestin D., 1935]. После нескольких инъекций отмечалось значительное уменьшение болезненности суставов, увеличение их подвижности, нормализация СОЭ и показателей лейкоцитоза, больные легче вовлекались в физиотерапию и разработку пораженных суставов [Krestin D., 1935].

Механизм действия сульфозинотерапии

Механизмы действия сульфозинотерапии заключаются в дезинтоксикации, пирогенном эффекте (и связанном с ним повышении проницаемости ГЭБ для ПФТ и для предшественников моноаминов, и повышении активности окислительных процессов) и в астенизации, сопровождающей повышение температуры тела [Каменева Е.Н., 1957].

Микрокристаллы серы служат местами адсорбции крупных белковых молекул токсинов. Таким образом, сульфозин оказывает антитоксическое действие [Невзорова Т.А., Банщиков В.М., 1965]. Сера усиливает процессы глюконеогенеза и гликолиза в печени, надпочечниках и других органах. Кроме того, сера способствует образованию из низкомолекулярных токсинов водорастворимых эфиров серной кислоты (сульфатов) и их выведению с мочой. На фоне вызванной внутримышечным введением серы гипертермии повышается активность окислительных процессов [Порт-нов А.А., Федотов Д.Д., 1965].

Положительный результат лечения во многом зависит от ответной гипертермической реакции организма [Бабаян Э.А., Гонопольский М.Х., 1981]. Повышение температуры способствует выработке антитоксинов, повышает активность ряда ферментов (например, гиалуронидазы), увеличивает проницаемость ГЭБ для психофармакотерапии (ПФТ), и в частности антидепрессантов (АД), антипсихотиков (АП), нормотимиков (НТ), усиливает печёночный и почечный кровоток, способствуя быстрому выведению токсических веществ из организма [Висмонт Ф.И., 1985]. В механизме действия сульфозина имеет значение фиксация микрокристаллов серы в лейкоцитах с последующим высвобождением простагландинов («эндогенных

пирогенов»), интерферона и других цитокинов, биогенных аминов и других биологически активных веществ [Байбабаев А.А. с соавт, 2012].

Вероятно, некоторое значение в механизмах действия сульфозина имеет и вызываемая внутримышечным введением сульфозина сильная боль в месте введения, поскольку физическая боль вызывает выделение эндорфинов и активацию эндогенной опиоидной системы. Это является предполагаемым механизмом антидепрессивного действия, например, такого метода, как иглоукалывание [Быков Ю.В. с соавт, 2013].

Сульфозинотерапия в СССР и постсоветских странах

Распространенность и терапевтические показания

Благоприятное воздействие сульфозинотерапии отмечалось многими советскими и постсоветскими авторами.

Согласно определению, сульфозин (Sulfozinum или sulfozin) представляет собой стерильную 1% или 2% мелкодисперсную взвесь серы в масле, которая вызывает повышение температуры тела [Малкина М.Г., Мартынов Л.А., 1958] и сильную боль в месте введения.

Основным показанием для применения сульфозина в СССР на ранних этапах его применения, как и в других странах, был прогрессивный паралич (нейросифилис). Позже, с появлением пенициллина и практическим исчезновением запущенных форм нейросифилиса из психиатрической практики, основными сферами применения сульфозинотерапии в СССР стали такие «классические» психические заболевания, как шизофрения и другие психозы, депрессивные состояния, иногда истерия, декомпенсации у агрессивных и эксплозивных психопатов и др. [Гиляровский В.А., 1954].

Как указывают в своем известном и популярном руководстве от 2002 года по лечению терапевтически резистентных депрессий (ТРД) В.С. Под-корытов и Ю.Ю. Чайка, ещё с начала XX века, то есть ещё до изобретения в 1950-х годах первых АД и АП, для лечения депрессивных состояний и психозов пытались применять разнообразные методы биологической терапии, такие, как электросудорожная терапия (ЭСТ), инсулинокоматозная и атропинокоматозная терапии (ИКТ и АКТ, соответственно), сульфозиноте-рапия и др. [Подкорытов В.С., Чайка Ю.Ю., 2002].

В результате экспериментов с разными методами искусственного вызывания лихорадки, самым щадящим, безопасным и эффективным методом пиротерапии, по состоянию на 1934 год, было однозначно признано внутримышечное введение сульфозина [Люстерник Р.Е., 1934].

В 1949 году М.О. Гурович писал, что «в некоторых случаях малярия не прививается, либо маляриотерапия не дает результатов». В таких случаях, а также при наличии соматических противопоказаний к маляриотера-пии, он рекомендовал сульфозинотерапию, так как она легче переносится, имеет меньше побочных эффектов и соматических противопоказаний, чем маляриотерапия, и бывает эффективной при неэффективности маляриоте-рапии. По методике, которую использовал М.О. Гурович, сульфозин вводился в виде 1% масляной взвеси, до 7-8 инъекций на курс, начиная с 2 мл раствора, и постепенно доходя до 8 мл. При этом наблюдалось повышение температуры тела до 39-40°С. Другие авторы, по данным М.О. Гуровича, использовали сходные схемы, начиная с 2-2,5 мл 1% масляной взвеси серы глубоко внутримышечно (в ягодичную мышцу), и постепенно доходя до 8-10 мл 1% взвеси, ориентируясь на величину гипертермической реакции организма и увеличивая дозу, если повышение температуры не достигало 39-40°С. Больше 10-12 мл 1% раствора вводить не рекомендовалось [Гурович М.О., 1949].

По данным, приводимым О.Ф. Ерышевым в обзоре от 1985 года, в 1940-е годы сульфозин с большим успехом применялся при истерических расстройствах, в частности при истерическом пуэрилизме, истерической псевдоде-менции и истерических сумеречных состояниях [Ерышев О.Ф., 1985].

В 1949 году уже упоминавшийся М.О. Гурович отметил, что сульфо-зинотерапия способна улучшать состояние больных при кататонии (как в рамках шизофрении, так и в рамках МДП) и при вялотекущей неврозопо-добной форме шизофрении [Гурович М.О., 1949]. В.А. Гиляровский в 1954 году предлагал сульфозин как более безопасную и щадящую альтернативу маляриотерапии при прогрессивном параличе и других психических заболеваниях, а также при невозможности проведения маляриотерапии (из-за соматических противопоказаний или по технико-организационным причинам) или при неэффективности маляриотерапии. По методике В.А. Гиляровского, сульфозин следовало вводить через два дня на третий, глубоко внутримышечно в ягодичную мышцу, по 3-5 мл 1% взвеси [Гиляровский В.А., 1954]. В том же 1954 году А.С. Чистовин отметил, что, по его данным, «сульфозин обладает стимулирующим, растормаживающим воздействием на больных с шизофренией», и что он бывает особенно эффективен при кататоническом и гебефреническом возбуждении, но также эффективен и при параноидной форме шизофрении [Чистовин А.С., 1954].

П.Ф. Малкиным в 1956 году были собраны обширные статистические данные, согласно которым сульфозинотерапия давала 18,7% полных ре-

миссий и значительный процент частичных ремиссий при шизофрении, особенно у подростков и молодых людей с первым эпизодом заболевания [Малкин П.Ф., 1956].

Известный советский психиатр, специализировавшийся на шизофрении и на применении биологических методов терапии, Ф.Ф. Детенгоф, в 1957 году описал дифференцированное применение различных схем суль-фозинотерапии шизофрении. Так, при острых шизофренических психозах с выраженным речевым и двигательным возбуждением он начинал лечение с высоких доз сульфозина (8-10 мл 1% взвеси), постепенно уменьшая дозы по мере улучшения психического состояния до 2-3 мл 1% взвеси, а при хронических процессуальных формах с затяжным бредом и галлюцинациями, наоборот, начинал лечение с малых доз (2-3 мл 1% взвеси), постепенно увеличивая дозу к концу курса до 5 мл, в редких случаях до 6-7 мл 1% взвеси. Также он рекомендовал при вялотекущей неврозоподобной шизофрении (которую ныне называют шизотипическим расстройством) длительное ежедневное применение 0,1% взвеси (такая доза, как правило, не даёт выраженной пирогенной реакции, но по-прежнему оказывает дезинтокси-кационное действие) [Детенгоф Ф.Ф., 1957].

Другой автор, Е.Н. Каменева, в том же 1957 году писала, что при лечении некоторых форм шизофрении дезинтоксикационная терапия (к которой она относила лечебное применение инсулина и сульфозина, а также инфузионную терапию) более важна и более показана, чем ПФТ. Как она писала, сульфозинотерапия «не способна вызвать терапевтическую ремиссию, но всё же находит применение при параноидных формах шизофрении и при параноидных синдромах у больных шизофренией вообще, особенно при вялом, затяжном, длительном течении процесса. Улучшение, которое достигается при сульфозинотерапии, обычно не носит характера полной ремиссии с восстановлением критики, и выражается лишь в уменьшении аффективной напряженности и остроты бредовых переживаний, в субъективном улучшении самочувствия, ощущении некоего „просветления головы»». При этом она отметила, что «вследствие этого эффекта, если первые инъекции сульфозина приходится делать больным с применением силы, то при последующих инъекциях больные часто не оказывают сопротивления. Бредовые идеи, хотя и не исчезают, но теряют свою актуальность для больных, перестают влиять на их поведение, так как лежащие в основе их процессуально обусловленные патофизиологические сдвиги выравниваются. Обратное развитие бредового синдрома при сульфозинотерапии, таким образом, бывает неполным».

Тем не менее, Е.Н. Каменева отметила, что сульфозинотерапия, изменяя реактивность организма, повышает восприимчивость больных к ПФТ и помогает преодолеть резистентность к ней, особенно при вялом, затяжном течении заболевания [Каменева Е.Н., 1957].

В 1965 году А.А. Портнов и Д.Д. Федотов описали положительный терапевтический эффект от сульфозинотерапии при шизофрении, причём отметили, что наибольший эффект в их практике отмечался при простой и гебефренической формах шизофрении. По их методике, стерильная 1% взвесь серы в оливковом, персиковом или подсолнечном масле вводилась в/м через два дня на третий, в возрастающих дозах от 1 до 5 мл. Курс лечения составлял до 10 инъекций. При этом они описывали повышение температуры до 39-40°С, которое держалось до 10-12 часов и самостоятельно, без применения жаропонижающих, не купировалось. На следующий день после инъекции сульфозина нередко наблюдалось повторное небольшое повышение температуры на 2-3 часа [Портнов А.А., Федотов Д.Д., 1965].

В 1969 году уже упоминавшийся Ф.Ф. Детенгоф писал, что от маляри-отерапии и других подобных методов пиротерапии («лихорадочной терапии», как он её называл) после появления пенициллина отказались. Тем не менее, применение сульфозина, по его мнению, остаётся доступным и эффективным способом купирования острого психомоторного возбуждения при шизофрении, маниакальных состояниях, ажитированных депрессиях. При этом он указывал, что средние эффективные дозы сульфозина, в его практике, составляли 2-6 мл 1% взвеси, минимальные — 0,3-0,5 мл 1% взвеси, а максимальная — 12 мл 1% взвеси [Детенгоф Ф.Ф., 1969]. Одна из стандартных прописей для приготовления сульфозина: Rp.:

Sulfuris depurate 1,0 Ol. Persicorum 100 ml M. Sterilis

D. S. Для внутримышечных инъекций по схеме Для уменьшения количества вводимого масляного раствора и снижгния болезненности и вероятности развития олеом и абсцессов было предложг-но использование 2% взвеси сульфозина вместо 1% при дозах, превышающих 3-5 мл 1% взвеси [Невзорова Т.А., Банщиков В.М., 1965]. Поскольку даже при использовании сравнительно малых количеств взвеси сульфо-зин, как и любые другие масляные растворы и взвеси, способен вызывать образование олеом (масляных гранулем), абсцессов и нагноений в месте

введения, особенно при недостаточно строгом соблюдении стерильности, то многими специалистами предпринимались попытки найти препарат с аналогичным пирогенным и дезинтоксикационным действием, но растворимый в воде и пригодный для в/м введения в водном растворе. Таким препаратом оказался ихтиол — битуминосульфонат аммония, природное вещество, получаемое последовательной обработкой сланцевых смол концентрированной серной кислотой, едким натром и аммиаком и последующей перегонкой. Ихтиол — чёрного цвета вязкое маслянистое вещество, хорошо растворимое в воде, глицерине и разведённом этаноле, и малорастворимое в эфире, концентрированном этаноле и хлороформе.

Ихтиол вводился внутримышечно в виде 5% водного раствора по 1-3 мл, каждые 3-4 дня. На курс лечения до 10-12 инъекций. Внутримышечное введение водного раствора ихтиола также вызывает пирогенную реакцию с повышением температуры до 39-40°С, однако сопровождается меньшей местной болезненностью и не приводит к образованию олеом.

Пропись для приготовления 5% стерильного водного раствора ихтиола:

Rp.: Ichtioli 2, 5

Aq. destill. 50, 0

M. Sterilis

D. S. для внутримышечных инъекций по схеме

В 1985 году Ф.И. Висмонт показал, что внутримышечное введение сульфозина способно привести к уменьшению или купированию симптоматики алкогольного абстинентного синдрома, уменьшению патологического влечения к спиртному и к прерыванию запоя [Висмонт Ф.И., 1985].

В 1980-х годах сульфозин рекомендовался для лечения, в том числе, вялотекущей малопрогредиентной шизофрении (того, что сегодня называют шизотипическим расстройством). Так, как писал в 1987 году академик А.Б. Смулевич, «в редких случаях [при вялотекущей малопро-гредиентной шизофрении] показан сульфозин (2-4 инъекции на курс лечения)» [Смулевич А.Б., 1987].

Несмотря на появление значительного количества новых психотропных препаратов, расширение рамок применения ПФТ (которой ранее лечили лишь тяжёлые психические заболевания, но с появлением современных, лучше переносимых лекарств, ПФТ стала шире применяться и при лечении неврозов, тревожных состояний, лёгких форм депрессий, пограничных расстройств психики и др.), проблема резистентности к ПФТ продолжает сохранять свою остроту и актуальность [Быков Ю.В.

с соавт, 2013]. В свете этого различные методы преодоления терапевтической резистентности по-прежнему актуальны, и поиск новых таких методов, а также возобновление применения и исследования старых, незаслуженно забытых методов преодоления резистентности, остаётся перспективным направлением развития психиатрии. Среди этих старых, но нередко незаслуженно забываемых, методов преодоления терапевтической резистентности, важное место занимает и пиротерапия, в том числе с использованием сульфозина (сульфозинотерапия) [Быков Ю.В. с соавт, 2013]. Как показывают найденные нами литературные данные, забвение коснулось этого метода не везде, и во многих постсоветских странах сульфозинотерапия по-прежнему применяется и сегодня, причём с положительным эффектом.

Так, в одном украинском исследовании от 1995 года проводили изучение особенностей реакции на никотиновую кислоту у больных шизофренией, находившихся в различных клинических состояниях, в разные периоды болезни и на разных этапах лечения. При этом также проводилось сопоставление особенностей кожно-сосудистых реакций с изменениями на ЭЭГ. В исследовании участвовали 139 больных шизофренией (109 женщин и 30 мужчин), из них 127 изучались при поступлении, 117 также после лечения и при выписке. В данной выборке 51 больной получал наряду с ПФТ также те или иные интенсивные биологические методы лечения. В частности, 25 больных получали ИКТ, а 26 человек — сульфозинотерапию. Исследование реакции на никотиновую кислоту проводилось на следующий день после лечебного мероприятия (в случае ИКТ — после 1-й, 5-й, 10-й, 15-й, 20-й и 26-й ком, в случае сульфозинотерапии — после 1-й, 3-й, 6-й, 9-й и 12-й инъекций). Уменьшение выраженности кожно-сосудистых реакций на никотиновую кислоту и степени рассинхронизации ритмов ЭЭГ коррелировало с клиническим улучшением после терапии [Гавенко В.Л., Ша-тилло А.В., 1995]. Как видно из данных этого исследования, сульфозин, как и ИКТ, по состоянию на 1995 год по-прежнему применялись в украинской психиатрии, причём с положительным эффектом.

Российский психиатр А.Г. Плотников, обсуждая щадящие и гуманные методы современной терапии шизофрении, в том же 1995 году писал: «мы отдаём предпочтение умеренным дозам нейролептиков, гипоглике-мическим [то есть не коматозным — прим. наше] дозам инсулина и щадящим дозам сульфозина» [Плотников А.Г., 1995].

По данным В.И. Гиндина от 2006 года, сульфозин и в настоящее время успешно применяется в наркологической практике с целью дезинток-

сикации, изменения реактивности организма, повышения эффективности ПФТ [Гиндин В.И., 2006].

Согласно обзору А.А. Байбабаева с соавторами от 2012 года, сульфози-нотерапия в наркологической практике, и в частности при лечении больных алкоголизмом и опиоидной зависимостью в абстинентном и раннем постабстинентном периоде позволяет не только уменьшить или купировать патологическое влечение к алкоголю или наркотику, но и способствовать преодолению резистентности к ПФТ, уменьшению депрессивной симптоматики, агрессивности и раздражительности больных, купированию абстинентного синдрома. По данным этих авторов, сульфозинотера-пия особенно эффективна в купировании резистентных диссомнических нарушений у больных опиоидной наркоманией и алкоголизмом [Байбабаев А.А. с соавт, 2012].

В 2016 году в престижном международном «Журнале Психиатрической Практики» западным автором опубликован исторический обзор о пиротерапии в психиатрии, начиная со времен маляриотерапии Ю. Вагнер-Яурегга, через применение сульфозина и пирогенала к современности, и приводится современное наблюдение о женщине с тяжёлым, полирезистентным к ПФТ и применению ЭСТ шизоаффективным расстройством, которая вышла в ремиссию после эпизода постинъекционной бактериемии (сепсиса) с высокой лихорадкой (до 40°С). Авторы этого обзора делают вывод, что от пиротерапии отказались преждевременно, и что этот метод лечения психических заболеваний в 21-м веке нуждается в возрождении на новых, современных основаниях [Zuschlag ZD et al, 2016].

Проблема доказательной базы для сульфозинотерапии

Одним из оснований для негативного отношения к сульфозинотерапии (и вообще пиротерапии, в частности к применению в психиатрии пирогенала) и к таким «шоковым» методам терапии, как ИКТ или АКТ, было, наряду с кажущейся внешней брутальностью этих методов и активностью антипсихиатрического движения в пользу их запрета, практически полное отсутствие рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), подтверждающих их эффективность. В силу этого в западной психиатрии, с распространением принципов доказательной медицины (ДМ), утвердилось мнение о том, что эти методы терапии якобы «не доказаны», а значит, и неэффективны по определению (ведь доказывать, согласно постулатам ДМ, следует наличие эффекта, а не его отсутствие). Те немногие РКИ, которые были проведены в 50-х годах по вопросу при-

менения ИКТ в психиатрии, показывали сопоставимую с хлорпромази-ном эффективность ИКТ [Fink M et al, 1958]. Однако хлорпромазин было технически проще и дешевле применять и он давал меньше осложнений [Fink M et al, 1958]. В силу этого применение хлорпромазина быстро вытеснило ИКТ. А в другом РКИ было показано, что эффективность ИКТ сопоставима с эффективностью барбитуровой комы, на основании чего авторы исследования (ошибочно) заключили, будто эффект ИКТ неспецифичен и является плацебо-эффектом, связанным с обстановкой в отделении, уходом за больными, сопутствующей психотерапией, или с самим фактом временного выключения сознания [Patterson E.S., 1958]. По вопросу же эффективности пиротерапии РКИ вообще не проводились.

Однако, как указывает историк психиатрии Эдвард Шортер, при внедрении принципов ДМ в психиатрию нередко «с водой выплёскивали и ребенка» [Shorter E., 2005]. Так, в общесоматической медицине известен постулат, что далеко не все терапевтические вмешательства нуждаются в проверке методами РКИ, и что если эффект того или иного вмешательства непосредственно очевиден, то проведение РКИ может быть не нужно и даже может привести к ошибочным выводам о неэффективности или ненужности вмешательства. Примером может служить хирургическая обработка пролежней или применение клизмы при запоре. Ни по тому, ни по другому поводу проводить РКИ никому до недавнего времени просто не приходило в голову, так как эффект вмешательства непосредственно очевиден. Более того, недавно проведённые РКИ по вопросу о необходимости обработки и профилактики пролежней привели к обескураживающим и противоречащим многолетнему клиническому опыту нескольких поколений врачей результатам: якобы хирургическая обработка пролежней не влияет на выживаемость больных, а доказательства эффективности переворачивания больных в профилактике пролежней якобы «недостаточны», несмотря на солидную теоретическую базу для этого вмешательства [Gillespie B.M. et al, 2014]. Аналогичным образом, часто бывает непосредственно очевиден эффект применения пиротера-пии, ИКТ, АКТ. Поэтому он тоже может не нуждаться в доказательстве при помощи РКИ. Более того, как и в примере с пролежнями, РКИ в подобных случаях могут оказаться «заводящими не туда» и приводящими к некорректным и противоречащим клиническому опыту результатам.

Другой видный историк психиатрии, Дэвид Хейли, приводит слова Макса Финка о том, что ИКТ в действительности была эффективной, и что многие западные психиатры до сих пор сожалеют о том, что она вы-

шла из употребления [Healy D., 2002]. Аналогичное можно сказать и о пиротерапии, и об АКТ.

Ещё одна проблема с проведением РКИ по вопросу об эффективности пиротерапии и таких «шоковых» методов, как ИКТ и АКТ, заключается в невозможности корректного обеспечения «слепого» для пациента опыта. Дело в том, что ощущения в процессе, например, погружения в барбитуровую кому, заведомо отличаются от ощущений в процессе погружения в кому гипогликемическую или атропиновую. Аналогичным образом, ощущения от введения болезненного плацебо-препарата, не вызывающего пирогенных реакций (например, экстракта алоэ), заведомо отличаются от ощущений, возникающих при введении пирогенала или сульфозина. Таким образом, очень трудно придумать корректную «контрольную группу». Это тоже осложняет задачу проведения РКИ для доказательства эффективности этих методов. Поэтому любое такое РКИ заведомо будет подвергнуто критике за «методологическую некорректность» адептами строгого соблюдения ДМ [Healy D., 2002]. Это, однако, вовсе не означает априорную неэффективность этих методов.

Сульфозин и карательная психиатрия

Как известно, в СССР, Китае и странах социалистического содружества психиатрией нередко злоупотребляли в административных и политических целях, в том числе, например, для помещения в психиатрические учреждения и, таким образом, изоляции от общества инакомыслящих (диссидентов) или просто «лиц, неугодных начальству». Это даже послужило причиной исключения советских психиатров из ВПА в 1983 году. Как указывает историк психиатрии Дэвид Хейли, злоупотребления психиатрией в административных и политических целях вовсе не были уникальным для тоталитарных и социалистических стран явлением. Они встречались и в странах Запада. Но там они, как правило, носили достаточно локальный и эпизодический характер (то есть изредка такое случалось, если человек чем-то стал «неугоден» местным «баронам», общине или собственной влиятельной семье). В то же время в тоталитарных и социалистических странах злоупотребления психиатрией носили достаточно системный характер и поощрялись государственной политикой [Healy D., 2002].

Возможность злоупотребления психиатрией в административных и политических целях подпитывалась известной ненадёжностью и субъективностью психиатрической диагностики, отсутствием надёжных и объективных диагностических тестов, подобных, к примеру, рентгенографии

и анализам крови во внутренней медицине. Этот субъективизм и связанный с ним риск злоупотреблений в психиатрии хорошо продемонстрировал знаменитый и скандальный «эксперимент Розенхана», показавший, что психически здоровые добровольцы, «обратившиеся за психиатрической помощью», даже в отсутствие активной симуляции добровольцем того или иного психического заболевания, могут ошибочно получить психиатрический диагноз и лечение, порой весьма интенсивное, и что «вырваться из лап психиатрической системы» даже на демократическом Западе без помощи адвоката и родственников может быть затруднительно [Rosenhan D.L., 1973]. В то же время «второй эксперимент Розенхана» не менее убедительно продемонстрировал, что реально больной психически человек может с равным успехом быть сочтен «ипохондриком» или «симулянтом» и получить отказ в госпитализации [Moran M., 2006].

Кроме злоупотреблений, связанных с субъективизмом и ненадёжностью диагностики, а также с административно-политическими влияниями, большое значение имело то, что каждый новый метод лечения в психиатрии встречался с огромным энтузиазмом, и порой применялся необоснованно широко, далеко за пределами своих основных официальных показаний. К примеру, в истории западной, и особенно американской и скандинавской, психиатрии был известный период необоснованного широкого увлечения лоботомией [Trarny J., 1996]. В период внедрения ИКТ наблюдались перегибы и в её использовании. Так, документированы случаи использования ежедневных инсулиновых ком на протяжении 2-х лет (!) [Allen C., 1938]. Аналогичные перегибы зафиксированы и в использовании ЭСТ. Так, один американский психиатр экспериментировал со «стиранием памяти» и «промыванием мозгов», комбинируя ЭСТ с внушением и доводя количество сеансов ЭСТ порой до 200 (!) [Frank L.R., Coleman L., 1978]. Известны «перегибы» и в эпоху широкого увлечения АП. Так, одно время были популярны техники «быстрой нейролептизации» [West S., 1986], «ма-жептиловых / галоперидоловых химиошоков» и даже «галоперидолового наркоза», при котором суточные дозы галоперидола могли доходить, порой, до 500 мг, что соответствовало 25 000 мг хлорпромазинового эквивалента (!) [Healy D., 2002].

Безусловно, подобные «перегибы» и чрезмерное увлечение не могли не распространяться и на сульфозиновую пиротерапию.

Сульфозин получил широкую известность среди публики как препарат для карательной психиатрии [Виденева А.В. с соавт, 2015]. Инъекции сульфозина многими больными расценивались как крайне мучительные,

поскольку причиняли сильную боль в месте введения, боль, не дающую возможности ни двигаться, ни сидеть, ни лежать. Кроме того, введение сульфозина сопровождалось выраженной температурной реакцией (до 39-40°С), сильным ознобом, потливостью, слабостью. Сульфозин применялся как карательная и дисциплинирующая мера не только для психически больных, нарушивших режим и порядок в отделении, но и для психически здоровых инакомыслящих [Виденева А.В. с соавт, 2015]. Как пишет В.И. Гиндин, «сульфозин, в отличие от пирогенала, вызывает значительные болевые ощущения. Действительно, в некоторых психиатрических больницах сульфозин вводился не только с патогенетическими целями, но и в качестве „дисциплинирующего» воздействия на больных. Так называемый „крест» (введение сульфозина под обе лопатки и в обе ягодицы) даже самых „звероподобных» больных „фиксировал» к койке» [Гиндин В.И., 2006]. Карательное использование сульфозина в психиатрии подтверждают и другие авторы, в частности, А.И. Коротенко и Н.В. Аликина в обзоре от 2009 года [Коротенко А.И., Аликина Н.В., 2009]. По словам другого автора, «люди [подразумеваются, в том числе, психически здоровые инакомыслящие — прим. наше] проводили годы и даже десятилетия в психиатрических учреждениях, где их безосновательно пичкали лекарствами и зачастую „лечили» примитивными веществами (такими как сульфозин)» [Роберт В.В., 2013].

Подобное «репрессивно-карательное» использование сульфозина вовсе не было уникальным именно и только для сульфозина. В подобных целях могли, например, использоваться завышенные дозы АП, вызывающие неприятную скованность, акатизию и другие экстрапирамидные явления, ангедонию и нейролептическую депрессию. Вопреки распространённому обывательскому мнению, «шоковые методы лечения» (АКТ, ИКТ, ЭСТ, проводимая без анестезии) достаточно редко использовались в карательных целях, ввиду того, что их применение представляет собой значительные технические трудности. Использовать в подобных целях сульфозин или АП было технически проще. Стоит отметить, что «репрессивно-карательное» использование завышенных доз АП опять-таки не было исключительно советской привилегией. В эпоху, когда правам психически больных придавали меньше значения, чем сегодня, подобное использование АП было достаточно обычным «для поддержания порядка в отделении» и на Западе [Healy D., 2002].

В 1989 году, в рамках проводившейся Горбачёвым политики гласности и открытости и восстановления связей с внешним миром, СССР по-

сетила делегация американских психиатров, с целью проверить, с одной стороны, утверждения о репрессивном характере советской психиатрии и о злоупотреблении ею в политических целях, а с другой — утверждения горбачёвской администрации о значительном улучшении в сфере соблюдения прав психически больных после начала перестройки. По итогам этого визита делегация опубликовала отчёт, в котором говорилось, в частности, о необоснованном и негуманном использовании сульфозина в карательных и дисциплинирующих, а не в терапевтических целях. Согласно их описанию, «курсы инъекций сульфозина некоторым пациентам порой проводились с продолжительностью до нескольких недель, что приводило к развитию высокой температуры, сильной боли, астенизации и неподвижности, а иногда и к образованию абсцессов, инфильтратов и некротических изъязвлений в месте инъекции. Пациенты нередко сообщали, что основанием для применения подобного метода лечения было некое нарушение правил внутреннего распорядка и дисциплины в отделении [то есть, что цель применения была карательной и дисциплинирующей, а не терапевтической — прим. авторов], и что нередко этот метод лечения применялся даже на пациентах без острой психотической симптоматики, порой в качестве вводного курса лечения [то есть до начала ПФТ и в отсутствие документированной резистентности к ней — прим. авторов]». Как отметила далее в своем отчёте американская делегация, «именно сульфозинотерапия стала символом карательной психиатрии для большинства опрошенных пациентов» [Report of the U.S., 1989].

В том же 1989 году, в разгар перестройки, под влиянием как этого отчёта, так и начавших появляться в советской печати критических статей о репрессивном характере советской психиатрии, а также в свете общей перестроечной линии на гуманизацию и демократизацию различных сфер жизни и в том числе психиатрии, на большее соблюдение прав человека и в частности прав психически больных, на повышение их правовой защищенности и на восстановление связей с мировым психиатрическим сообществом, вышел известный Приказ Минздрава СССР от 15 августа 1989 г. № 470, категорически запрещавший применение сульфозина, АКТ, ИКТ, ЭСТ и других «шоковых методов лечения» без получения добровольного информированного согласия пациента на применение именно этих методов лечения [Приказ…, 1989].

К сожалению, как это нередко бывало в СССР и постсоветских странах с другими благими начинаниями, из этого приказа получился своего рода «перегиб в другую сторону». А именно, приказ, требовавший полу-

чать добровольное информированное согласие больного на применение сульфозина и «шоковых методов» (ИКТ, АКТ, ЭСТ), в каждом конкретном случае документировать необходимость применения именно этих методов, неэффективность стандартной ПФТ, оформлять назначение этих методов лечения решением комиссии врачей-психиатров и подробно разъяснять пациенту и родственникам сущность метода, механизм его действия, ожидаемый терапевтический эффект, возможные побочные явления и осложнения, был многими главврачами и практикующими специалистами ошибочно истолкован как фактический запрет на применение этих методов вообще. Вследствие этого после 1989 года применение как сульфозина, так и ИКТ, и АКТ, и даже широко применяемой во всём мире и имеющей солидную доказательную базу ЭСТ, в СССР и затем в постсоветских странах резко сократилось, а кое-где полностью прекратилось. Это, безусловно, имело многочисленные негативные последствия для состояния психически больных, объективно нуждающихся в применении этих методов лечения [Нельсон А.И., 2005; Быков Ю.В., Нельсон А.И., 2005; Нельсон А.И., 2002].

Клинические случаи из практики авторов

Мы не будем здесь описывать многочисленные известные нам случаи, когда сульфозин оказался неэффективен или применялся с неясными целями и показаниями, или случаи, когда он, действительно, применялся в «дисциплинарно-воспитательных целях». Подобные воспоминания пациентов, а также подвергавшихся «карательной психиатрии» здоровых инакомыслящих, в значительном количестве имеются как в литературе (научной и художественной), так и в Интернете, на форумах и т. п. Вместо этого мы здесь представим два интересных клинических наблюдения, в которых ремиссия была достигнута именно благодаря применению суль-фозина, тогда как другие биологические методы и стандартная ПФТ оказались недостаточно эффективны.

Случай 1. Терапевтически резистентная сенестоипохондрическая шизофрения.

Пациент П., 1978 года рождения, первый ребёнок от нормально протекавшей беременности. В детстве рос и развивался нормально, отличался высоким интеллектом, хорошей успеваемостью в младшей и средней школе. В возрасте 15-16 лет успеваемость стала постепенно снижаться, пациент постепенно становился всё более замкнутым, отчуждённым, холодным по отношению к членам семьи, стал проявлять

чрезмерную озабоченность своим здоровьем, увлекаться сыроедением, «чистками организма». В 17 лет впервые госпитализировался в психиатрическую больницу г. Иркутск с выраженным истощением, отказом от еды, телесными галлюцинациями и сенестопатиями («во мне ползают черви», «черти колют меня иглами»), котароподобным нигилистическим бредом. Лечение амитриптилином и трифлуоперазином быстро привело к ремиссии. Однако после выхода из ПБ больной сразу же бросил принимать поддерживающую терапию. После этого больной перенёс ещё несколько аналогичных эпизодов по типу «клише», с интервалами в 1-2 года.

Наиболее тяжёлый эпизод был в 2002 году, в 24 года. В ходе этого эпизода пациенту не удавалось достичь ремиссии ни на одном из испробованных АП и АД, включая клозапин в дозе до 300 мг/сут. В связи с этим ему в ПБ г. Иркутск была предложена ИКТ, на которую пациент дал добровольное информированное согласие. Ему были проведены 20 инсулино-вых ком по традиционной методике (подкожно с наращиванием дозы). Достигнутое при этом улучшение было незначительным. Пациента продолжали беспокоить телесные галлюцинации, отсутствие чувств голода и насыщения, «ощущение внутренней мёртвости», деперсонализация. В связи с этим, лечащим врачом ему была предложена сульфозинотерапия в сочетании с ПФТ. Пациент дал добровольное информированное согласие.

После 12 инъекций сульфозина, проводившихся через 2 дня на третий в возрастающих дозах от 2 до 5 мл, в сочетании с приёмом флупен-тиксола 20 мг/сут, тригексифенидила 6 мг/сут, клозапина 150 мг/сут и амитриптилина 150 мг/сут, у пациента была достигнута ремиссия, сохранявшаяся до 2014 года на поддерживающей терапии флупентиксола деканоатом (40 мг/мес), клозапином (150 мг на ночь) и тригексифениди-лом 4 мг/сут. В 2014 году, в период очередного обострения заболевания, пациент принял решение попросить повторно провести ему сульфози-нотерапию, которая так хорошо помогла ему в 2002 году. Однако в ПБ г. Иркутск ему сообщили, что этот метод лечения более не практикуется, в связи с тем, что в аптеке прекратили изготавливать данный препарат. В связи с этим пациент обратился за дистанционной консультацией к одному из соавторов данной статьи. Обострение сенесто-и-похондрической и депрессивной симптоматики нам удалось купировать, порекомендовав увеличение дозы клозапина до 400 мг/сут и присоединение антидепрессанта венлафаксина (дозу которого довели до 225 мг/ сут) на фоне стабильной дозы флупентиксола деканоата (40 мг/мес).

По воспоминаниям самого пациента, «Сульфозин — это больно. Но меня в тот момент это не волновало. Мне хотелось, чтобы хоть что-нибудь помогло, избавило меня от этих мучительных иголок, терзающих всё моё тело, от этих червей, ползающих в моем животе и пожирающих меня изнутри. Не знаю, помогло ли оно, или просто мне было так плохо от температуры и боли, что я больше не думал об этих вещах. Но раз ремиссия продержалась на лекарствах 12 лет — значит, наверное, всё-таки помогло».

Случай 2. Терапевтически резистентная униполярная депрессия.

Пациент Т., 1985 года рождения, младший из трёх братьев в семье, родился слегка недоношенным (34 недели), но развивался нормально, соответственно гестационному возрасту, а к году не отличался от доношенных сверстников. В детстве и юности развивался нормально. Первый эпизод депрессии перенёс в 15 лет, к врачам не обращался. В последующем на несколько месяцев наступила спонтанная ремиссия, после чего депрессия снова рецидивировала в усиленной форме, с деперсонализацией и дереализацией. В 16-летнем возрасте, при первом обращении к психиатру с депрессивным состоянием и жалобами на деперсонализацию и дереализацию, получил назначение флувоксамина, без какого-либо эффекта. В дальнейшем перебирал с лечащим врачом различные комбинации АД, АП, НТ. Так, одна из испробованных комбинаций состояла из венлафаксина 375мг/сут, миртазапина 45мг/сут, оланзапина 10мг/сут, ламотриджина 200 мг/сут и карбоната лития 900 мг/сут, и тоже без какого-либо эффекта. У пациента была документирована первичная резистентность к ПФТ. В связи с этим он прошёл 6 сеансов плазмафере-за — также без эффекта. Затем в 18-летнем возрасте он проходил ЭСТ и АКТ в Одессе (10 и 6 сеансов, соответственно). Эффект был минимальным и выразился в некотором уменьшении деперсонализационно-де-реализационных явлений под влиянием АКТ, без какого-либо воздействия АКТ или ЭСТ на собственно депрессивную симптоматику.

В областной ПБ г. Иркутск в 2004 году, в возрасте пациента 19 лет, ему была предложена сульфозинотерапия в сочетании с ПФТ. Пациент дал добровольное информированное согласие. После курса, состоявшего из 10 инъекций сульфозина через 2 дня на третий, в возрастающих дозах от 2 до 5 мл, в сочетании с приёмом венлафаксина (300 мг/сут), ламотриджина (200 мг/сут) и миртазапина (30 мг/сут), пациент испытал значительное улучшение состояния. По его собственным словам, «лекарства, как будто, стали действовать на меня, чего не было до сульфози-

на», «прояснилась голова, исчезла могильная плита, давившая на грудь и не дававшая мне дышать». Интересно отметить, что до этого амбулаторная попытка курсового применения пирогенала у этого же пациента к улучшению не привела.

Улучшение состояния, позволившее пациенту продолжить учёбу и в дальнейшем работать, испытывая лишь симптомы, напоминающие ди-стимию или лёгкую депрессию, на фоне продолжающегося приёма поддерживающих доз лития (900 мг/сут), ламотриджина (200 мг/сут) и венлафаксина (150 мг/сут), сохраняется по сей день. Причиной же обращения данного пациента за дистанционной консультацией в 2016 году к одному из соавторов данной статьи послужило отнюдь не желание улучшить психическое состояние (которое, по словам пациента, «далеко от идеала, но жить можно»), а опасение относительно того, «можно ли так долго принимать лекарства» и желание узнать, «не появилось ли каких-либо более современных методов лечения психических заболеваний, чем приём лекарств».

Как говорит этот пациент: «Ну да, сульфозин — это болезненно. Но в медицине вообще есть много болезненных процедур. Те же операции, например. И лично для меня сульфозин не был мучительнее АКТ, с её тошнотой, сухостью во рту, запорами и галлюцинациями. И если бы было нужно — я бы прошел это ещё раз. Во всяком случае, для меня температура и боль гораздо лучше разрывающей изнутри тоски, апатии, пустоты, невозможности ничего делать и постоянного желания умереть».

Заключение

Как видно из приведённых нами литературных данных, а также из описания встреченных нами двух клинических случаев, сульфозинотерапия, наряду с общеизвестным и хорошо документированным её применением в «карательных» и «дисциплинарных» целях, и несмотря на слабость имеющейся доказательной базы по её применению, в ряде случаев имеет и несомненную терапевтическую ценность в качестве проти-ворезистентной методики. При этом сульфозинотерапия может оказаться эффективной и в случае неэффективности других биологических методов, в том числе пиротерапии с использованием пирогенала. Наш вывод о преждевременности «списания со счетов» пиротерапии, и в частности использования сульфозина и пирогенала в качестве терапевтических агентов, разделяют и западные авторы. Это показывает упоминавшийся нами в тексте литературный обзор пиротерапии 2016 года, и описанный авто-

рами этого обзора клинический случай выхода пациентки с резистентным к ПФТ и ЭСТ шизоаффективным расстройством в ремиссию после перенесенного ею постинъекционного сепсиса с высокой лихорадкой.

По нашему мнению, при условии добровольного и осознанного согласия пациента на применение сульфозина, и при наличии показаний к его применению (резистентности к ПФТ и к методам биологической терапии, имеющим большую доказательную базу) применение сульфозина может быть оправданным.

В то же время, будучи гуманистами, мы, безусловно, осуждаем всякое использование сульфозина — и любых других психиатрических методов лечения — в антигуманных, карательных или дисциплинарных целях, а также использование психиатрии в любых не-медицинских целях, включая административные и политические репрессии.

Список литературы

1. Бабаян Э.А., Гонопольский М.Х. Учебное пособие по наркологии. М., 1981. 470 с.

2. Байбабаев А.А., Одинаев С.Р., Нарзикулов Х.Н. Опыт применения сульфозина при резистентных к лечению состояниях у наркологических больных // Вестник последипломного образования в сфере здравоохранения. 2012. № 3. С. 70-72.

3. Беккер Р.А., Быков Ю.В. Юлиус Вагнер-Яурегг: две стороны нобелевской награды // Дневник психиатра, 2016;4:22-24.

4. Быков Ю.В., Беккер Р.А., Резников М.К. Депрессии и резистентность. М.: РИОР: ИНФРА-М., 2013. 374 с.

5. Быков Ю.В., Нельсон А.И. Атропинокоматозная терапия: взгляд на проблему (Обзор литературы). Опубликовано на веб-сайте Российский психорени-матологический ресурс: https://psychoreanimatology.org/ (дата обращения: 12.01.2017).

6. Виденева А.В., Иоголевич В.А., Назарова Н.Л., Фомичев М.Н. Психиатрические лечебницы как элемент карательной системы советского тоталитарного государства // Юридическая наука: история и современность. 2015. № 8. С. 165-176.

7. Висмонт Ф.И. Анализ механизмов центрального действия пирогенных веществ на терморегуляцию. М.: Медицина, 1985. 185 с.

8. Гавенко В.Л., Шатилло А.В. Прогнозирование эффективности и контроль качества лечения шизофрении с помощью сочетания ЭЭГ-исследования и исследования реакции на никотиновую кислоту // Шизофрения: новые

подходы к терапии: Сборник научных работ Украинского НИИ клинической и экспериментальной неврологии и психиатрии и Харьковской городской клинической психиатрической больницы № 15 (Сабуровой дачи) / Под общ. ред. И.И. Кутько, П.Т. Петрюка. Харьков, 1995. Т. 2. С. 25-26.

9. Гиляровский В.А. Психиатрия. Руководство для врачей и студентов. Изд-во «Медгиз», 1954. 520 с.

10. Гиндин В.И. Психиатрия: мифы и реальность, 2006.

11. Гурович М.О. Психиатрия. Учебник для медицинских институтов. Изд-во «Медгиз», 1949. С. 499.

12. Детенгоф Ф.Ф. Учебное пособие по психиатрии УзССР. Изд-во «Медицина», Ташкент, 1969. С. 246.

13. Ерышев О.Ф. Биологическая терапия психозов в военные годы // Сборник научных трудов «Советская психиатрия в годы Великой Отечественной Войны, 1985. С. 72-77.

14. Каменева ЕН. Шизофрения: клиника и механизмы шизофренического бреда, Москва, 1957.

15. Коротенко А.И. Советская психиатрия [Текст] : Заблуждения и умысел / Коротенко А.И., Аликина Н.В. ; вступ. ст. Р. ван Ворена; послесл. С. Глуз-мана. Сфера-К.: Сфера, 2002. 331 с.

16. Люстерник Р.Е. К вопросу о лечении шизофрении в свете современных теорий // Труды психиатрической клиники первого московского медицинского института. 1934, вып № 1. С. 128-141.

17. Малкин П.Ф. Клиника и терапия психических заболеваний с затяжным течением (клинические наблюдения). Свердловск, 1956. С. 200.

18. Малкина М.Г., Мартынов Л.А. Стимуляция пирогенного эффекта сульфо-зином // Фармакология и токсикология. 1958. Т. 21, вып. 3. С. 47-49.

19. Нельсон А.И. Электросудорожная терапия в психиатрии, наркологии и неврологии / А.И. Нельсон. М: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2005.368 с.

20. (дата обращения: 12.01.2017).

21. Плотников А.Г. Нетрадиционные методы в комплексной терапии подростковой шизофрении // Шизофрения: новые подходы к терапии: Сборник научных работ Украинского НИИ клинической и экспериментальной неврологии и психиатрии и Харьковской городской клинической психиатрической больницы № 15 (Сабуровой дачи) / Под общ. ред. И.И. Кутько, П.Т. Петрюка. Харьков, 1995. Т. 2. С. 84-86.

22. Подкорытов В.С., Чайка Ю.Ю. Депрессия и резистентность // Журнал психиатрии и медицинской психологии. 2002. № 1. С. 118-124.

23. Портнов А.А., Федотов Д.Д. Психиатрия. Изв-во «Медицина», М., 1965. С. 278.

24. Приказ Минздрава СССР от 15.08.1989 № 470.

25. Роберт В.В. Психиатрия как средство репрессий в постсоветских странах // Вестник Ассоциации психиатров Украины. 2013. № 5. С. 42-58.

26. Смулевич А.Б. Малопрогредиентная шизофрения и пограничные состояния / А.Б. Смулевич; АМН СССР. М.: Медицина, 1987. 235 с.

27. Чистовин А.С. Пособие по психиатрии (избранные главы). Изд-во «Военно-морской медицинской Академии», 1954. 237 с.

28. Allen C. Modem discoveries in medical psychology. London, MacMillan, 1938. 279 p.

29. Fink M., Shaw R., Gross G.E. et al. Comparative study of chlorpromazine and insulin coma in therapy of psychosis. J Am Med Assoc. 1958;166(15):1846-50.

30. Frank L.R., Coleman L. The History of Shock Treatment. Leonard Roy Frank, Washington, DC, 1978. ISBN 978-0-9601376-1-9. 206 pages.

31. Gillespie B.M., Chaboyer W.P., Mclnnes E. et al. Repositioning for pressure ulcer prevention in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Apr 3;(4):CD009958.

32. Healy D. The Creation of Psychopharmacology. Harvard University Press. Harvard, 2002. 469 p.

33. Kragh J.V. Malaria fever therapy for general paralysis of the insane in Denmark. Hist Psychiatry. 2010;21(84 Pt 4):471-86.

34. Krestin D. Treatment of chronic non-specific arthritis with intramuscular injections of sulfur. Br Med J. 1935 Dec 14;2(3910):1144-8.

35. Mackay R.P. The use sulphur for the production of fever. Arch NeurPsych. 1931;26(1):102-114.

36. Minski L. Sulfosin therapy in schizophrenia. Jour. of Mlent. Sci., 1931, 792.

37. Mira y Lopez E. Cuando y como debe emplearse el abceso de fi jacion en el tratamiento de las enfermedades mentales. Rev Med Bar 1928;9: 517-8.

38. Moran M. Writer Ignites Firestorm With Misdiagnosis Claims. Psychiatric News (American Psychiatric Association). 2006;41 (7):10-12.

39. Patterson E.S. Effectiveness of insulin coma in the treatment of schizophrenia; a control study. AMA Arch Neurol Psychiatry. 1958;79(4):460-7.

40. Power T.D., Dub M.D., Lond M.R. Sulfosin therapy. The Lancet. 1930; 216 (5598):1289-1290.

41. Rosenhan D.L. On being sane in insane places. Science. 1973;179(4070):250-8.

42. Schroeder K. The sulfosin treatment of general paralysis and other disorders. The Lancet. 1929; 214 (5543): 1081-1084.

43. Shorter E. A Historical Dictionary of Psychiatry. Oxford University Press, New York, N.Y., 2005, 338 p.

44. Tran0y J. Lobotomy in Scandinavian psychiatry. The Journal of Mind and Behavior. 1996;17(1):1-20.

45. West S. Acute psychosis: day patient treatment using rapid neuroleptisation. N Z Nurs J. 1986 0ct;79(10):17-9.

46. Zuschlag Z.D., Lalich C.J., Short E.B. et al. Pyrotherapy for the Treatment of Psychosis in the 21st Century: A Case Report and Literature Review. J Psychi-atr Pract. 2016;22(5):410-5.

References

1. Babayan E.A., Gonopol’skiy MKh. Uchebnoe posobie po narkologii [Textbook on narcology]. M., 1981. 470 p.

2. Baybabaev A.A., Odinaev S.R., Narzikulov Kh.N. Vestnik poslediplomnogo obrazovaniya v sfere zdravookhraneniya. 2012. № 3, pp. 70-72.

3. Bekker R.A., Bykov Yu.V. Dnevnikpsikhiatra, 2016;4:22-24.

4. Bykov Yu.V., Bekker R.A., Reznikov M.K. Depressii i rezistentnost’ [Depression and resistance]. M.: RIOR: INFRA-M., 2013. 374 p.

5. Bykov Yu.V., Nel’son A.I. Atropinokomatoznaya terapiya: vzglyad naproble-mu (Obzor literatury) [Atropinocomatous therapy: a look at the problem (Review of the literature)]. https://psychoreanimatology.org/

6. Videneva A.V., Iogolevich V.A., Nazarova N.L., Fomichev M.N. Yuridicheska-ya nauka: istoriya i sovremennost’. 2015. № 8, pp. 165-176.

7. Vismont F.I.. Analiz mekhanizmov tsentral’nogo deystviyapirogennykh vesh-chestv na termoregulyatsiyu [Analysis of the mechanisms of the central action of pyrogenic substances on thermoregulation]. M.: Meditsina, 1985. 185 p.

8. Gavenko V.L., Shatillo A.V. Shizofreniya: novye podkhody k terapii: Sbornik nauchnykh rabot Ukrainskogo NII klinicheskoy i eksperimental’noy nevrologii i psikhiatrii i Khar ‘kovskoy gorodskoy klinicheskoy psikhiatricheskoy bol’nit-sy № 15 (Saburovoy dachi) [Schizophrenia: new approaches to therapy: Collection of scientific works of the Ukrainian Research Institute of Clinical and Experimental Neurology and Psychiatry and Kharkov City Clinical Psychiatric Hospital No. 15 (Saburova dacha )] / I.I. Kut’ko, P.T. Petryuka (ed.). Khar’kov, 1995. V. 2, pp. 25-26.

9. Gilyarovskiy V.A. Psikhiatriya. Rukovodstvo dlya vrachey i studentov [Psychiatry. A guide for doctors and students]. Izd-vo «Medgiz», 1954. 520 p.

10. Gindin V.I. Psikhiatriya: mify i real’nost’ [Psychiatry: Myths and Reality], 2006.

11. Gurovich M.O. Psikhiatriya. Uchebnik dlya meditsinskikh institutov [Psychiatry. Textbook for medical institutes]. Izd-vo «Medgiz», 1949, pp. 499.

12. Detengof F.F. Uchebnoeposobiepopsikhiatrii UzSSR [Textbook on psychiatry UzSSR]. Izd-vo «Meditsina», Tashkent, 1969, pp. 246.

13. Eryshev O.F. Sbornik nauchnykh trudov ‘Sovetskaya psikhiatriya v gody Ve-likoy Otechestvennoy Voyny’ [Collection of scientific works ‘Soviet psychiatry in the Great Patriotic War’], 1985, pp. 72-77.

14. Kameneva E.N. Shizofreniya: klinika i mekhanizmy shizofrenicheskogo breda [Schizophrenia: a clinic and the mechanisms of schizophrenic delirium], Moscow, 1957.

15. Korotenko A.I., Alikina N.V. Sovetskaya psikhiatriya : Zabluzhdeniya i umysel [Soviet psychiatry: Misconceptions and intentions]. Sfera, 2002. 331 p.

16. Lyusternik R.E. Trudy psikhiatricheskoy kliniki pervogo moskovskogo med-itsinskogo institute [Proceedings of the psychiatric clinic of the first Moscow medical institute]. 1934, № 1, pp. 128-141.

17. Malkin P.F. Klinika i terapiya psikhicheskikh zabolevaniy s zatyazhnym tech-eniem (klinicheskie nablyudeniya) [Clinic and therapy of psychiatric diseases with a protracted course (clinical observations)]. Sverdlovsk, 1956, pp. 200.

18. Malkina M.G., Martynov L.A. Farmakologiya i toksikologiya. 1958. V. 21, №3, pp. 47-49.

19. Nel’son A.I. Elektrosudorozhnaya terapiya v psikhiatrii, narkologii i nev-rologii [Electroconvulsive therapy in psychiatry, narcology and neurology]. M: BINOM. Laboratoriya znaniy, 2005. 368 p.

20. Nel’son A.I. Kratkoeposobie dlya vracheypoprimeneniyu metodaforsirovan-noy insulinokomatoznoy terapii (FIKT) [A short manual for physicians on the use of the method of forced insulin-coma therapy (FICT)]. https://psychorean-imatology.org/

21. Plotnikov A.G. Shizofreniya: novye podkhody k terapii: Sbornik nauchnykh rabot Ukrainskogo NII klinicheskoy i eksperimental’noy nevrologii i psikhiatrii i Khar’kovskoy gorodskoy klinicheskoy psikhiatricheskoy bol’nitsy № 15 (Sabu-rovoy dachi) [Schizophrenia: new approaches to therapy: Collection of scientific works of the Ukrainian Research Institute of Clinical and Experimental Neurology and Psychiatry and the Kharkov City Clinical Psychiatric Hospital No. 15 (Sa-burova Dachi)] / I.I. Kut’ko, P.T. Petryuka (ed.). Khar’kov, 1995. V. 2, pp. 84-86.

22. Podkorytov V.S., Chayka Yu.Yu. Zhurnalpsikhiatrii i meditsinskoypsikhologii. 2002. № 1, pp. 118-124.

23. Portnov A.A., Fedotov D.D. Psikhiatriya [Psychiatry]. Izv-vo «Meditsina», M., 1965, pp. 278.

24. Prikaz Minzdrava SSSR ot 15.08.1989 № 470.

25. Robert V.V. VestnikAssotsiatsiipsikhiatrov Ukrainy. 2013. № 5, pp. 42-58.

26. Smulevich A.B. Maloprogredientnaya shizofreniya i pogranichnye sostoyani-ya [Malopredgedent schizophrenia and borderline states]; AMN SSSR. M.: Meditsina, 1987. 235 p.

27. Chistovin A.S. Posobie po psikhiatrii (izbrannye glavy) [A manual on psychiatry (selected chapters)]. Izd-vo «Voenno-morskoy meditsinskoy Akademii», 1954. 237 p.

28. Allen C. Modern discoveries in medical psychology. London, MacMillan, 1938. 279 p.

29. Fink M., Shaw R., Gross G.E. et al. Comparative study of chlorpromazine and insulin coma in therapy of psychosis. J Am Med Assoc. 1958;166(15):1846-50.

30. Frank L.R., Coleman L. The History of Shock Treatment. Leonard Roy Frank, Washington, DC, 1978. ISBN 978-0-9601376-1-9. 206 pages.

31. Gillespie B.M., Chaboyer W.P., McInnes E. et al. Repositioning for pressure ulcer prevention in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Apr 3;(4):CD009958.

32. Healy D. The Creation of Psychopharmacology. Harvard University Press. Harvard, 2002. 469 p.

33. Kragh J.V. Malaria fever therapy for general paralysis of the insane in Denmark. Hist Psychiatry. 2010;21(84 Pt 4):471-86.

34. Krestin D. Treatment of chronic non-specific arthritis with intramuscular injections of sulfur. Br Med J. 1935 Dec 14;2(3910):1144-8.

35. Mackay R.P. The use sulphur for the production of fever. Arch NeurPsych. 1931;26(1):102-114.

36. Minski L. Sulfosin therapy in schizophrenia. Jour. of Mlent. Sci., 1931, 792.

37. Mira y Lopez E. Cuando y como debe emplearse el abceso de fi jacion en el tratamiento de las enfermedades mentales. Rev Med Bar 1928;9: 517-8.

38. Moran M. Writer Ignites Firestorm With Misdiagnosis Claims. Psychiatric News (American Psychiatric Association). 2006;41 (7):10-12.

39. Patterson E.S. Effectiveness of insulin coma in the treatment of schizophrenia; a control study. AMA Arch Neurol Psychiatry. 1958;79(4):460-7.

40. Power T.D., Dub M.D., Lond M.R. Sulfosin therapy. The Lancet. 1930; 216 (5598):1289-1290.

41. Rosenhan D.L. On being sane in insane places. Science. 1973;179(4070):250-8.

42. Schroeder K. The sulfosin treatment of general paralysis and other disorders. The Lancet. 1929; 214 (5543): 1081-1084.

43. Shorter E. A Historical Dictionary of Psychiatry. Oxford University Press, New York, N.Y., 2005, 338 p.

44. Tran0y J. Lobotomy in Scandinavian psychiatry. The Journal of Mind and Behavior. 1996;17(1):1-20.

45. West S. Acute psychosis: day patient treatment using rapid neuroleptisation. N Z Nurs J. 1986 0ct;79(10):17-9.

47. Zuschlag Z.D., Lalich C.J., Short E.B. et al. Pyrotherapy for the Treatment of Psychosis in the 21st Century: A Case Report and Literature Review. J Psychi-atr Pract. 2016;22(5):410-5.

ДАННЫЕ ОБ АВТОРАХ Беккер Роман Александрович, магистр в области компьютерных наук, исследователь в области психофармакотерапии

Университет им. Давида Бен-Гуриона в Негеве а/я 653, Беер-Шева, 8410501, Израиль [email protected]

Быков Юрий Витальевич, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры анестезиологии, реаниматологии и скорой медицинской помощи

Ставропольский Государственный Медицинский Университет ул. Мира, 310, г. Ставрополь, Ставропольский край, Российская Федерация [email protected]

DATA ABOUT THE AUTHORS Bekker Roman Aleksandrovich, M.Sc., Researcher

Ben-Gurion University of the Negev P.O.B. 653, Beer-Sheva, 8410501, Israel [email protected] ORCID: 0000-0002-0773-3405 ResearcherlD: J-7724-2016

Bykov Yuriy Vitalevich, PhD, Assistant of the Department of Anesthesiology, Intensive Care and Emergency Medical Care

Stavropol State Medical University

310, Mira Str., Stavropol, Russian Federation

[email protected]

ORCID: 0000-0003-4705-3823

ResearcherlD: K-1888-2016

3 декабря. Тревоги и итоги

в четырех стихах текущего века.

Страшно становится не потому, что для этого есть причина,
А в любой из моментов, без повода, без итога,
Женщина или мужчина, умница ли, дурачина —
Всё строго.

Хочешь, побудь атеистом, а хочешь, свидетелем Иеговы,
Прикупи медстраховку, поставь «кристалл» внутривенно,
Как ни крутись под конец, хоть вначале и было слово —
Всё тленно.

Вышли из моря рыбы, с неба рухнул талантливый птеродактиль,
Для кого-то — судьба, для кого-то — сухарь-онколог,
Всякий век словно текст, или опыт теорий и практик, —
Недолог.

Страшно становится не потому, что есть риск угодить к драконам
Или переродиться в чудовище, что возможно,
Просто покамест мы живы, и именно от того нам
Тревожно.

3.12.2014, «Тревога», Александр Дельфинов, delphinov.

Это свет умножает на время
в непролазной декабрьской ночи
равнодушный к вранью и варенью
поседевший мальчиш-кибальчиш,

это мёртвому разве припарка –
под аптекарской ампулы треск
кипяченой иглой на лопатках
вышивать сульфазиновый крест,

под вольфрамовой ниткой в уборной
это смерти журчит – «ne veux pas» –
непокорный твой нерукотворный,
и народная шепчет тропа,

что, согласно открытию Ома,
двести вольт на зажимах – вполне
себе памятник – если живому
ставить памятник в нашей стране.

3 декабря 2013, «Памятник», Михаил Свищёв.

В синем небе вспыхнула свечка
И всё памятно и светло.
Зазвенела о камни речка,
Как бутылочное стекло,
И взлетают белые брызги
Под зелёно-стеклянный звон, —
Это мне, это мне записки
От поэтов былых времён!

3 декабря 2007, Инна Лиснянская

1.
Она теперь ему подчинена,
Ему принадлежит душой и телом;
Тебя, как отчужденная страна,
Она встречает взглядом опустелым.

Страна прекрасная, но ликом белым
Она теперь к тебе обращена, —
Все краски обескровила луна
И обвела своим холодным мелом.

Не ставшие подвластными края —
Как рана. Эта боль неизлечима…
Смирился бы, когда была б ничья,
Но чья-то — красота невыносима!

Черта. Рубеж. Захлопнулись врата.
Спроси — за что карает красота?

2.
…но связь меж нами есть,
хоть провода, как нити, оборвите,
хоть время украдите, хоть пространство
загромоздите камнем и бетоном
и улицами, где невпроворот
круговорот машин и толп столичных;

пусть ветер свищет, и ночная тьма,
как бездна, разверзается,- кладите
на ложе с ней мужчину, а со мной —
другую женщину, но связь меж нами есть
незримая и все еще — живая…

3.
Посреди романтической драмы
остановка, обрыв, провал, —
Застывает в зевоте яма
оркестровая…
Кончен бал.
Чей-то перст отлученным от храма
разойтись по домам приказал.

Недоигранной роли резину
в повседневности тянет герой,
жизнь пластинкой рутинно и длинно
застревает на ноте одной.
Тут уж делает время погоду,
тяжело раздавая дары,
каждый день прибавляя по году
всем участникам прежней игры…

— Убавляя мне жизнь, отнимая,
отрывая мне свет от лица!
Без конца она, сцена немая,
я словами давлюсь без конца.

4.
Жить без любви нельзя
можно
жить без юности нельзя
можно
жить без здоровья нельзя
можно
жить без жизни нельзя
можно

3 декабря 2013, Ковальджи Кирилл,.

Сульфозин | База знаний | PSYWEB

Сульфози́н (sulfozinum) — взвесь возгоночной серы в персиковом, оливковом, прованском и др. масле. При внутримышечном введении вызывает пирогенную реакцию (повышение температуры тела). Препарат применялся для пиротерапии при шизофрении и сифилисе, впоследствии он был заменён пирогеналом.

Сульфозин применялся преимущественно в СССР, на Западе он считается не имеющим терапевтической ценности.

Общая информация

С открытием нейролептиков применение сульфозина стало ограниченным. В 1989 году был принят Приказ Минздрава СССР от 15.08.1989 № 470 «О согласии на применение сульфозина и шоковых методов лечения», ограничивающий применение сульфозина, атропиновых ком и других шоковых методов без письменного согласия больных или их законных представителей. Кроме того, требовалось решение комиссии врачей при условии, что другие методы неэффективны. Хотя приказ лишь ограничивал использование сульфозина, ИКТ, АКТ, ЭСТ, после его выхода в свет он трактовался исключительно как запрещающий применение сульфозина. Приказ действует по настоящее время.

Способ применения и дозы

Сульфозин вводился внутримышечно в дозах от 0,5 мл до 12,0 мл с интервалами в 1—3 дня, каждая следующая инъекция только после снижения температуры тела до нормальной. Для усиления действия серы параллельно проводилась аутогемотерапия 3,0—10,0 — в дни наивысшего подъёма температуры. Для уменьшения болезненности рекомендовалось предварительно ввести 1—2 мл 2% раствора новокаина.

В непрофессиональных кругах существует убеждение, что «для усмирения буйных пациентов» применяется или применялся так называемый «сульфозиновый крест», под которым понимаются либо «четыре укола в сутки» либо «инъекции сульфозина под обе лопатки и в обе ягодицы».

Негативные аспекты применения

Болезненность, инфильтраты в месте введения. Негативное отношение пациентов, воспринимающих сульфозин как «карательный» препарат.

Сульфозин применялся, в частности, и к политическим инакомыслящим, принудительно помещавшимся в психиатрические больницы в советское время. Известный психиатр и правозащитник С. Глузман, президент Ассоциации психиатров Украины, автор многих научных публикаций и член международных профессиональных организаций, утверждает, что такое использование сульфозина осуществлялось, «несмотря на отсутствие каких-либо серьёзных исследований, на биохимическом или электрофизиологическом уровне подтверждающих терапевтическую активность этого средства». В статье отмечается, что длительное применение сульфозина в качестве меры наказания приводило «к интенсивным мышечным болям, изматывающему, астенизирующему пирогенному эффекту».

Американские психиатры также подвергали сомнению эффективность сульфозина и, проанализировав практику его применения в советских психиатрических больницах, пришли к выводу, что он использовался скорее в карательных, чем в терапевтических целях; отмечали возникающую у пациентов при его применении «сильную боль, обездвиженность, высокую температуру и некроз мышц».

Хотя использование сульфозина объяснялось его положительным эффектом при лечении алкоголизма или при подготовке больных к новому курсу лечения антипсихотиками для содействия их эффекту, такая теория действия этого препарата существовала только в СССР.

Форма выпуска лекарства

Флаконы со стерильным 1% раствором серы в персиковом масле (использовались также от 0,37% до 2%). В связи с тем, что готовый препарат мог храниться лишь в течение нескольких суток, фабричным способом он не производился, а изготавливался в больничной аптеке.

 

Как умная девушка злой живодёрке с помощью доброго колдуна отомстила . Сказка

«Сказка ложь, да в ней намёк,
добрым девицам урок ! «

 Жила била в Украине девушка по имени Оксана, а по прозвищу — «Ниагара» ( потому что очень решительная была ) .
 И жили у неё 3 бывшие приютские дворняжки — Куня, Моня и Балда .
 Куня с Моней жили вместе, а Балда жила одна.
Потому что была уже очень старая и не любила, когда молодёжь устраивала игру в догонялки и прочую суматоху .

 По соседству с Оксаной жила старуха, настоящего имени которой никто не знал, а все называли «Бабка Шарга», ибо очень уж она была внешностью и характером на «Бабу Ягу» похожая .

 И была в хате у этой старухи тьмя-тьмущая котов и кошек.
Которые непрерывно плодились и размножались .
Сама старуха была очень жадная, а потому их не кормила , просто  по ночам выпускала из хаты на поиски самостоятельной добычи .

 Кошки эти шастали по всем окрестным дворам и душили всю встреченную живность — цыплят, крольчат, утят, гусят и других малых животных,  которых тут же заживо пожирали .
Часть добычи они относили домой к старухе.
Но та, иногда от жадности, вместе с ними залезала на соседские участки опасаясь , что кошки утаят часть добычи.

 Однако, во двор к Оксане когтистые разбойники соваться боялись .
Ибо там на страже бессменно стояли Куня, Моня и Балда !

 И задумала тогда Бабка Шарга отравить верных друзей Оксаны .

 Задумала — сделала . Подкралась тёмной ночью и перекинула через забор отраву !

 Померли несчастные собачки в страшных мучениях …

 Оксана, на то её и прозывали Ниагарой, поклялась отомстить .
Ведь сразу поняла, кто это сделал, —  по злобной ухмылке Бабки Шарги .

 Но что могла сделать хрупкая девушка супротив матёрой злодейки почти в центнер весом !?

 Потому пошла она за советом к крёстному отцу своему .

 Звали того Йердна и приходился он потомком знаменитому колдуну Пацюку, коего прославил  Николай Васильевич Гоголь в «Вечерах на хуторе близь Диканьки» .

 Йердна был колдун продвинутый : он не стал тратить время на всякие фигли-мигли с сушёными жабами и отварами из тараканов .
Сразу открыл Интернет и нашёл замечательный рецепт от догхантеров !

( Прим. авт. — Как известно из выступлений многих учёных мужей, догхантеризм это опасное для окружающих психическое заболевание . Следовательно лечить его над теми же методами , которыми лечат буйнопомешанных, разумеется с поправкой на Православные традиции )  !

  Оксана рецепт запомнила, зашла в Интернет — магазин и приобрела всё необходимое .

  Потом дождалась той ночи, когда Бабка Шарга вместе со своими котами снова залезла к ней в курятник .
 Обездвижила злодейку Тазером и вколола ей «Сульфазиновый крест» .
Посколько Йердна намекал, что старуха эта может быть оборотнем !

 Добрые намерения, подкреплённые, молитвой, а также  стреляющим электрошокером и самым эффективным средством от шизофрении, 8 кубиков которого были вколоты крест накрест в плечи и ягодицы живодёрки, — оказали волшебное действие и навсегда отбили у вредной старухи охоту травить собак …
________________
P.S. Четыре укола — и ломка наркомана покажется легким недомоганием в сравнении с той болью и тем ужасом, который испытает тот, кого накажут Сульфазином.
Температура, жажда и позывы сходить в туалет, но не то что встать — даже просто двинуться невозможно из-за боли…

Перекрестная реактивность реакций гиперчувствительности к сульфасалазину и сульфаметоксазолу

Задний план: Сульфаниламиды обычно делятся на 2 группы: антибиотики и неантибиотики. Недавние исследования показали, что пациенты с аллергией на сульфаниламидные антибиотики не имеют особого риска аллергии на сульфаниламидные неантибиотики. Однако противовоспалительный препарат сульфасалазин представляет собой важное исключение.Используемый при ревматических заболеваниях, он классифицируется как сульфонамид, не являющийся антибиотиком, но структурно связан с сульфонамидами антибиотиков. Поэтому мы стремились проанализировать in vitro перекрестную реактивность между антимикробным сульфаметоксазолом и противовоспалительным препаратом сульфасалазином.

Методы: PBMC от 2 пациентов с синдромом тяжелой гиперчувствительности к сульфасалазину, 3 пациентов с аллергией на сульфаметоксазол и 5 здоровых доноров были изолированы и инкубированы только со средой (отрицательный контроль), 2 концентрациями (10, 100 мкг / мл) сульфапиридина, 2 концентрациями (100, 200 мкг / мл) сульфаметоксазола и столбнячный анатоксин (10 мкг / мл) в качестве положительного контроля.После 6 дней культивирования добавляли (3) H-тимидин и измеряли пролиферацию клеток.

Результаты: У всех протестированных пациентов тесты трансформации лимфоцитов были положительными как для сульфапиридина, так и для сульфаметоксазола, что свидетельствует о сильной перекрестной реактивности с этими препаратами. Ни один из здоровых доноров не отреагировал ни на один из протестированных препаратов. Мы воздерживались от провокации наших пациентов ни сульфасалазином, ни сульфаметоксазолом, поскольку у них был ясный, типичный анамнез, тяжелые симптомы и положительные результаты тестов in vitro на оба соединения.

Выводы: Мы демонстрируем, что в случае сульфаметоксазола и сульфасалазина перекрестная реактивность зависит от химических свойств, а не от назначения препаратов. Таким образом, пациентам с гиперчувствительностью к сульфасалазину или сульфаметоксазолу следует специально рекомендовать избегать приема обоих препаратов.

Перекрестная реактивность в реакциях гиперчувствительности к лекарствам на сульфасалазин и сульфаметоксазол — FullText — International Archives of Allergy and Immunology 2010, Vol.153, № 2

Абстрактные

Предпосылки: Сульфаниламиды обычно подразделяются на 2 группы: антибиотики и неантибиотики. Недавние исследования показали, что пациенты с аллергией на сульфаниламидные антибиотики не имеют особого риска аллергии на сульфаниламидные неантибиотики. Однако противовоспалительный препарат сульфасалазин представляет собой важное исключение. Используемый при ревматических заболеваниях, он классифицируется как сульфонамид, не являющийся антибиотиком, но структурно связан с сульфонамидами антибиотиков.Поэтому мы стремились проанализировать in vitro перекрестную реактивность между антимикробным сульфаметоксазолом и противовоспалительным препаратом сульфасалазином. Методы: PBMC от 2 пациентов с синдромом тяжелой гиперчувствительности к сульфасалазину, 3 пациентов с аллергией на сульфаметоксазол и 5 здоровых доноров были изолированы и инкубированы только со средой (отрицательный контроль), 2 концентрациями (10, 100 мкг / мл) сульфапиридина, 2 концентрации (100, 200 мкг / мл) сульфаметоксазола и столбнячного анатоксина (10 мкг / мл) в качестве положительного контроля.После 6 дней культивирования добавляли ³ H-тимидин и измеряли пролиферацию клеток. Результаты: У всех протестированных пациентов тесты трансформации лимфоцитов были положительными как для сульфапиридина, так и для сульфаметоксазола, что свидетельствует о сильной перекрестной реактивности с этими препаратами. Ни один из здоровых доноров не отреагировал ни на один из протестированных препаратов. Мы воздерживались от провокации наших пациентов ни сульфасалазином, ни сульфаметоксазолом, поскольку у них был ясный, типичный анамнез, тяжелые симптомы и положительные результаты тестов in vitro на оба соединения. Выводы: Мы демонстрируем, что в случае сульфаметоксазола и сульфасалазина перекрестная реактивность зависит от химических свойств, а не от показаний препаратов. Таким образом, пациентам с гиперчувствительностью к сульфасалазину или сульфаметоксазолу следует специально рекомендовать избегать приема обоих препаратов.

© 2010 S. Karger AG, Базель

---

Введение

Сульфонамидсодержащие противомикробные препараты являются известными причинами реакций гиперчувствительности к лекарствам [1] и тесно связаны с наиболее тяжелыми, опасными для жизни событиями [2].Сульфонамидные структуры (SO ₂ -NH ₂ ) включены в различные препараты, некоторые из которых обладают антибиотическими свойствами (например, сульфаметоксазол), другие действуют как диуретики, антидиабетики или анальгетики. В ревматологии ингибитор Cox2 целекоксиб и противовоспалительный препарат сульфасалазин содержат сульфонамидные структуры и до сих пор широко используются. Любые побочные эффекты этих препаратов до недавнего времени обозначались неудачным термином «сульфамидная аллергия», и пациентам с предполагаемой «сульфамидсодержащей аллергией» рекомендовалось избегать любых сульфаниламидсодержащих препаратов.Однако эпидемиологические [3,4,5], исследования in vitro и кожные тесты [6,7] показали, что истинная аллергия, вторичная по отношению к перекрестной реактивности сульфонамидных антибиотиков и неантибиотиков, маловероятна. Химические различия между этими двумя классами лекарств слишком велики, поэтому перекрестная реактивность имела место только внутри группы ароматических сульфонамидов [8,9]. Поскольку они в основном используются в качестве антибиотиков (сульфаметоксазол, сульфадиазин, сульфизоксазол), врачи склонны различать аллергию на сульфаниламиды антибиотиков и аллергию на сульфаниламиды, не являющиеся антибиотиками.В случае аллергической реакции на сульфонамид антибиотика (в основном вызываемой сульфаметоксазолом) можно использовать сульфонамиды, не являющиеся антибиотиками.

В этом отчете мы хотели бы напомнить, что это различие между антибиотиками и неантибиотиками сульфаниламидами вводит в заблуждение, поскольку перекрестная реактивность обусловлена ​​не функцией, а структурой соединения. Важным примером ароматического сульфонамида, не используемого в качестве антибиотика, является противовоспалительный препарат сульфасалазин. Это пролекарство, которое расщепляется в толстой кишке бактериальным ферментом азоредуктазой на 5-аминосалициловую кислоту и ароматический сульфонамид сульфапиридин (рис.1) [10]. Сульфасалазин может вызывать тяжелые реакции гиперчувствительности даже со смертельным исходом, которые в основном связаны с сульфапиридином и, вероятно, связаны с образованием сульфапиридин-специфичных Т-клеток.

Рис. 1

Расщепление сульфасалазина на сульфапиридин и 5-аминосалициловую кислоту. Сульфасалазин ( a ) не является активным в своей форме внутрь, но расщепляется бактериальным ферментом толстой кишки азоредуктазой на 2 продукта: 5-аминосалициловую кислоту и сульфапиридин. Сульфапиридин и родственный ему сульфаметоксазол ( b ), содержащий ароматическую аминогруппу в положении N4 (прямоугольник) и замещенное кольцо в положении N1 (выделено серым цветом), оба являются ароматическими сульфонамидами и могут вызывать сильные Т-клеточные ответы, приводящие к тяжелая реакция гиперчувствительности к лекарствам.Фуросемид ( c ) и гидрохлоротиазид ( d ) являются неароматическими сульфонамидами и не вступают в перекрестные реакции с сульфапиридином и сульфаметоксазолом.

Мы проанализировали 5 пациентов с аллергическими реакциями на сульфасалазин или сульфаметоксазол на предмет потенциальной перекрестной реакции с этими двумя соединениями.

Методы

Пациенты находились в стадии клинической ремиссии лекарственной аллергии и были здоровы. Все пациенты участвовали в исследовании Lochmatter et al.[11]. У двух пациентов были тяжелые синдромы гиперчувствительности, затрагивающие кожу и печень, у 1 развилось тяжелое буллезное заболевание кожи и у 2 была тяжелая экзантема. Преступные препараты были определены на основании положительных тестов in vitro и четкого анамнеза (четкая временная связь между началом приема препарата и развитием реакции и типичными клиническими симптомами; таблица 1). Пять здоровых доноров, не имевших в анамнезе гиперчувствительности к лекарствам, но реагирующих на столбнячный анатоксин (ТТ), служили контролем. Все пациенты дали информированное согласие.Исследование было одобрено местным этическим комитетом.

Таблица 1

Характеристики пациентов

Для стимуляции in vitro использовали нетоксичные концентрации следующих антигенов: сульфаметоксазол (Hoffman-La Roche, Базель, Швейцария), амоксициллин, сульфапиридин, фуросемид и гидрохлоротиазид (Sigma, Buchs, Швейцария). ТТ (Berna-Biotech, Берн, Швейцария) использовали в качестве положительного контроля.

Для теста трансформации лимфоцитов (LTT) PBMC от пациентов и здоровых людей культивировали в течение 6 дней (37 ° C; 5% CO ₂ ) только с культуральной средой (отрицательный контроль), с двумя концентрациями лекарственного средства или с TT. (положительный контроль).После этого добавляли 0,5 мкКи ³ H-тимидина на 14 часов. ³ Включение H-тимидина измеряли в β-счетчике (Trace96; Inotech, Wohlen, Switzerland). Индексы стимуляции (SI) рассчитывали как количество импульсов в минуту (имп / мин) с антигеном, деленное на имп / мин в культуральной среде. SI = 2 рассматривался как точка отсечения для положительности.

Для статистического анализа использовали критерий Манна-Уитни с α = 0,05. p <0,05 считались статистически значимыми.

Результаты

Как показано на рисунке 2, все пациенты с лекарственной аллергией тестировали ЛТТ с сульфаметоксазолом и сульфапиридином (сульфаниламидный компонент сульфасалазина; рис.1) были положительными по отношению к обоим ароматическим сульфонамидам, что свидетельствует о сильной перекрестной реактивности. Эти реакции были специфичными для препарата, поскольку пациенты не реагировали на неродственные препараты, и ни один из здоровых доноров не реагировал ни на один из протестированных препаратов. И аллергические, и здоровые доноры активно реагировали на контрольный антиген ТТ. У 4 из 5 обследованных пациентов показатели стимуляции были выше после стимуляции сульфаметоксазолом, чем сульфапиридином, независимо от того, какой препарат вызвал аллергическую реакцию.Размножение у пациентов в ответ на лекарственные препараты, являющиеся виновниками, и перекрестно-реактивные препараты, было значительно увеличено (p = 0,0007–0,008) по сравнению со здоровыми контрольными препаратами, но не было значительных ответов на неродственные препараты (p = 0,21–0,9). Мы воздерживались от провокации наших пациентов ни сульфасалазином, ни сульфаметоксазолом, так как у них был ясный анамнез и тяжелые, даже опасные для жизни симптомы, из-за которых провокационные тесты излишни.

Рис. 2

Лекарственная пролиферация в тесте трансформации лимфоцитов.PBMC (2 × 10 ⁵ клеток / лунка) 5 пациентов с лекарственной аллергией ( a ) и 5 ​​здоровых доноров ( b ) были совместно инкубированы с 2 различными концентрациями сульфаметоксазола (SMX, 100 и 200 мкг / мл. ), сульфапиридин (SP, 10 и 100 мкг / мл) и неродственные препараты амоксициллин (AMX, 200 и 500 мкг / мл), фуросемид (FRS, 10 и 50 мкг / мл) и гидрохлоротиазид (HCTZ, 10 и 50 мкг / мл). мл). Питательная среда и столбнячный анатоксин (TT, 10 мкг / мл) служили в качестве отрицательного и положительного контроля соответственно.У пациентов 295 и 38 была аллергическая реакция на сульфасалазин, у пациентов 11, 32 и 245 была реакция на SMX. Положительный индекс стимуляции (SI = 2) обозначен пунктирной линией.

Обсуждение

В связи с широким использованием сульфонамидных препаратов и сравнительно частым возникновением реакций гиперчувствительности на некоторые из этих соединений, возможная перекрестная реактивность иммунных реакций на сульфаниламиды представляет большой клинический интерес.

Несколько эпидемиологических исследований и исследований in vitro показали, что перекрестная реактивность между ароматическими сульфонамидами и неароматическими сульфонамидами крайне маловероятна [3,4,5,6,7].Наиболее обнадеживающие данные получены из ретроспективного когортного исследования [3], которое показало, что люди, у которых были задокументированные аллергические реакции на сульфонамидный антибиотик, действительно чаще реагировали на неантибиотические сульфаниламидные препараты. Однако те же люди еще чаще реагировали на фармакологически отличный класс пенициллинов. Это говорит о том, что пациенты с аллергической реакцией на противомикробные сульфаниламиды в анамнезе могут, как правило, иметь повышенный риск реакции на другие препараты, и нет необходимости специально избегать применения неантибиотических сульфаниламидов.Даже в этом тщательно проведенном справочном исследовании сульфасалазин был классифицирован как неантибиотик и не обладающий перекрестной реактивностью с сульфаниламидами ароматических антибиотиков.

Ароматические сульфонамидные антибиотики содержат ароматическую аминогруппу в положении N4 и замещенное кольцо в положении N1 (рис. 1). Это замещенное кольцо отсутствует в неароматических аминах, таких как фуросемид, тиазидные диуретики, противодиабетические средства и целекоксиб, но присутствует в противовоспалительном препарате сульфасалазине (сульфапиридине).Эти структурные сходства объясняют обширную перекрестную реактивность между ароматическими сульфонамидами, которая была продемонстрирована при оценке сульфаметоксазол-специфичных клонов Т-клеток, гибридомных клеток мышиных Т-клеток, трансфицированных сульфаметоксазол-специфическими Т-клеточными рецепторами и РВМС. Реактивности к фуросемиду, глибенкламиду или целекоксибу не наблюдалось [8].

Здесь мы хотели бы подчеркнуть, что сульфасалазин, который широко используется при лечении язвенного колита, проктита, болезни Крона, ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилита, на самом деле содержит ароматический сульфонамид (рис.1а), поскольку это пролекарство, которое в толстой кишке расщепляется бактериальным ферментом азоредуктазой на 5-аминосалициловую кислоту и ароматический сульфонамид сульфапиридин (рис. 1).

Мы представляем 2 пациентов с тяжелыми синдромами гиперчувствительности к сульфасалазину и 3 пациентов, у которых изначально была аллергическая реакция на сульфаметоксазол. Во всех случаях LTT были положительными как на сульфапиридин, так и на антибактериальный препарат сульфаметоксазол, подтверждая сильную перекрестную реактивность этих препаратов. У одного пациента (No.295), наблюдалась только слабая реакция на сульфаметоксазол в обеих концентрациях (100 мкг SI = 2,23; 200 мкг SI = 2,02). Это может отражать меньшее количество Т-клеток, способных перекрестно реагировать с этим конкретным соединением у данного конкретного пациента.

Мы полагались на результаты in vitro и воздерживались от провокации наших пациентов сульфаниламидами (либо сульфасалазином, либо сульфаметоксазолом), поскольку у них был ясный и типичный анамнез, тяжелые, даже опасные для жизни симптомы и положительные тесты in vitro на оба соединения.Более того, другие исследования перекрестной реактивности структурно родственных соединений при лекарственной гиперчувствительности показали хорошую корреляцию между тестами in vivo и in vitro LTT [12,13,14], а LTT, как было показано, имеет высокую специфичность> 85% [ 15]. Взятые вместе, эти данные подтверждают концепцию, что положительный LTT может быть полезен для выявления перекрестно-реактивных агентов в определенных группах лекарств, но из-за своей ограниченной чувствительности его нельзя использовать для исключения перекрестной реактивности.

Поскольку структурное сходство между антибиотиком сульфаметоксазолом и противовоспалительным соединением сульфапиридином, содержащимся в сульфасалазине, не так очевидно для большинства клиницистов, мы считаем разумным рекомендовать пациентам с гиперчувствительностью к сульфаметоксазолу избегать применения сульфасалазина (и наоборот).Для безопасности пациентов мы рекомендуем добавить сульфасалазин в паспорт аллергии пациентам с аллергией на сульфаметоксазол (и наоборот). Это тем более важно, поскольку соответствующие реакции, опосредованные Т-лимфоцитами, могут быть опасными для жизни и вызывать серьезные генерализованные симптомы, поражающие печень, легкие и другие органы.

Список литературы

1. Slatore CG, Tilles SA: Сверхчувствительность к сульфонамидам.Immunol Allergy Clin North Am 2004; 24: 477–490, vii.
2. Mockenhaupt M, Viboud C, Dunant A, Naldi L, Halevy S, Bouwes Bavinck JN, Sidoroff A, Schneck J, Roujeau JC, Flahault A: Синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз: оценка медикаментозных рисков с акцентом на недавно появившихся на рынке лекарствах .EuroSCAR-исследование. Дж. Инвест Дерматол 2008; 128: 35–44.
3. Strom BL, Schinnar R, Apter AJ, Margolis DJ, Lautenbach E, Hennessy S, Bilker WB, Pettitt D: Отсутствие перекрестной реактивности между сульфонамидными антибиотиками и сульфонамидными нонантибиотиками. N Engl J Med 2003; 349: 1628–1635.
4. Hemstreet BA, Page RL 2nd: Аллергии на сульфаниламиды и исходы, связанные с использованием потенциально перекрестно-реактивных препаратов у госпитализированных пациентов. Фармакотерапия 2006; 26: 551–557.
5. Brackett CC, Singh H, Block JH: Вероятность и механизмы перекрестной аллергенности между сульфонамидными антибиотиками и другими лекарствами, содержащими сульфонамидную функциональную группу.Фармакотерапия 2004; 24: 856–870.
6. Shapiro LE, Knowles SR, Weber E, Neuman MG, Shear NH: Безопасность целекоксиба у людей с аллергией на сульфонамид: пилотное исследование. Drug Saf 2003; 26: 187–195.
7. Tornero P, De Barrio M, Baeza ML, Herrero T: Перекрестная реактивность среди соединений p-аминогруппы при извержении с фиксированным сульфонамидом: диагностическая ценность патч-тестирования.Контактный дерматит 2004; 51: 57–62.
8. Депта Дж. П., Альтцнауэр Ф., Геймердингер К., Буркхарт С., Велтцин Х. У., Пихлер В. Дж.: Взаимодействие лекарств с Т-клеточными рецепторами: Плотность Т-клеточных рецепторов определяет степень перекрестной реактивности. J Allergy Clin Immunol 2004; 113: 519–527.
9. фон Greyerz S, Zanni MP, Frutig K, Schnyder B, Burkhart C, Pichler WJ: Взаимодействие производных сульфонамида с TCR сульфаметоксазол-специфических клонов человеческих ab + T-клеток.J Immunol 1999; 162: 595-602.
10. Peppercorn MA, Goldman P: Роль кишечных бактерий в метаболизме салицилазосульфапиридина. J. Pharmacol Exp Ther 1972; 181: 555–562.
11. Lochmatter P, Beeler A, Kawabata TT, Gerber BO, Pichler WJ: Лекарственное высвобождение in vitro IL-2, IL-5, IL-13 и IFN-гамма у пациентов с гиперчувствительностью к лекарствам замедленного типа.Аллергия 2009; 64: 1269–1278.
12. Lerch M, Keller M, Britschgi M, Kanny G, Tache V, Schmid DA, Beeler A, Gerber BO, Luethi M, Bircher AJ, Christiansen C, Pichler WJ: Паттерны перекрестной реактивности Т-клеток, специфичных для йодированных контрастных сред. J Allergy Clin Immunol 2007; 119: 1529–1536.
13. Торрес М.Дж., Майорга С., Корнехо-Гарсия Дж. А., Лопес С., Чавес П., Рондон С., Фернандес Т., Бланка М.: Мониторинг не немедленных аллергических реакций на контрастные вещества с йодом. Clin Exp Immunol 2008; 152: 233–238.
14. Lopez S, Torres MJ, Rodriguez-Pena R, Blanca-Lopez N, Fernandez TD, Antunez C, Canto G, de Luque V, Mayorga C: реакция пролиферации лимфоцитов у пациентов с реакциями гиперчувствительности замедленного типа на гепарины.Br J Dermatol 2009; 160: 259–265.
15. Пихлер WJ, Tilch J: Тест трансформации лимфоцитов в диагностике гиперчувствительности к лекарствам. Аллергия 2004; 59: 809–820.

---

Автор Контакты

Для корреспонденции: проф.Вернер Дж. Пихлер

Отделение аллергологии

Клиника ревматологии и клинической иммунологии / аллергологии

Inselspital, Бернский университет, CH – 3010 Берн (Швейцария)

Тел. +41 31 623 2264/3174, факс +41 31 623 2747, электронная почта [email protected]

---

Подробности статьи / публикации

Предварительный просмотр первой страницы

Получено: 15 июля 2009 г.
Принято: 27 ноября 2009 г.
Опубликовано в Интернете: 22 апреля 2010 г.
Дата выпуска: сентябрь 2010 г.

Количество страниц для печати: 5
Количество рисунков: 2
Количество столов: 1

ISSN: 1018-2438 (печатный)
eISSN: 1423-0097 (онлайн)

Для дополнительной информации: https: // www.karger.com/IAA

---

Авторские права / Дозировка препарата / Заявление об ограничении ответственности

Авторские права: Все права защищены. Никакая часть данной публикации не может быть переведена на другие языки, воспроизведена или использована в любой форме и любыми средствами, электронными или механическими, включая фотокопирование, запись, микрокопирование или с помощью какой-либо системы хранения и поиска информации, без письменного разрешения издателя. .
Дозировка лекарств: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор и дозировка лекарств, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Однако ввиду продолжающихся исследований, изменений в правительственных постановлениях и постоянного потока информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на них, читателю настоятельно рекомендуется проверять листок-вкладыш для каждого препарата на предмет любых изменений показаний и дозировки, а также дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендованным агентом является новый и / или редко применяемый препарат.
Отказ от ответственности: утверждения, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и соавторам, а не издателям и редакторам.Появление в публикации рекламы и / или ссылок на продукты не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности. Издатель и редактор (-ы) не несут ответственности за любой ущерб, причиненный людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в контенте или рекламе.

Синдром тяжелой гиперчувствительности к сульфасалазину, связанный с реактивацией вируса герпеса человека 6 | Аллергия и клиническая иммунология | JAMA дерматология

Фон Тяжелая побочная реакция на терапию сульфасалазином связана с синдромом гиперчувствительности, клинические признаки которого сходны с инфекционным мононуклеозом.Серологических свидетельств вирусных инфекций с этим синдромом не поступало; однако инфекция, вызванная вирусом герпеса 6 человека, специально не исследовалась, что могло бы вызвать инфекционный мононуклеозоподобный синдром.

Наблюдения Мы сообщаем о 2 случаях синдрома гиперчувствительности, вызванного применением сульфасалазина. Клинические признаки синдрома проявились через 18 и 32 дня после приема сульфасалазина. Клинические признаки включали макулопапулезную сыпь, переходящую в эксфолиативную эритродермию, лихорадку и лимфаденопатию.Также наблюдались лейкоцитоз, атипичные лимфоциты, нарушение функции печени и почек. У 1 пациента вариант В вируса герпеса человека 6 был выделен из мононуклеарных клеток периферической крови, и у обоих пациентов титры IgG к вирусу герпеса человека 6 значительно увеличились.

Выводы Два случая синдрома гиперчувствительности из-за использования сульфасалазина были связаны с реактивацией вируса герпеса человека 6, который может быть необходимой причиной синдрома гиперчувствительности.

СУЛЬФАСАЛАЗИН — это распространенный терапевтический препарат, используемый для лечения воспалительного заболевания кишечника, ревматоидного артрита и псориатического артрита. Тяжелая побочная реакция на сульфасалазин была определена как тип синдрома гиперчувствительности. ^{1 -4} Реакция, включая лихорадку, кожную сыпь, лимфаденопатию и поражение внутренних органов, обычно возникает через 2–5 недель после начала лечения сульфасалазином. Клинические признаки синдрома гиперчувствительности сходны с клиническими проявлениями инфекционного мононуклеоза.

Недавно сообщалось, что тяжелый инфекционный мононуклеозоподобный синдром вызван инфекцией вируса герпеса человека 6 (HHV-6) у иммунокомпетентных взрослых. ^{5 -7} Его клинические признаки характеризуются кожной сыпью, генерализованной лимфаденопатией, высокой температурой, дисфункцией печени, лейкоцитозом и атипичным лимфоцитозом. Мы сообщаем о 2 случаях синдрома тяжелой гиперчувствительности, вызванного сульфасалазином, связанного с реактивацией HHV-6.

Изоляция и определение характеристик HHV-6

Мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC) разделяли и культивировали с мононуклеарными клетками пуповинной крови, как описано ранее. ⁸ Цитопатический эффект HHV-6 исследовали с помощью инвертированного микроскопа. Изолированный вирус идентифицировали с помощью иммунофлуоресцентного анализа с использованием моноклональных антител против HHV-6 и анализа полимеразной цепной реакции (ПЦР). Анализ полимеразной цепной реакции для генома HHV-6 выполняли, как описано ранее. ⁹ Праймерами были 5′-GTGTTTCCATTGTACTGAAACCGGT-3 ‘и 5′-TAAACATCAATGCGTT-GCATACAGT-3’. Ожидаемый продукт составлял 776 пар оснований (п.о.). Генотипирование HHV-6 проводили, как описано ранее. ¹⁰ ДНК вируса герпеса 6 человека амплифицировали с использованием тройной смеси праймеров 5′-CAGAAGTG-CCAGGGAAATCC-3 ‘, 5′-TTATCGGGGCTGTAAGCCAA-3′ и 5’-TTTGCT-TCCCGGAGTCATAGA-3 ‘. Продукт ПЦР из варианта A HHV-6 имел длину 488 п.о., а продукт из варианта B — 259 п.о.

Образцы сыворотки пациентов хранили при -80 ° C до использования. Антитела IgG к HHV-6 определяли с использованием непрямого иммунофлуоресцентного анализа антител, описанного ранее. ¹¹ Мононуклеарные клетки, инфицированные HHV-6 (штамм HST), использовали в качестве антигена-мишени.

29-летний японец с 8-летней историей псориатического артрита лечился множеством препаратов, включая локсопрофен, циклоспорин и преднизолон, которые умеренно контролировали болезнь. Лечение сульфасалазином 0,5 г / сут было начато после отмены всех лекарств, кроме локсопрофена.Через несколько недель дозировка была увеличена до 2 г / сут. Через тридцать два дня после начала лечения сульфасалазином у пациента появились боли в горле, тошнота, рвота, диарея и высокая температура. Через 4 дня терапия сульфасалазином была прекращена. Тем не менее, у пациента развилась генерализованная сыпь, и он был госпитализирован в университетскую больницу Эхимэ, Эхимэ, Япония.

При физикальном обследовании выявлены высокая температура (температура тела 39,7 ° C), миндалинный фарингит, двусторонняя шейная лимфаденопатия и гепатоспленомегалия.На лице, туловище и конечностях пациента наблюдалась генерализованная макулопапулезная сыпь (рис. 1). Также присутствовал отек лица. Отклонения от нормы лабораторных исследований включали количество лейкоцитов 23,6 × 10 ⁹ / л (20% атипичных лимфоцитов и 11% эозинофилов). Были обнаружены нарушения функции печени и почек с повышенным уровнем креатинина сыворотки 141,44 мкмоль / л (1,6 мг / дл), уровнем аспартатаминотрансферазы 88 ед / л, уровнем аланинаминотрансферазы 148 ед / л и уровнем лактатдегидрогеназы 1892 ед / л. Л.Анализ поверхностных маркеров лимфоцитов периферической крови показал 35% Т-лимфоцитов CD4 ⁺ и 30% Т-лимфоцитов CD8 ⁺ . Образец биопсии кожи, полученный из верхней части правой руки пациента, показал лимфоцитарную инфильтрацию в эпидермисе некротическими кератиноцитами, частичное разжижение базальных клеток и периваскулярную лимфоцитарную инфильтрацию в дерме (рис. 2).

Рис. 1.

Распространенные эритематозные пятна и папулы слились в диффузную эритему с шелушением на предплечьях у пациента 1.

Рисунок 2.

Результаты микроскопического исследования кожного поражения в верхней части правой руки пациента 1 показывают инфильтрацию лимфоцитарных клеток эпидермиса некротическими кератиноцитами, частичное разжижение базальных клеток и периваскулярную инфильтрацию лимфоцитов. клетки дермы (гематоксилин-эозин, исходное увеличение × 100).

Кожная сыпь прогрессировала до эритродермии, и у пациента был диагностирован синдром гиперчувствительности из-за применения сульфасалазина с поливисцеральным поражением.Лечение преднизолоном перорально в дозе 60 мг / сут было начато на девятый день пребывания пациента в больнице и постепенно уменьшалось по мере улучшения клинических симптомов. К седьмой неделе госпитализации состояние пациента исчезло, за исключением симптомов псориатического артрита.

Наличие атипичных лимфоцитов и симптомов, подобных мононуклеозу, заставило нас изучить возможность вирусных инфекций. Вирус герпеса 6 человека был выделен из PBMC, полученных на восьмой день госпитализации, и идентифицирован как вариант B HHV-6 с помощью ПЦР (рис. 3).Кроме того, титр IgG к HHV-6 1: 160 за два дня до госпитализации и на 6-й день госпитализации увеличился до 1: 1280 на 16-й день и 1: 5120 на 22-й день. Результаты титров антител к HHV-6 IgM в этих образцах были отрицательными. Титры антител против HHV-7, вируса Эпштейна-Барра, цитомегаловируса, краснухи, аденовируса и токсоплазмы не менялись на протяжении всего клинического периода. Эти данные указывают на реактивацию HHV-6 у пациента.

Рисунок 3.

ДНК из мононуклеарных клеток периферической крови (Pt) показала амплифицированный продукт ДНК вируса герпеса 6 человека с 776 парами оснований (п.н.) с использованием общих праймеров для варианта A и варианта B (слева) и с 259 п.н. с использованием варианта B– специфические праймеры (справа).M обозначает стандартный маркер молекулярной массы; Р — положительный контроль; и N — мононуклеарные клетки пуповинной крови (отрицательный контроль).

У 22-летней японки, у которой были боли в животе и кровавая диарея, был диагностирован язвенный колит. Было начато лечение 1,5 г / сут сульфасалазина и 1 мг / сут суппозитория бетаметазона, и через 2 недели симптомы пациента исчезли. Терапия бетаметазоном была прекращена, а лечение сульфасалазином было увеличено до 2 г / сут.Через 18 дней после начала терапии сульфасалазином у пациента появились боли в горле, тошнота, озноб и высокая температура. Красные папулы появились на коже ее живота и быстро распространились по всему телу. Через семь дней после начала заболевания терапия сульфасалазином была прекращена, и пациентка лечилась пероральным преднизолоном в дозе 50 мг / день в течение 4 дней. Тем не менее, кожная сыпь и общее состояние пациентки не улучшились, поэтому она была госпитализирована в университетскую больницу Токусима, Токусима, Япония.

При физикальном обследовании выявлена ​​болезненная генерализованная лимфаденопатия. Кожа пациента была покрыта эритематозными пятнами и папулами, а также отдельными петехиями. Также присутствовал отек лица. Лабораторные данные показали, что количество лейкоцитов составляет 14,4 × 10 ⁹ / л (48% лимфоцитов и 3% атипичных лимфоцитов). Функции печени и почек были в пределах нормы.

Лечение всеми лекарствами, кроме кетотифена фумарата, было прекращено.На третий день госпитализации пациенту было повторно назначено 30 мг / сут перорального преднизолона из-за высокой температуры (температура тела 39,5 ° C), эритродермии, прогрессирующего отека лица и повышения уровней аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы. В течение следующих 3 дней у пациента ухудшилась функция печени. На шестой день госпитализации результаты лабораторных исследований показали следующие значения: аспартатаминотрансфераза, 755 Ед / л; аланинаминотрансфераза, 1058 Ед / л; лактатдегидрогеназа, 1712 Ед / л; и общий билирубин, 41.04 мкмоль / л (2,4 мг / дл). Была назначена пульс-терапия метилпреднизолоном (1 г / сут в течение 3 дней), при этом общее состояние пациента и функция печени заметно улучшились. Преднизолон, 40 мг / сут, был продолжен и постепенно снижен по мере улучшения клинических симптомов.

У пациента диагностирован синдром гиперчувствительности в связи с применением сульфасалазина с поливисцеральным поражением. Однако мы определили, что ее титр IgG к HHV-6 увеличился с 1: 320 на второй день госпитализации до 1: 2560 на шестой день госпитализации, когда исследовали консервированный образец сыворотки.Титры IgM к HHV-6 в этих образцах были отрицательными. Титры антител против HHV-7, вируса Эпштейна-Барра, цитомегаловируса, кори, аденовируса и токсоплазмы находились в пределах нормы на протяжении всего клинического курса пациента.

Чтобы исключить возможность того, что нежелательная лекарственная реакция была неспецифически связана с реактивацией HHV-6, мы исследовали 4 пациентов, у которых развились нежелательные лекарственные реакции из-за перорального приема фенитоина, аллопуринола и ацетаминофена.У них была кожная сыпь, лихорадка и легкое нарушение функции печени, но не наблюдались реакции, подобные мононуклеозу. Мы не наблюдали увеличения их титров IgG к HHV-6 на протяжении всего их клинического курса. У 2 пациентов мы попытались выделить HHV-6 из культивируемых PBMC; однако вирус не обнаружен.

Сообщалось о синдроме лекарственной гиперчувствительности при приеме сульфасалазина, противосудорожных средств, дапсона, аллопуринола и некоторых других лекарств. ^{1 -4,12 , 13} Его клинические признаки напоминают таковые при инфекционном мононуклеозе и проявляются через 2–5 недель после приема лекарств. Клинические признаки включают макулопапулезную сыпь, которая часто прогрессирует до эксфолиативной эритродермии, лихорадки, лимфаденопатии и поливисцерального поражения. Эозинофилия, атипичный лимфоцитоз, дисфункция печени и почечная недостаточность также часто наблюдаются при этом синдроме. Симптомы часто прогрессируют в течение нескольких недель после прекращения лечения препаратом.Системная терапия кортикостероидами обычно улучшает состояние. Мы описываем 2 пациентов, у которых внезапно развилось тяжелое инфекционное мононуклеозоподобное заболевание через 18 и 32 дня после начала терапии сульфасалазином. Мы полагаем, что эти случаи представляют собой синдром гиперчувствительности из-за терапии сульфасалазином.

Серологических свидетельств вируса Эпштейна-Барра, цитомегаловируса или других вирусных инфекций при синдроме гиперчувствительности не поступало, хотя инфекция HHV-6 специально не исследовалась.У 2 пациентов мы обнаружили связь между инфекцией HHV-6 и синдромом гиперчувствительности. Человеческий герпесвирус 6 был идентифицирован как причина exanthem subitum. ¹⁴ Большинство людей инфицированы HHV-6 в раннем детстве. Затем HHV-6 латентно инфицирует моноциты и слюнные железы. Механизм и частота реактивации HHV-6 неизвестны. У пациентов с ослабленным иммунитетом реактивация HHV-6, по-видимому, не редкость. ^{15 -17} Вирус герпеса человека 6 был впервые выделен от пациентов с ослабленным иммунитетом и лимфопролиферативным заболеванием. ¹⁸ У одного из этих пациентов возникла лекарственная дерматопатологическая лимфаденопатия с кожной сыпью.

Для подтверждения инфекции HHV-6 можно использовать несколько методов, включая измерение титров антител против HHV-6, анализ ПЦР и выделение HHV-6. Оценка титров антител к HHV-6 противоречива. Заметное увеличение титров IgG к HHV-6 убедительно указывает на первичную или реактивированную инфекцию HHV-6. В целом появление антител IgM к HHV-6 указывает на первичную инфекцию, тогда как заметное увеличение титров IgG без антител IgM указывает на реактивированную инфекцию HHV-6.Однако ПЦР-анализ более чувствителен, выявляя ДНК HHV-6 в 49–88% PBMC у здоровых серопозитивных взрослых. ^{19 , 20} Недавнее исследование показало, что обнаружение ДНК HHV-6 в сыворотке с помощью количественной ПЦР определяет границу между латентным периодом и активной репликацией вируса. ²¹ Напротив, выделение вируса является наиболее надежным методом доказательства инфекции, поскольку HHV-6 редко выделяется из PBMC здоровых субъектов. ²² Наши наблюдения за выделением HHV-6 из PBMC и заметное увеличение титров IgG против HHV-6 без появления антител IgM указывают на реактивированную инфекцию HHV-6.

Следует тщательно оценивать клинические симптомы пациентов с инфекцией HHV-6. Необходимо исключить другие вирусные инфекции, поскольку сообщалось о коинфекциях с HHV-6 и другими герпесвирусами. ²³ У 2 пациентов, участвовавших в нашем исследовании, не было обнаружено увеличения титров IgG к вирусу HHV-7, антицитомегаловирусу и вирусу Эпштейна-Барра. Соответственно, реактивация HHV-6 не была результатом коинфекции этими вирусами. Пациенты показали сходное клиническое течение, связанное с реактивированной инфекцией HHV-6.Эти данные подтверждают актуальность инфекции HHV-6 в их клинических заболеваниях. Кроме того, повышение титров IgG к HHV-6 наблюдалось более чем через 2 недели после начала заболевания. Период от появления первичного симптома до повышения титра IgG к HHV-6 кажется слишком длинным, хотя точное время от начала реактивированной HHV-6 инфекции неизвестно. Мы исследовали ДНК HHV-6 из биоптатов кожи пациента 1 с помощью ПЦР. ДНК была обнаружена в образцах замороженной кожи, полученных на 19-й день госпитализации пациента, но не в образцах кожи, залитых в парафин, полученных на 6-й день.Это наблюдение предполагает активную репликацию вируса после появления клинических симптомов. Чтобы подтвердить это наблюдение, необходимо дальнейшее исследование у других пациентов.

Недавно сообщалось о тяжелом инфекционном мононуклеозоподобном синдроме, вызванном инфекцией HHV-6, у иммунокомпетентных взрослых. ^{5 -7} Клинические признаки включали высокую температуру, кожную сыпь, генерализованную лимфаденопатию, нарушение функции печени и лейкоцитоз с появлением атипичных лимфоцитов.Хотя 3 зарегистрированных случая были описаны как первичная инфекция HHV-6, возможность реактивации HHV-6 не могла быть исключена из-за отсутствия или низкого ответа IgM к HHV-6. ²⁴ Если инфекционный мононуклеозоподобный синдром был спровоцирован реактивированной инфекцией HHV-6, возможные причины реактивации не были определены. Однако 1 из 3 пациентов, описанных Sumiyoshi et al., ⁶ , лечился фенобарбиталом в течение 3 недель до начала заболевания, и при поступлении была обнаружена эозинофилия периферической крови (Y.Сумиёси, письменное сообщение, июнь 1997 г.). Сообщалось, что фенобарбитал вызывает синдром гиперчувствительности ¹³ ; следовательно, у пациента мог развиться синдром гиперчувствительности с реактивированным HHV-6 от лечения фенобарбиталом.

Синдром гиперчувствительности, вызванный использованием сульфаниламидов и противосудорожных средств, может быть связан с индивидуальным генетическим полиморфизмом ферментов, участвующих в каскаде метаболизма этих препаратов. ^{25 , 26} Предполагается, что реактивный метаболит связывается с макромолекулами ткани и вызывает повреждение клеток или действует как гаптен и вызывает иммунный ответ.Mauri-Hellweg et al., ^{, 27,} продемонстрировали индуцированную лекарственными средствами активацию и пролиферацию PBMC in vitro у пациентов с синдромом гиперчувствительности. Однако патологические механизмы, опосредующие симптомы, напоминающие инфекционный мононуклеоз, не выяснены. Интересно, что считалось, что реактивация HHV-6 из латентно инфицированных PBMC требует активации Т-клеток. ²⁸ При обследовании 4 пациентов, у которых развились нежелательные лекарственные реакции, но не синдром гиперчувствительности, не было обнаружено увеличения титра IgG к HHV-6 и вирус не был изолирован.Кажется вероятным, что реактивация HHV-6 специфична для синдрома гиперчувствительности. Эти результаты привели нас к гипотезе о том, что тяжелые синдромы лекарственной гиперчувствительности имеют двухэтапное течение: во-первых, активация Т-клеток развивается как иммунный ответ на реактивные метаболиты лекарств, а во-вторых, HHV-6, реактивируемый активированными Т-клетками, влияет на общее состояние. пациентов и вызывает симптомы, подобные инфекционному мононуклеозу.

Однако эти предложенные патомеханизмы не полностью объясняют феномен синдрома гиперчувствительности, который вызывается только избранной группой лекарств.Многие лекарства могут вызывать аллергические реакции через активацию Т-клеток, но реакции не всегда перерастают в синдром гиперчувствительности. Следовательно, нежелательная лекарственная реакция, вызывающая синдром гиперчувствительности, требует дополнительных факторов. Сообщалось, что сульфасалазин модулирует иммунный ответ путем ингибирования секреции IgA и выработки интерлейкина 1 и фактора некроза опухоли α. ^{29 , 30} Эти эффекты сульфасалазина на иммунную систему могут способствовать реактивации HHV-6 активированными Т-клетками и вызывать совокупность симптомов и признаков синдрома гиперчувствительности.

Следует отметить улучшение клинического состояния пациентов при применении системных кортикостероидов. Одним из объяснений этого открытия может быть то, что кортикостероиды подавляли чрезмерный иммунный ответ на метаболиты лекарств и / или подавляли выработку цитокинов, вызванную массивными реплицированными вирусами, которые, в свою очередь, вызывали тяжелое заболевание. Мы хотели бы предложить возможное лечение синдрома гиперчувствительности противовирусным препаратом, таким как ганцикловир, поскольку наши наблюдения показывают, что инфекция HHV-6 возникает на поздней стадии синдрома гиперчувствительности. ³¹

В заключение, мы демонстрируем, что синдром гиперчувствительности, вызванный лекарственными средствами, вызванный использованием сульфасалазина, связан с реактивацией HHV-6 и инфекционным мононуклеозоподобным заболеванием. Мы предполагаем, что инфекция HHV-6 может быть обязательной причиной синдрома гиперчувствительности.

Принята к публикации 10 марта 1998 г.

Мы признательны Марку Р. Питтелькоу, доктору медицины, за его полезные комментарии.

Отпечатки: Микико Тохьяма, доктор медицины, кафедра дерматологии, Медицинская школа университета Эхимэ, Шицукава, Сигенобучо, Онсенгун, Эхимэ 791-0295, Япония (электронная почта: [email protected]).

1. Хан TChawla PLSokal JE Сульфапиридин-индуцированный синдром сывороточной болезни, связанный с плазмоцитозом, лимфоцитозом и поликлональной гамма-глобулинопатией. N Engl J Med. 1969; 280547-548Google ScholarCrossref 2.Михась А.А.Гольденберг DJSlaughter Р.Л. Токсические реакции сульфасалазина. JAMA. 1978; 2892590-2591Google ScholarCrossref 3.Kanner RSTedesco FJKalser MH азульфидин- (сульфасалазин-) индуцированное повреждение печени. Am J Dig Dis. 1978; 23956-958Google ScholarCrossref 4. Сотолонго RPNeefe Л.И.Рудски CIshak KG Реакция гиперчувствительности к сульфасалазину с выраженной гепатотоксичностью. Гастроэнтерология. 1978; 7595-99 Google Scholar5.Akashi Кейдзуру YSumiyoshi Y и другие. Тяжелый инфекционный мононуклеозоподобный синдром и первичная инфекция вируса герпеса 6 человека у взрослого. N Engl J Med. 1993; 329168-171Google ScholarCrossref 6. Сумиёси YKikuchi МОшима К.Такешита MEizuru YMinamishima Y Случай лимфаденита, вызванного вирусом герпеса-6 человека, с синдромом, подобным инфекционному мононуклеозу. Pathol Int. 1995; 45947-951Google ScholarCrossref 7.Собуэ RMiyazaki Хокамото M и другие. Фульминантный гепатит при первичной инфекции вируса герпеса-6 человека. N Engl J Med. 1991; 3241290Google ScholarCrossref 8. Якусидзин Ясукава МКобаяши Y Т-клеточный иммунный ответ на вирус герпеса-6 человека у здоровых взрослых. Microbiol Immunol. 1991; 35655-660Google ScholarCrossref 9. Ялчин SMukai Т.Казухиро K и другие. Экспериментальное заражение яванского макака и африканских зеленых мартышек вирусом герпеса человека 6. J Gen Virol. 1992; 731673–1677Google ScholarCrossref 10.Chou SMarousek GI Анализ межштаммовой изменчивости в предполагаемой ранней области ДНК вируса герпеса 6 человека и определение последовательностей, специфичных для вариантов. Вирусология. 1994; 198370-376Google ScholarCrossref 11. Окуно TTakahashi КБалачандра K и другие. Сероэпидемиология инфекции вируса герпеса 6 человека у здоровых детей и взрослых. J Clin Microbiol. 1989; 27651-653Google Scholar 12.Калло VRoujeau JCBagot M и другие. Медикаментозная псевдолимфома и синдром гиперчувствительности. Arch Dermatol. 1996; 1321315-1321Google ScholarCrossref 13.Vittorio CCMuglia JJ Синдром гиперчувствительности к противосудорожным средствам. Arch Intern Med. 1995; 1552285-2290Google ScholarCrossref 14. Яманиши KOkuno Тшираки K и другие. Идентификация вируса герпеса-6 человека как возбудителя exanthem subitum. Ланцет. 1988; 11065-1067Google ScholarCrossref 15. Окуно Тигаши К.Шираки K и другие. Инфекция вируса герпеса 6 человека при трансплантации почки. Трансплантация. 1990; 49519-522Google ScholarCrossref 16. Йошикава Цуга SAsano Y и другие. Инфекция вируса герпеса-6 человека при трансплантации костного мозга. Кровь. 1991; 781381-1384Google Scholar17.Carrigan Д.Р.Дробыски WRRussler SKTapper MAKnox ККАш RC Интерстициальный пневмонит, связанный с инфекцией вируса герпеса-6 человека, после трансплантации костного мозга. Ланцет. 1991; 338147-149Google ScholarCrossref 18.Salahuddin С.З.Аблаши Д.В.Маркхам PD и другие. Выделение нового вируса HBLV у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями. Наука. 1986; 234596-601Google ScholarCrossref 19. Гопал MRThomson BJFox JTedder RSHoness RW Обнаружение с помощью ПЦР ДНК HHV-6 и EBV в крови и ротоглотке здоровых взрослых и ВИЧ-инфицированных. Ланцет. 1990; 3351598-1599Google ScholarCrossref 20.Джарретт RFClark Д.А.Иозефс SFOnions Д.Е. Обнаружение ДНК вируса герпеса-6 человека в периферической крови и слюне. J Med Virol. 1990; 3273-76Google ScholarCrossref 21.Secchiero PCarrigan DRAsano Y и другие. Обнаружение вируса герпеса человека 6 в плазме крови детей с первичной инфекцией и пациентов с иммуносупрессией методом полимеразной цепной реакции. J Infect Dis. 1995; 171273-280Google ScholarCrossref 22. Леви JAFerro FGreenspan DLennette E Частое выделение HHV-6 из слюны и высокая распространенность вируса среди населения. Ланцет. 1990; 3351047-1050Google ScholarCrossref 23. Давид HDPrada Джонс MF и другие. Сероконверсия к вирусу герпеса человека 6 после трансплантации печени является маркером цитомегаловирусного заболевания. J Infect Dis. 1997; 1761135-1140Google ScholarCrossref 24.Morris DJ Первичная инфекция вируса герпеса человека 6 у взрослого. N Engl J Med. 1993; 3291817-1818Google ScholarCrossref 25.Shear NHSpielberg SP Синдром противосудорожной гиперчувствительности. J Clin Invest. 1988; 821826-1832Google ScholarCrossref 26.Shear NHSpielberg SPGrant DMTang BKKalow W Различия в метаболизме сульфаниламидов, предрасполагающих к идиосинкразической токсичности. Ann Intern Med. 1986; 105179-184Google ScholarCrossref 27.Mauri-Hellweg DBettens FMauri DBrander Чунзикер Т.Пихлер WJ Активация лекарственно-специфических CD4 + и CD8 + Т-клеток у лиц с аллергией на сульфаниламиды, фенитоин и карбамазепин. J Immunol. 1995; 155462-472Google Scholar28.Frenkel NSchirmer ECKatsafanas GИюнь Активация Т-клеток CH требуется для эффективной репликации вируса герпеса человека 6. J Virol. 1990; 644598-4602Google Scholar 29.MacDermott Р. П. Шлоеманн С.Р. Бертович MJNash GSPeters MStenson WF Ингибирование секреции антител 5-аминосалициловой кислотой. Гастроэнтерология. 1989; 96442-448Google Scholar 30.Данис VAFranic GMRathjen DALaurent RMBroods PM Уровни циркулирующих цитокинов у пациентов с ревматоидным артритом: результаты двойного слепого исследования сульфасалазина. Ann Rheum Dis. 1992; 51946- 950Google ScholarCrossref 31.Russler SKTapper MACarrigan DR Чувствительность вируса герпеса-6 человека к ацикловиру и ганцикловиру. Ланцет. 1989; 2382Google ScholarCrossref

Аллергия на сульфу: каких лекарств мне следует избегать?

Люди, страдающие аллергией на сульфамид, могут реагировать на некоторые лекарства, содержащие сульфамид.

Сульфаниламидные антибиотики, вызывающие реакцию

Антибиотики, содержащие химические вещества, называемые сульфаниламидами, могут вызвать реакцию, если у вас аллергия на сульфамид. К этим антибиотикам относятся комбинированные препараты:

• Сульфаметоксазол-триметоприм (Septra, Bactrim)
• Эритромицин-сульфизоксазол

Другие лекарства, которые могут вызывать реакцию

Другие типы сульфамидных препаратов могут вызывать реакцию у некоторых людей с аллергией на сульфаниламидные антибиотики:

• Сульфасалазин (азульфидин), используемый для лечения болезни Крона, язвенного колита и ревматоидного артрита
• Дапсон, применяемый для лечения проказы, дерматита и некоторых видов пневмонии

Имейте в виду, что если у вас есть реакция на сульфаниламидный антибиотик, вы все равно можете принимать другие сульфаниламидные препараты без реакции.

Сульфаниламидные препараты, которые могут быть в норме

• Некоторые лекарства от диабета — глибурид (Glynase, Diabeta) и глимепирид (Amaryl), например
• Некоторые нестероидные противовоспалительные препараты, такие как целекоксиб (Целебрекс)
• Суматриптан (Имитрекс) против мигрени
• Некоторые «водные таблетки» (диуретики), такие как фуросемид (Лазикс) и гидрохлоротиазид (Микрозид)

Аллергия на сульфаниламидные препараты отличается от побочной реакции на вино или пищу, содержащую сульфиты.Реакция на сульфиты в том, что вы едите или пьете, не означает, что у вас будет аллергия на сульфаниламидные препараты.

Если у вас ВИЧ / СПИД, у вас может быть повышенная чувствительность к сульфаниламидным препаратам. Всегда сообщайте врачу о своей чувствительности к лекарствам.

Диагностических тестов на сульфамидную аллергию не существует. Тем не менее, сероводородная десенсибилизация может быть вариантом, особенно если необходимы лекарства, содержащие сульфаметоксазол.

4 декабря 2019 г. Показать ссылки

1. Giles A, et al.Сульфаниламидная аллергия. Аптека. 2019; DOI: 10.3390 / Pharmacy7030132. Проверено 28 октября 2019 г.
2. Лекарственная аллергия. Американский колледж аллергии, астмы и иммунологии. https://acaai.org/allergies/types/drug-allergies. Проверено 22 октября 2019 г.
3. Монтанаро А. Аллергия на сульфаниламиды у ВИЧ-неинфицированных пациентов. https://www.uptodate.com/contents/search. Проверено 22 октября 2019 г.

Посмотреть больше ответов экспертов

Продукция и услуги

1. Книга: Книга здоровья семьи клиники Мэйо, 5-е издание
2. Информационный бюллетень: Письмо клиники Мэйо о здоровье — цифровое издание

.

сульфасалазин

сульфасалазин Азульфидин, азульфидин EN-tabs Фармакологическая классификация: сульфонамид Терапевтическая классификация: противовоспалительное Категория риска беременности B Доступные формы 250 Доступны только по рецепту 900 мг / 5 мл Таблетки (с энтеросолюбильным покрытием или без него): 500 мг Показания и дозы Язвенный колит легкой и средней степени тяжести, дополнительная терапия при тяжелом язвенном колите. Взрослые: Первоначально от 3 до 4 г P.O. ежедневно в равномерно разделенных дозах. Поддерживающая доза составляет 2 г P.O. ежедневно в разделенных дозах каждые 6 часов. Май Первоначально необходимо начинать с 1-2 г, постепенно увеличивая дозу, чтобы свести к минимуму побочные реакции. Дети старше 2 лет: Первоначально от 40 до 60 мг / кг P.O. ежедневно, разделенные на три-шесть приемов; затем 30 мг / кг ежедневно в четыре приема. Максимум 2 г в день. При непереносимости ЖКТ может потребоваться начать с более низкой дозы. Ревматоидный артрит (таблетки с энтеросолюбильным покрытием). Взрослые: 2 г в день P.O. в двух поровну разделенных дозах. Начните с более низкой дозировки, чтобы свести к минимуму неблагоприятные эффекты со стороны ЖКТ. Пациенты с полиартикулярным ювенильным ревматоидным артритом, которые неадекватно ответили на салицилаты или другие НПВП. Дети от 6 лет и старше: 30–50 мг / кг P.O. ежедневно в два приема. Максимальная доза составляет 2 г в сутки. Чтобы уменьшить возможную непереносимость ЖКТ, начните с от одной четверти до одной трети запланированной поддерживающей дозы и еженедельно увеличивать до достижения поддерживающей дозы через 1 месяц. Фармакодинамика Антибактериальное действие: Точный механизм действия препарата при язвенном колите неизвестен; считается, что это пролекарство, метаболизирующееся в кишечнике флора толстой кишки. Один метаболит (5-аминосалициловая кислота или месаламин) отвечает за противовоспалительный эффект; другой метаболит (сульфапиридин) может отвечать за антибактериальное действие и некоторые побочные эффекты. Фармакокинетика Всасывание: Плохо всасывается из тракта GI после перорального приема; От 70% до 90% транспортируется в толстую кишку, где кишечная флора метаболизирует препарат до его активных ингредиентов — сульфапиридина (антибактериальный) и 5-аминосалициловой кислоты (противовоспалительный), которые оказывают свое влияние на местном уровне. Сульфапиридин всасывается из толстой кишки, но лишь небольшая часть 5-аминосалициловой кислоты усваивается. впитывается. Распространение: Данные о распределении сульфасалазина у людей отсутствуют; исследования на животных выявили лекарственные препараты и метаболиты в серозной жидкости, печень и стенки кишечника. Исходный препарат и оба метаболита проникают через плацентарный барьер. Метаболизм: Расщепляется кишечной флорой в толстой кишке. Экскреция: Системно абсорбированный сульфасалазин выводится главным образом с мочой; некоторые исходные лекарственные средства и метаболиты обнаруживаются в грудном молоке.Период полувыведения из плазмы составляет от 6 до 8 часов. Маршрут Начало пик Продолжительность P.O. Неизвестно 3–12 часов Неизвестно Противопоказания и меры предосторожности Противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к салицилатам или сульфонамидам или другим лекарственным средствам, содержащим серу, таким как тиазиды, фуросемид или пероральные препараты сульфонилмочевины.Также противопоказан беременным, кормящим грудью женщинам, младенцам и детям младшего возраста. чем в возрасте 2 лет, и пациентам с порфирией или тяжелой почечной или печеночной дисфункцией. Сульфасалазин также противопоказан пациентам. при непроходимости кишечника или мочевыводящих путей из-за риска местного раздражения желудочно-кишечного тракта и кристаллурии. С осторожностью применять пациентам с легкой и умеренной почечной или печеночной дисфункцией, тяжелой аллергией, астмой, дискразией крови, или дефицит G6PD. Взаимодействия Наркотики. Антациды: Повышает системную абсорбцию и опасность токсичности. Внимательно наблюдайте за пациентом. Антибиотики, изменяющие флору кишечника: Могут влиять на превращение сульфасалазина в сульфапиридин и 5-аминосалициловую кислоту, снижая ее эффективность. Внимательно наблюдайте за пациентом. Дигоксин, фолиевая кислота: Сульфасалазин может снижать абсорбцию этих препаратов через ЖКТ.Внимательно наблюдайте за пациентом. Пероральные антикоагулянты: Усиливает антикоагулянтный эффект. Наблюдайте за пациентом на предмет кровотечения. Пероральные противодиабетические средства, включая сульфонилмочевину: Усиливает гипогликемические эффекты. Следите за уровнем глюкозы в крови. Подкисляющие агенты мочи, такие как хлорид аммония и аскорбиновая кислота: Повышает риск кристаллурии. Внимательно наблюдайте за пациентом. Наркотический образ жизни. Воздействие солнца: Может вызывать светочувствительность. Посоветуйте пациенту принять меры предосторожности. Побочные реакции ЦНС: головная боль, депрессия, судороги, галлюцинации, шум в ушах. GI: тошнота, рвота, диарея, боли в животе, анорексия, стоматит. ГУ: нефроз токсический с олигурией и анурией, кристаллурия, гематурия, олигоспермия, бесплодие. Гематологические: агранулоцитоз, апластическая анемия, мегалобластная анемия, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия. Печеночная: желтуха. Кожа: мультиформная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), генерализованная кожная сыпь, эпидермальный некролиз, эксфолиативный дерматит, светочувствительность, крапивница, зуд. Прочие: реакции гиперчувствительности, сывороточная болезнь, лекарственная лихорадка, анафилаксия, бактериальная и грибковая суперинфекция. Влияние на результаты лабораторных тестов • Может повышать уровни АСТ и АЛТ. • Может снизить уровень гемоглобина, гранулоцитов, тромбоцитов и лейкоцитов. Передозировка и лечение Признаки и симптомы передозировки включают головокружение, сонливость, головную боль, бессознательное состояние, анорексию, боль в животе, тошноту и т. и рвота. Более тяжелые осложнения, включая гемолитическую анемию, агранулоцитоз, дерматит, ацидоз, реакции чувствительности, и желтуха, могут быть фатальными. Лечение промыванием желудка, если прием внутрь произошел в течение предшествующих 4 часов, с последующей коррекцией ацидоза, ободряющим пациенту пить и подщелачивать мочу для повышения растворимости и выведения.Если функция почек в норме, посоветуйте пациенту пить. Если присутствует анурия, ограничьте потребление жидкости и соли и лечите соответствующим образом. Может быть показана катетеризация мочеточников. при полной закупорке почек кристаллами. Особые соображения • Наиболее неблагоприятные эффекты затрагивают желудочно-кишечный тракт; свести к минимуму реакции и облегчить абсорбцию, равномерно распределив дозы и давая препарат после еды. • Лекарство окрашивает мочу и может окрашивать кожу в оранжево-желтый цвет. • Не давайте антациды с сульфасалазином с энтеросолюбильным покрытием; они могут изменить абсорбцию. • Сульфасалазин изменяет результаты анализов глюкозы в моче с использованием сульфата меди (реагент Бенедикта или Clinitest). • Прекратите прием препарата при появлении признаков токсичности или гиперчувствительности; если гематологические отклонения сопровождаются болью в горле, бледность, лихорадка, желтуха, пурпура или слабость; если кристаллурия сопровождается почечной коликой, гематурией, олигурией, протеинурией, обструкция мочевыводящих путей, мочекаменная болезнь, повышенный уровень азота мочевины или анурия; если сильная диарея указывает на псевдомембранозный колит; или если сохраняется сильная тошнота, рвота или диарея. • Выполняйте общий анализ крови, включая дифференциальное количество лейкоцитов, и тесты функции печени перед началом терапии и каждую вторую неделю. в течение первых 3 месяцев терапии. В течение вторых 3 месяцев выполняйте те же тесты один раз в месяц, а затем один раз. каждые 3 месяца и по клиническим показаниям. Также периодически выполняйте общий анализ мочи и оценивайте функцию почек во время лечение. • Определение уровня сульфапиридина в сыворотке может быть полезным, поскольку уровни выше 50 мкг / мл, по-видимому, связаны с повышенным риск побочных реакций. Пациенты, кормящие грудью • Лекарство обнаруживается в грудном молоке. С осторожностью применять женщинам, кормящим грудью. Педиатрические пациенты • Противопоказан пациентам младше 2 месяцев. Обучение пациентов • Сообщите пациенту, что сульфасалазин обычно окрашивает мочу в оранжево-желтый цвет. Предупредите, что кожа также может стать оранжево-желтой и что препарат может навсегда окрашивать мягкие контактные линзы в желтый цвет. • Посоветуйте пациенту принимать лекарство после еды, чтобы уменьшить расстройство желудочно-кишечного тракта и облегчить проникновение в кишечник. Реакции могут быть обычными , необычными, опасными для жизни или ОБЩАЯ И ЖИЗНЕННАЯ УГРОЗА. ◆ только Канада ◇ Немаркированное клиническое использование

Синдром Стивенса – Джонсона на фоне лечения сульфасалазином: отчет о двух случаях | Журнал Крона и колита

Аннотация

Мы сообщаем о двух случаях синдрома Стивенса-Джонсона (SJS), связанного с использованием сульфасалазина, у двух пациентов с язвенным колитом, ранее толерантных к месаламину.SJS и токсический эпидермальный некролиз (TEN) — очень редкие побочные кожные реакции, которые могут быть связаны с применением сульфасалазина. Самые тяжелые случаи могут привести к смерти, а в других — к стойким кожным, слизистым или глазным последствиям, которые могут ухудшить качество жизни наших молодых пациентов с ВЗК. Клиницисты и пациенты должны знать о признаках и симптомах, которые часто предшествуют появлению кожно-слизистых поражений при SJS или TEN, таких как лихорадка, гриппоподобные симптомы, боль в горле или жжение в глазах.Для пациентов с SJS или TEN следует немедленно отменить лекарство, вызывающее нарушение, при появлении волдырей или эрозий во время высыпания лекарства, поскольку это может улучшить прогноз.

1 Введение

Сульфасалазин используется для лечения язвенного колита (ЯК) более 40 лет. ¹ , ² Несмотря на доказанную пользу при ЯК, полезность сульфасалазина ограничена побочными эффектами. В исключительных случаях побочные кожные реакции на сульфасалазин могут проявляться в виде синдрома Стивенса – Джонсона (SJS) и токсического эпидермального некролиза (TEN).Заболеваемость SJS и TEN колеблется от 0,4 до 1,2 и от 1,2 до 6 на миллион человеко-лет соответственно. ³ Несмотря на длительный опыт использования сульфасалазина, в английской и французской литературе опубликовано только восемь случаев, связывающих его использование с SJS или TEN. ⁴ — ⁹ Мы сообщаем здесь о двух случаях ССД, связанных с введением сульфасалазина у пациентов с ЯК, ранее толерантных к месаламину.

2 История болезни

Пациентка 1, 36-летняя женщина, была госпитализирована 18 сентября 2008 г. по поводу кожно-слизистой реакции, предположительно связанной с SJS.В 1996 году ей был поставлен диагноз ЯК, и сначала она лечилась месаламином (пентаса 3 г / день), а затем кортикостероидами. Она была направлена ​​в наш центр в октябре 2000 г. из-за кортикозависимого умеренно активного ЯК, при котором азатиоприн был начат, но быстро отменен из-за непереносимости желудочно-кишечного тракта. В декабре 2000 г. у пациентки произошло легкое обострение ЯК, которое отреагировало на короткий курс местных и системных стероидов. Месаламин был продолжен (3 г / день), а кортикостероиды были полностью отменены в том же месяце.Затем пациентка сохраняла полную клиническую ремиссию только с помощью месаламина (2 г / день) до января 2006 года. Затем, как и в 2008 году, у нее наблюдались обострения ЯК, сопровождавшиеся периферической артропатией, с диагнозом спондилоартропатия, ассоциированная с ЯК. Оба эти эпизода отреагировали на короткие курсы кортикостероидов. 2 сентября 2008 г. из-за изнурительной боли в суставах месаламин был заменен сульфасалазином 1 г × 3 / день.

Через одиннадцать дней после введения сульфасалазина у пациента развилась болезненная энантема во рту, связанная с шейной лимфаденопатией, лихорадкой и ознобом. .Диагноз фарингит поставил врач общей практики, который лечил телитромицином. У пациентки также были эритематозные и эрозивные поражения вульвы, для которых было назначено местное лечение эконазолом в связи с предполагаемым вагинальным кандидозом. 16 сентября она обратилась в отделение неотложной помощи, потому что у нее развилась болезненная эритема верхней части туловища и рук с постоянной болью в вульве. Заподозрили аллергию на телитромицин, заменили препарат на амоксициллин – клавуланат и отправили домой.Через два дня пациент вернулся в отделение неотложной помощи с широко распространенной макулопапулезной сыпью (рис. 1) с сохраняющимися поражениями ротовой полости и вульвы и появлением поражений глаз. Также она жаловалась на одинофагию с ощущением припухлости языка и гортани. Одышки не было. Прием всех лекарств был немедленно прекращен, и пациент был госпитализирован в дерматологическое отделение с подозрением на вызванный сульфасалазином SJS.

При поступлении у нее была лихорадка (38,4 ° C), но гемодинамически стабильная.За исключением ранее описанных кожных поражений, физический осмотр был нормальным. Лабораторные тесты показали уровень CRP × 20 N, нормальные лейкоциты (6290 / мм ³ ) и количество тромбоцитов (335 000 / мм ³ ). Уровень гемоглобина составлял 8,9 г / дл из-за известной ранее хронической микроцитарной анемии. Бактериальные и вирусные инфекции исключены. 19 сентября болезненная сыпь сохранилась. Признак Никольского (незначительное давление вызывает отделение кожи, характерное для SJS) был положительным на верхней части туловища, а на левом предплечье наблюдались вялые пузыри.Отслоение кожи произошло менее чем на 10% поверхности тела. Дальнейшее обследование выявило хейлит с эрозиями слизистой оболочки полости рта и влагалища, двусторонний псевдомембранозный конъюнктивит и кератит.

При симптоматическом лечении поражения слизистой оболочки и кожи стабилизировались на 2-й день и постепенно регрессировали, что позволило выписать пациента из больницы на 8-й день.

Пациент 2, 19-летняя женщина, поступила 16 марта 2005 г. при тяжелом гингивостоматите. В 2000 году ей был поставлен диагноз ЯК, и она лечилась только аминосалицилатами (Пентаса 4 г / день с понижением до 2 г / день).В 2001 г. у нее возникла острая тяжелая вспышка ЯК, резистентная к внутривенным кортикостероидам, но чувствительная к циклоспорину, а затем к азатиоприну (2 мг / кг) и месаламин (пентаса 2 г / день) в качестве поддерживающего лечения. ЯК оставался в состоянии покоя, но у пациента развились рецидивирующие связанные с ЯК истощающие артралгии, которые привели к замене месаламина на сульфасалазин 1 г × 2 / день 20 февраля 2005 г.

Двадцать один день спустя (13 марта) нет — на ее губах появились некрупные везикулярные образования, распространившиеся на всю полость рта.Сульфасалазин был отменен по совету семейного врача, который подозревал лекарственную аллергию. Однако повреждения обострились, и через три дня его госпитализировали. При медицинском осмотре по прибытии выявлено повышение температуры (38,3 °), стабильные гемодинамические параметры, множественные геморрагические фибриноидные изъязвления на губах и языке, отсутствие лимфаденопатии. При обследовании были выявлены конъюнктивит и гингивостоматит, которые были связаны с дисфагией и одинофагией, что указывало на поражение глотки. Кожный осмотр выявил макулярные и папулезные поражения ладоней и пурпурные макулярные поражения на туловище.Было начато внутривенное введение ацикловира в дозе 5 мг / кг каждые 8 ​​часов, а азатиоприн был отменен из-за подозрения на герпетическую инфекцию у пациента с ослабленным иммунитетом. Лабораторные тесты выявили CRP 1 × N, умеренный лейкоцитоз (10 700 / мм ³ ), нормальное количество тромбоцитов (450 000 мм ³ ) и уровень гемоглобина 12 г / дл. Рентген грудной клетки без особенностей.

При таком тяжелом гингивостоматите в качестве возможных диагнозов рассматривались как мультиформная эритема, вызванная первичной герпетической инфекцией, так и SJS, вызванный сульфасалазином.Мультиформная эритема была исключена на основании отрицательных серологических исследований и посева мазков изо рта для простого герпеса 1 и 2 (отрицательные серологии IgG и IgM в дни 0, 8 и 21), а также отрицательных серологических результатов на Mycoplasma pneumoniae. Диагноз ССД, вызванный сульфасалазином. Результат был благоприятным с улучшением состояния поражений после симптоматического лечения, позволившего выписать пациента из больницы на 9-й день.

3 Обсуждение

SJS и TEN являются острыми, опасными для жизни заболеваниями. ¹⁰ Большинство случаев ТЭН вызвано лекарственными препаратами. SJS вызывается наркотиками примерно в половине случаев. Также замешаны инфекции или сочетание инфекций и лекарств. ³ , ¹⁰ При обоих состояниях симптомы обычно появляются через 1–3 недели после начала приема лекарств, являющихся причиной их возникновения. ³ Задержка между воздействием препарата и появлением поражений в обоих случаях, описанных здесь, 11 дней и 21 день соответственно, согласуется с тем, что сообщалось в литературе, обеспечивая дальнейшее подтверждение участия сульфасалазина.Кроме того, были исключены другие возможные этиологии, в том числе инфекции или другие лекарственные препараты, которые могут вызывать заболевания. Клинические проявления SJS и TEN характеризуются лихорадкой и гриппоподобными симптомами, необъяснимыми инфекционным заболеванием, которые часто предшествуют поражениям кожи и слизистых оболочек (присутствуют примерно у 90% пациентов) на 1-3 дня. ³

Характерное поражение слизистой оболочки SJS присутствовало у обоих пациентов, а в случае первого пациента включало положительный симптом Никольского.У второго пациента геморрагические изъязвления губ и языка также были характерны для поражений SJS. У первого пациента отслоение кожи составляло менее 10%, что также совместимо с SJS. ³

В случае первого пациента отсроченное распознавание индуцированного сульфасалазином SJS, несмотря на наличие морбилиформной сыпи и вовлечения вульвы, привело к более тяжелой реакции. У второго пациента сульфасалазин был отменен при первых признаках везикулярных поражений на губах.Таким образом, во время клинической оценки требуется бдительность, поскольку признаки SJS и TEN могут включать симптомы гриппа, поражения полости рта, дисфагию или признаки вульвы, которые могут привести к ошибочному диагнозу. Первичные вмешательства при подозрении на SJS или TEN — это раннее выявление и немедленное прекращение действия любых потенциальных возбудителей, а также обеспечение поддерживающего лечения в соответствующих клинических условиях. Своевременная отмена препарата, предположительно вызвавшего SJS или TEN, может снизить смертность и должна выполняться при первых признаках поражения слизистой оболочки. ¹¹ Отмена сульфасалазина сопровождалась постепенным исчезновением поражений и полным выздоровлением без последствий у обоих пациентов.

Пациенту 1 месаламин не был повторно назначен, тогда как пациенту 2 он был назначен без дополнительных побочных эффектов. У обоих пациентов лечение месаламином, полученное перед переходом на сульфасалазин, хорошо переносилось, что убедительно свидетельствует о том, что за наблюдаемую кожную реакцию отвечает сульфонамидный компонент сульфасалазина, а не 5-АСК.

В литературе сообщалось о двух случаях у пациентов с ЯК с подозрением на ТЭН, вызванную 5-АСК. ¹² , ¹³ Первый случай, описанный Iemoli et al. совместим с TEN, вызванным бальсалазидом. ¹² Клиническая картина второго случая, описанная Fukunaga et al., Не убеждает нас в предполагаемом диагнозе TEN, вызванного месаламином. ¹³

Клиницисты и пациенты должны знать признаки и симптомы, которые часто предшествуют появлению кожно-слизистых поражений при SJS или TEN.К ним относятся жар, симптомы гриппа, боль в горле или жжение в глазах. Своевременное вмешательство на раннем этапе болезни может улучшить прогноз. Обучение пациентов имеет первостепенное значение после эпизода SJS и TEN. Крайне важно, чтобы пациент знал о лекарственном средстве, вызывающем заболевание, и о других химически родственных лекарствах, которые могут вступать в перекрестную реакцию с сульфонамидом и, возможно, с сульфасалазином.

Идентификация предрасполагающих подтипов HLA может помочь предсказать редкие тяжелые кожные аллергические реакции, такие как SJS или TEN, на сульфаниламиды или другие препараты.Исследования, проведенные на азиатских пациентах, продемонстрировали связь между конкретными подтипами HLA и SJS / TEN, вызванными аллопуринолом и карбамазепином. ¹⁴ , ¹⁵ Однако эти результаты не могли быть воспроизведены в европейских исследованиях. ¹⁶ Этническая принадлежность, по-видимому, играет важную роль в генетической предрасположенности к тяжелым кожным побочным реакциям на лекарства. ¹⁷ Таким образом, неясно, поможет ли фармакогеномика предсказать эти редкие реакции гиперчувствительности, по крайней мере, у европейского населения.На данный момент наиболее важной мерой в клинической практике остается немедленное прекращение приема препаратов, предположительно вызывающих SJS или TEN.

Список литературы

1

Сульфасалазин и салицилазосульфадимидин при язвенном колите

Ланцет

1

1962

1094

—

1096

2

Контролируемое исследование сульфасалазина в поддерживающей терапии язвенного колита

Ланцет

1

1965

185

—

188

3

Тяжелые кожные побочные реакции на лекарственные препараты

N Engl J Med

331

1994

1272

—

1285

4

Токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).Отчет о четырех случаях с тремя смертельными исходами

Scand J Infect Dis

1

1969

209

—

216

5

Токсический эпидермальный некролиз, агранулоцитоз и гипоплазия эритроидов, связанные с сульфасалазином

J R Soc Med

73

1980

587

—

588

6

Серьезные осложнения сульфасалазина

Диск прямой кишки

29

1985

201

—

202

7

Токсический эпидермальный некролиз после лечения псориатическим артритом легкой степени тяжести сульфасалазином: предупреждение о применении сульфасалазина по новому показанию

Революционный артрит

38

1995

573

8

Epithéliolyse respiratoire toxique fatale.Десквамация при синдроме Стивенса-Джонсона

Rev Pneumol Clin

57

2001

297

—

301

9

Фотоиндуцированный синдром Стивенса – Джонсона, вызванный терапией сульфасалазином

Энн Фармакотер

37

2003

1241

—

1243

10

Использование лекарств и риск синдрома Стивенса – Джонсона или токсического эпидермального некролиза

N Engl J Med

33

1995

1600

—

1607

11

Токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса – Джонсона.Уменьшает ли ранняя отмена лекарств, вызывающих заболевание, риск смерти?

Дерматол Arch

136

2000

323

—

327

12

Эритродермия и токсический эпидермальный некролиз, вызванные 5-аминосалициловой кислотой

Воспаление кишечника

12

2006

1007

—

1008

13

Токсический эпидермальный некроз, связанный с приемом мезаламина у пациента с язвенным колитом

Воспаление кишечника

13

2007

1055

—

1056

14

HLA-B ^* Аллель 5801 как генетический маркер тяжелых кожных побочных реакций, вызванных аллопуринолом

Proc Natl Acad Sci U S A

102

2005

4134

—

4139

15

Маркер синдрома Стивенса – Джонсона

Природа

428

2004

486

16

Европейское исследование HLA-B при синдроме Стивенса – Джонсона и токсическом эпидермальном некролизе, связанном с пятью препаратами высокого риска

Pharmacogenet Genomics

18

2008

99

—

107

17

Маркер синдрома Стивенса – Джонсона…: этническая принадлежность имеет значение

Фармакогеномика J

6

2006

265

—

268

Фигуры

Рисунок 1.

Рисунок 1.

© 2011 Европейская организация по болезни Крона и колита

Сульфапиридин — обзор | Темы ScienceDirect

Лекарства, применяемые для лечения воспалительных заболеваний кишечника

Сульфасалазин, комбинация сульфапиридина и 5-аминосалицилата, вызывает множественные повреждения печени. ^{570,577,1241–1243,1244} Гепатоцеллюлярная травма чаще, чем холестатическая, хотя может возникать и то, и другое.Примерно в 10% случаев повреждение печени бывает достаточно серьезным, чтобы привести к массивному некрозу и смерти. Некроз не является зональным, как и при других формах повреждений, связанных с сульфонамидами. У одного из пациентов с сульфасалазиновым поражением печени был синдром, подобный мононуклеозу, ¹²⁴⁵ и сообщалось о гранулематозном гепатите. ¹²⁴⁶

Предполагалось, что реакции на сульфасалазин являются результатом сульфонамидного компонента. Однако есть сообщения о подобном повреждении, вызванном только составами 5-аминосалицилата (мезаламин ). ^1247–1249 Биопсия показала различные результаты, включая хроническое гепатитоподобное повреждение и холестаз. ^579,1247

6-меркаптопурин, азатиоприн и менее часто используемый 6-тиогуанин привели к нескольким формам повреждения печени, включая бессимптомное повышение уровня ферментов печени, гепатоцеллюлярный некроз, повреждение холестаза и сосудистого эндотелия печени. NRH, peliosis hepatis и VOD. ^{179,180,1153,1250} Дополнительные подробности о типах повреждений, связанных с этими аналогами пурина, описаны в предыдущем разделе, посвященном антиметаболитам.

Агенты против фактора некроза опухолей (TNF) инфликсимаб и адалимумаб были связаны с развитием ANA ¹²⁵¹ и острым гепатитом. Оба эти агента представляют собой моноклональные антитела, направленные против рецептора TNF. Они используются при лечении болезни Крона и РА и были связаны с несколькими сообщениями о холестазе и остром гепатите с выраженным повреждением желчных протоков. ^1251–1253 В недавнем исследовании DILIN были обобщены результаты 34 случаев, включая четыре новых случая (три от инфликсимаба и один от адалимумаба).Более чем у половины из них были клинические признаки аутоиммунитета, а в одном случае биопсии были обнаружены изменения, неотличимые от АИГ. ¹²⁵⁴ Этанерцепт был связан с гранулематозным саркоидоподобным заболеванием, включая гранулематозный гепатит, ¹²⁵⁵ и редко может вызывать острый гепатит (см. Рис. 12.5). Этанерцепт успешно применялся у пациентов, у которых развилась гепатотоксичность при приеме инфликсимаба и адалимумаба. ^1253,1256 Биопсия повреждения этанерцептом также показала изменения острого / хронического гепатита, аналогичные тем, которые наблюдаются при АИГ. ¹²⁵⁴ Ферментные обострения наблюдались у пациентов с основным гепатитом B, получавших эти препараты, ¹²⁵⁷ и сообщалось о случаях реактивации гепатита B.