Menu

Отзывы optim 778: Доработанная Optim 778 v.4

Содержание

Радиостанция Optim-778

Четвертая версия радиостанции OPTIM-778 применяется для полудуплексной связи, как в автомобиле, так и на стационарной точке. Она работает в широком частотном диапазоне, разделенном на десять сеток по сорок каналов в каждой, кроме этого имеется возможность перехода по всему диапазону с шагом 5 кГц в двух видах модуляции AM, FM.

У радиостанции на вооружении богатый функционал и масса настроек, осуществляемых при помощи кнопок на передней панели. Для подготовленных пользователей предусмотрена возможность расширенных регулировок параметров рации через компьютер с помощью специального кабеля для программирования с TTL-логикой. (Кабель-программатор TR-1 в комплект поставки не входит).

Отличительной особенностью линейки радиостанций Optim-778 третьей и  четвертой версий, является возможность изменения параметра передатчика TX (для увеличения радиуса связи), функция реверберации (эффект «Эхо»), сигнал окончания передачи (Roger beep), наличие спектрального и порогового шумоподавителей, несколько видов сканирования, фильтр импульсных эфирных помех.

Усовершенствованный дисплей большого размера отображает всю необходимую информацию: номер канала или частоту, уровень сигнала в эфире, мощность передатчика, установленную модуляцию и другие активированные опции. ЖК индикатор черно-зеленый с приятной подсветкой. Углы обзора комфортны, что позволяет установить радиостанцию в верхней или нижней панели автомобиля. Основные символы крупные остальные поменьше, но хорошо читаются, S-метр разбит на 12 сегментов различной высоты.

На лицевой стороне станции расположены регуляторы шумоподавителя, громкости, переключатель каналов и параметров меню, 6-и контактный разъем тангенты, функциональные кнопки. Для удобства пользования все регуляторы и клавиши подписаны и имеют зеленую подсветку.

Корпус радиостанции Optim-778 металлический, черного цвета, передняя панель тоже черная. Сзади расположился радиатор охлаждения для эффективного рассеивания тепла от выходного каскада. Там же размещены разъемы для подключения антенны, внешнего громкоговорителя, мини-USB программатора.

Тангента к рации подключается с помощью эластичного витого кабеля. Сама гарнитура среднего размера, на ней установлена крупная клавиша управления передатчиком, кнопки выбора каналов, включения автоматического подавителя шумов, электретный микрофон.

В заключение отметим, что в доработанной радиостанции Optim-778 четвертой ревизии проведена большая работа по модернизации и учтены недостатки предыдущих версий. В этой модели сочетаются лучшие качества любительского трансивера: эксклюзивные функции, надежность, небольшая цена.

Автомобильная радиостанция Optim-778

Мощная си-би радиостанция Optim-778

Радиостанция гражданского сиби-диапазона Optim-778 многократно улучшена производителем с момента появления на рынке первой версии и сегодня представляет собой одно из самых надежных устройств, обеспечивающих отличное качество связи на внушительных дистанциях. Выходной каскад радиостанции Optim-778 выдает честные 50 Вт в режиме FM. Рации Optim - это качественные реализации импортных аналогов на отечественном рынке, на которые можно полностью полагаться как с точки зрения качества связи и надежности, так и с точки зрения справедливости цены.

Optim-778 впервые появилась на рынке в 2013 году и с тех пор прошла ряд обновлений, который практически свел к нулю возможные сбои. Узнать год версии рации можно по серийному номеру на шильде, так как внешне никаких изменений не прослеживается. В серийном номере присутствует буква Е, после которой ставится год. Например, если вы видите комбинацию Е18, значит, вы имеете перед собой радиостанцию Optim-778 в версии 2018 года.

Внешне радиостанция Optim-778 выполнена в виде стандартного моноблока типа MegaJet 3031M с привычной эргономикой. Передняя панель изготовлена из черного матового пластика, подсветка выполнена зеленой, при этом подсвечиваются все органы управления, включая ручки, что очень удобно в ночное время. Гарнитура имеет небольшие размеры, в последних версиях в нее интегрирован утяжелитель, благодаря чему она очень удобна в работе. На гарнитуре Optim-778 находится тангента (кнопка приема), клавиши переключения каналов вверх и вниз, а также клавиша вкл/выкл автоподавителя шумов.

На задней панели радиостанции Optim-778 находится массивный радиатор, позволяющий достичь мощности 50 Вт (при этом потребление может составить до 10А), и там же – гнездо для внешней антенны, динамика, разъем для программирования. Кабель питания имеет довольно внушительное сечение.

Основные органы управления рации Optim-778 слева-направо: регулятор порогового шумоподавителя, регулятор громкости, совмещенная с вкл/выкл радиостанции, стандартный 6-контактный гарнитурный разъем, клавиша вызова дополнительных функций, вкл/выкл автоматического шумоподавителя (значок AQ на дисплее), кнопка выбора рабочей сетки частот – всего доступно 10 сеток, начиная с A (низшая сетка) по L (высшая сетка) по 40 каналов в каждой сетке. Центральной является сетка D, общий диапазон рации Optim-778 – примерно 5 МГц.

Далее следует кнопка вкл/выкл режима сканирования каналов, выбор модуляции – амплитудной или частотной (AMFM), кнопка перехода в режим работы с каналами памяти – всего каналов восемь, кнопка переключения частотных стандартов, кнопка входа в меню (этих меню всего два – меню станции и меню каналов), кнопка быстрого входа в меню, клавиша быстрого входа в режим просмотра частоты выбранного канала, клавиша вкл/выкл режима эха, клавиша быстрого перехода на 15-й канал для дальнобойщиков, кнопка быстрого перехода на 19-й канал (аварийный), регулятор переключения каналов и параметров рации Optim-778.

Каждая клавиша радиостанции Optim-778 из вышеперечисленных несет также и вторую функцию: включение и отключение бипера клавиш (если звук нажатия не требуется – его легко отключить), функция TOT – очень полезная функция, позволяющая принудительно ограничить время передачи на одном канале и не даст пребывать на нем более определенного времени, чтобы не перегружать станцию. Таймер устанавливается от 15 до 600 секунд с шагом 15 с. Функция SKP (от skip) позволяет добавлять и убирать каналы из списка сканирования – это очень удобно при наличии замусоренных каналов – их можно легко отключить и оставить только нужные. При просмотре каналов из списка сканирования на дисплее будет появляться значок SC. Если канала в списке нет – значок погаснет.

Функция High устанавливает мощность передачи радиостанции Optim-778 – она может составлять 4 Вт, 20 Вт или 50 Вт в режиме FM и только 4 Вт и 20 Вт в режиме АМ. Функция NB – noise blanker – подавитель импульсных помех, а также фильтр на отдельном операционном усилители, срезающий верхние частоты. Включение функции позволяет повысить разборчивость голосового сигнала и увеличить комфорт приема. RB – roger beep – сигнал подтверждения приема, для того чтобы не отвечать голосом на вызов. Всего доступно 8 вариантов RB, а при помощи компьютера можно запрограммировать свой сигнал. Последние из функций -= это вход в меню канала и блокировка клавиш управления. Пункты меню на дисплее Optim-778 дублируют назначение функциональных кнопок.

Память каналов Optim-778 – это 8 ячеек внутренней энергонезависимой памяти, в которые записывается информация о модуляции, сетке, частотном стандарте канала. Для записи в память необходимо выбрать канал, нажать и удерживать кнопку MEM. Вращая регулятор, нужно выбрать требуемую ячейку и подтвердить выбор повторным нажатием MEM – канал оказывается в нужной ячейке. Функция VFO – доступ к ней появляется, если выключить и включить радиостанцию Optim-778 с нажатой кнопкой FAN – в этом режиме можно вне привязки к каналам двигаться по частотной сетке с шагом 5 кГц.

Внутри станция Optim-778 выглядит весьма внушительно – аккуратная сборка, надежный выходной каскад в качестве главного улучшения по мере обновления версий, который из-за высокой мощности раньше давал сбои и даже сгорал. Эти проблемы устранены схемотехнически. ГУН (генератор, управляемый напряжением) расположен в металлическом экране, а от переполюсовки защищает реле. 

Программирование радиостанции Optim-778 осуществляется с ПК – вам потребуется кабель для программирования, который подойдет и для радиостанций Alinco. С китайскими кабелями новые версии драйверов не работают, но можно использовать старые. В программе выбирается порт (например, COM1), подключается трансивер и скачиваются все настройки. В появившемся окне отображается список частот в нескольких группах. Затем в дополнительном окне настраивается каждый канал.

Подведем итог. Радиостанция Optim-778 весьма интересна и практически не имеет аналогов на отечественном рынке. Высокая функциональность, гибкость настроек, высокая мощность, функции для простых «сибишников» и радиолюбителей. При работе с Optim-778 следует относиться к ней уважительно и не питать от прикуривателя. В остальном, перед пользователем открываются все пути для надежной и качественной работы в эфире.

В компании Маринэк вы можете выбрать и купить радиостанцию Optim-778 и другие мощные коммуникационные устройства отечественного и иностранного производства, в том числе автомобильные радиостанции. Инженеры Маринэк проконсультируют вас по любым вопросам выбора под конкретные задачи, схемотехники, особенностям работы. Рынок радиостанций сегодня переполнен некачественной китайской продукцией, поэтому при выборе радиостанции нужно обязательно проконсультироваться со специалистами. Обращайтесь к инженерам Маринэк и получите объективную информацию о гражданских рациях.


OPTIM-778 CB радиостанцияTRUCK 778

Описание

OPTIM-778 CB радиостанция

OPTIM-778 - радиостанция предназначена для осуществления двустороннего радиообмена в диапазоне частот 27 МГц (Гражданский диапазон, Си-Би,CB) с частотной или амплитудной модуляцией. Радиостанция предназначена для эксплуатации как в автомобиле, так и в качестве

базовой радиостанции.

Особенности CB радиостанция OPTIM-778:

• Высокая выходная мощность передатчика для увеличения радиуса действия.
• Наличие автоматического спектрального и ручного порогового шумоподавителей, незаменимых, при эксплуатации в городе и открытой местности.
• Клавиши быстрого перехода в “общий вызывной автоканал” и “канал вызова экстренной помощи”.
• Режим эффекта “ЭХО” при передаче.

• 8 энергонезависимых каналов памяти.
• Защита от подключения к источнику питания обратной полярности.
• Режимы сканирования, как по каналам памяти, так и в пределах сетки с возможностью создания листа сканирования.
• Фильтр HI-Cut, который позволяет увеличивать разборчивость принимаемого сигнала в условиях сильных помех.
• Схема защиты выходных транзисторов от авто генерации.
• Улучшена эргономика тангенты.
• Возможность установки платы CTCSS.

Низкий уровень нелинейных искажений в приёмном тракте, положительно сказывается на качестве принимаемого сигнала и обеспечивает максимальную дальность радиосвязи.
Радиостанция построена на современной элементной базе, которая обеспечивает высокую надёжность и долговечность работы.
Возможности радиостанции могут быть полностью реализованы только при использовании качественных и хорошо настроенных антенн.

Технические характеристики CB радиостанция OPTIM-778:

Общие:

Напряжение питания: 13,8 В постоянного тока.
Диапазон частот: 26965-27410 кГц
Виды модуляции: F3E(ЧМ) и A3E(AM)


Габариты: 15,8 x 4,8 x 16,5 см
Вес: 1,1 кг

Передатчик:
Выходная мощность: 4 Вт
Нестабильность частоты: 0,002%
Частотный диапазон: 300 Гц – 3 кГц
Чувствительность микрофонного входа: 3 мВ
Нелинейные искажения в тракте передатчика: не более 3%

Приёмник:
Максимальная чувствительность:
ЧМ при 10 дБ sinad 0,25 мкВ
АМ при С/Ш 10 дБ 0,5 мкВ
Частотный диапазон: 300 Гц – 3 кГц (АМ,ЧМ)
Избирательность по соседнему каналу: 60 дБ
Максимальная мощность звуковой частоты: 3 Вт
Диапазон регулировки чувствительности порогового шумоподавителя: от 0,2 мкВ до 1 мВ
Потребляемый ток: 0,3 А номинальный/ 1,2 А максимальный

Комплект поставки CB радиостанция OPTIM-778:

• Радиостанция 1 шт.
• Тангента с кабелем и разъёмом 1шт.
• Кронштейн крепления радиостанции 1шт.

• Кронштейн крепления тангенты 1 шт.
• Набор крепёжных винтов 1 шт.
• Запасной предохранитель 15 А. 1 шт.
• Инструкция по эксплуатации 1 шт.
• Упаковка.

Рекомендуем использовать антенны под торговой маркой OPTIMCOM

Внимание! На территории РФ разрешены Си-Би радиостанции в частотном диапазоне 26965-27410 кГц с выходной мощностью не более 4 Вт.

Бортовая сеть автомобиля должна быть с общим минусом. Не допускайте попадания внутрь корпуса радиостанции воды и других жидкостей.

Запрещается использовать радиостанцию без антенны или с несогласованной, не настроенной антенной, или антенной, не предназначенной для работы в диапазоне 27 МГц. Нарушение этих правил ведёт к повреждению радиостанции и лишению гарантии.

Мобильная радиостанция Optim-778 v.4 | Autoflesh.ru

Радиостанция Optim-778 v.4 предназначена для осуществления двустороннего радиообмена в диапазоне частот 27 МГц (Гражданский диапазон, Си-Би,CB) с частотной или амплитудной модуляцией.

Мощность передатчика 50 Вт в режиме FM, 20 Вт в режиме АМ.

Радиостанция предназначена для эксплуатации, как в автомобиле, так и в качестве базовой радиостанции.

 

Отличительными особенностями радиостанции Optim-778 v.4 являются: 

• Высокая выходная мощность передатчика для увеличения радиуса действия.
• Наличие автоматического спектрального и ручного порогового шумоподавителей, незаменимых, при эксплуатации в городе и открытой местности.
• Клавиши быстрого перехода в “общий вызывной автоканал” и “канал вызова экстренной помощи”.
• Режим эффекта “ЭХО” при передаче.
• 8 энергонезависимых каналов памяти.
• Защита от подключения к источнику питания обратной полярности.
• Режимы сканирования, как по каналам памяти, так и в пределах сетки с возможностью создания листа сканирования.

Низкий уровень нелинейных искажений в приёмном тракте, положительно сказывается на качестве принимаемого сигнала и обеспечивает максимальную дальность радиосвязи.

Радиостанция построена на современной элементной базе, которая обеспечивает высокую надёжность и долговечность работы.

Возможности радиостанции могут быть полностью реализованы только при использовании качественных и хорошо настроенных антенн.

 

Рекомендуем использовать антенны под торговой маркой OPTIMCOM.

 

Внимание!  На территории РФ разрешены Си-Би радиостанции в частотном диапазоне 26965-27410 кГц с выходной мощностью не более 4 Вт. Бортовая сеть автомобиля должна быть с общим минусом. Не допускайте попадания внутрь корпуса радиостанции воды и других жидкостей. Запрещается использовать радиостанцию без антенны или с несогласованной, не настроенной антенной, или антенной, не предназначенной для работы в диапазоне 27 МГц. Нарушение этих правил ведёт к повреждению радиостанции и лишению гарантии.

Технические характеристики

Диапазон частот 26965-27410 кГц
Количество каналов 40
Напряжение питания 13,8 В постоянного тока
Виды модуляции F3E(ЧМ) и A3E(AM)
Габариты 15,8х4,8х16,5 см
Вес 1,1 кг

Передатчик

Выходная мощность (FM) 50 Вт
Выходная мощность (AM) 20 Вт
Нестабильность частоты 0,002%
Частотный диапазон 300 Гц – 3 кГц
Чувствительность микрофонного входа 3 мВ
Нелинейные искажения в тракте передатчика не более 3%

Приёмник

Максимальная чувствительность ЧМ при 10 дБ sinad 0,25 мкВ; АМ при С/Ш 10 дБ 0,5 мкВ
Частотный диапазон 300 Гц – 3 кГц (АМ,ЧМ)
Избирательность по соседнему каналу 60 дБ
Максимальная мощность звуковой частоты 3 Вт
Диапазон регулировки чувствительности порогового шумоподавителя от 0,2 мкВ до 1 мВ
Потребляемый ток 0,3 А номинальный/ 1,2 А максимальный

 
• Радиостанция Optim-778 v.4- 1 шт.
• Тангента с кабелем и разъёмом - 1 шт.
• Кронштейн крепления радиостанции - 1 шт.
• Кронштейн крепления тангенты - 1 шт.
• Набор крепёжных винтов - 1 шт.
• Запасной предохранитель 15 А - 1 шт.
• Инструкция по эксплуатации - 1 шт.
• Упаковка.

Рации для автолюбителей и дальнобойщиков. Что выбрать?

Рации для автолюбителей. Что выбрать?

        В данной статье мы обратим внимание на CB (Citizen's Band) сегмент радиосвязи. Со стремительным развитием смартфонов и навигационного оборудования данное направление, к сожалению, отходит даже не на второй, а на третий план. Но по-прежнему остается простым и надежным помощником в дороге. В этом обзоре мы попробуем подобрать лучшее, что может предложить нам рынок «гражданской» радиосвязи на данный момент.

        1. Начнем с бюджетной категории. Здесь безусловным фаворитом окажется фирма Optim. Две модели 270 и Pilgrim порадуют вас отличным функционалом, а также достаточно компактными размерами. Отличительной особенностью данных моделей будет возможность работы от бортовой сети 12 и 24 вольт. В первом случае это порадует всех пользователей, во втором – водителей-дальнобойщиков. Дополнительные преобразователи напряжения не потребуются. Также для владельцев машин «старого» типа есть возможность разместить Optim 270 в штатное место магнитолы через специальный кронштейн.


       

         2. В средней весовой категории стоит выделить три модели: Optim Apollo I, Megajet 3031M и Optim 778. Рассмотрим их особенности подробнее.

Apollo I – рация для скрытой установки в автомобиль. Управление полностью осуществляется с тангенты, сам же блок можно убрать под приборную панель или, при желании, хоть в багажник. Удлинительный кабель три метра в комплекте. Также к тангенте можно подключить гарнитуру с популярным разъемом типа «Kenwood», и переговоры будете слышать только вы.

Megajet 3031M – легендарная рация, по нашему мнению, лучший из линейки Megajet всех времен. Отличные характеристики и функционал, не уступающий современным аналогам. Изюминкой выступает изящная отделка «под дерево» лицевой панели, что так приглянулась многим тогда, и популярна, но уже в узких кругах, сейчас. Также в 2017 году появилась возможность поставить рацию в штатное место магнитолы! Как спросите вы? Все через специальную 1-DIN рамку. И это определенно добавит интереса к данной модели не только у старожилов.

Optim 778 – самая мощная CB радиостанция на данный момент. Прямой конкурент 3031М, а кто-то скажет, что абсолютный ее клон. По внешнему виду - возможно, по начинке - едва ли. Повышенная мощность до 20 Вт в АМ модуляции и до 50 Вт в FM. Нужна максимальная мощность без использования усилителя? Выбор очевиден. И вместо магнитолы можно поставить все через ту же рамку, что и 3031.


         3. И напоследок, тяжеловесы. Сразу скажем, здесь все скромно. Отвечала за ассортимент, в основном, французская фирма Presidet. И ее модели, такие как William, Grant II, Jackson II и Lincoln II, имели достаточно большую популярность в свое время. Но первая проиграла появившейся на рынке Apollo I, последнюю сняли с производства, остальные слишком дороги для своего функционала. А наличие SSB модуляции заинтересует, пожалуй, только заядлых радиолюбителей.

Из представителей других брендов можем выделить Yosan Excalibur и разработанную специально для нашего рынка Alinco DR-135CBA New. У первого из плюсов размеры 1-DIN и динамик на лицевой панели. У второй повышенная мощность до 25 Вт, встроенный КСВ-метр и SSB модуляция. Ну и дизайн под старые американские магнитолы. Стильно, но не более того.


Подводя итоги, стоит отметить, что рынок Си-Би радиостанций сейчас практически не развивается. Но всегда можно выбрать себе модель по потребностям и, главное, по карману.

P.S. Также не стоит забывать, что эффективность рации во многом зависит от установленной антенны и ее настройки (Настройка КСВ, эту статью вы найдете ниже). Взять мощный Optim 778 и короткую антенну на магните 62 см высотой на легковой автомобиль для использования в городской черте – не будет лучшим решением. В радиосвязи высота антенны все-таки имеет значение даже большее, чем мощность радиостанции. И этот момент необходимо учитывать при покупке.

Наши квалифицированные специалисты всегда помогут сделать верный выбор и найдут максимально эффективное решение именно для вашего авто. Ждем ваших заказов и вопросов!

Рация OPTIM-778

Радиостанция OPTIM-778 предназначена для осуществления двустороннего радиообмена в диапазоне частот 27 МГц (Гражданский диапазон, Си-Би,CB) с частотной или амплитудной модуляцией.

Радиостанция предназначена для эксплуатации, как в автомобиле, так и в качестве базовой радиостанции.

Низкий уровень нелинейных искажений в приёмном тракте, положительно сказывается на качестве принимаемого сигнала и обеспечивает максимальную дальность радиосвязи.

Радиостанция построена на современной элементной базе, которая обеспечивает высокую надёжность и долговечность работы.

Возможности радиостанции могут быть полностью реализованы только при использовании качественных и хорошо настроенных антенн.

Отличительными особенностями радиостанции являются:

  • Высокая выходная мощность передатчика для увеличения радиуса действия.
  • Наличие автоматического спектрального и ручного порогового шумоподавителей, незаменимых, при эксплуатации в городе и открытой местности.
  • Клавиши быстрого перехода в “общий вызывной автоканал” и “канал вызова экстренной помощи”.
  • Режим эффекта “ЭХО” при передаче.
  • 8 энергонезависимых каналов памяти.
  • Защита от подключения к источнику питания обратной полярности.
  • Режимы сканирования, как по каналам памяти, так и в пределах сетки с возможностью создания листа сканирования.
  • Фильтр HI-Cut, который позволяет увеличивать разборчивость принимаемого сигнала в условиях сильных помех.
  • Схема защиты выходных транзисторов от авто генерации.
  • Возможность установки платы CTCSS.

 

Видео обзор

Видео. Сброс до заводских настроек, настройка диапазона. 

Использование иммунотерапии рака в неисследованном ближайшем периоперационном периоде

  • 1.

    Пуднер, Р. в Уход за хирургическим пациентом 3-е изд. 17–34 (Elsevier, 2010).

  • 2.

    Хоровиц, М., Ниман, Э., Шарон, Э. и Бен-Элиягу, С. Использование критического периоперационного периода для улучшения отдаленных исходов рака. Nat. Преподобный Clin. Онкол. 12 , 213–226 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 3.

    Hiller, J. G., Perry, N. J., Poulogiannis, G., Riedel, B. & Sloan, E.K. Периоперационные события влияют на риск рецидива рака после операции. Nat. Преподобный Clin. Онкол. 15 , 205–218 (2018).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 4.

    Weitz, J. et al. Распространение опухолевых клеток у пациентов, перенесших операцию по поводу колоректального рака. Clin. Cancer Res. 4 , 343–348 (1998).

    CAS PubMed Google ученый

  • 5.

    Sughrue, M.E., Chang, E.F., Gabriel, R.A., Aghi, M.K. и Blevins, L.S. Повышенная смертность пациентов с остаточным заболеванием после резекции аденом гипофиза. Гипофиз 14 , 276–283 (2011).

    PubMed Google ученый

  • 6.

    Caprotti, R. et al. Период отсутствия прогрессирования и в целом короткая предоперационная иммунотерапия с помощью ИЛ-2 увеличивает выживаемость пациентов с раком поджелудочной железы, получавших макроскопически радикальную операцию. Anticancer Res. 28 , 1951–1954 (2008).

    CAS PubMed Google ученый

  • 7.

    Badwe, R. et al. Одноразовая инъекция депо прогестерона перед операцией и выживаемость у женщин с операбельным раком груди: рандомизированное контролируемое исследование. J. Clin. Онкол. 29 , 2845–2851 (2011).

    CAS PubMed Google ученый

  • 8.

    Brivio, F. et al. Предоперационная иммунопрофилактика интерлейкином-2 может улучшить прогноз при радикальной хирургии колоректального рака стадии B – C. Anticancer Res. 26 , 599–603 (2006).

    CAS PubMed Google ученый

  • 9.

    Халдар Р. и Бен-Элияху С. Снижение риска послеоперационного рецидива рака: периоперационный противовоспалительный антистрессовый подход. Future Oncol. 14 , 1017–1021 (2018).

    CAS PubMed Google ученый

  • 10.

    Ricon, I., Hanalis-Miller, T., Haldar, R., Jacoby, R. & Ben-Eliyahu, S. Периоперационные биоповеденческие вмешательства для предотвращения рецидива рака путем комбинированного ингибирования β-адренергической и циклооксигеназы 2 сигнализация. Рак 125 , 45–56 (2019).

    CAS PubMed Google ученый

  • 11.

    Neeman, E., Zmora, O. & Ben-Eliyahu, S. Новый подход к сокращению послеоперационных рецидивов рака: периоперационное нацеливание катехоламинов и простагландинов. Clin. Cancer Res. 18 , 4895–4902 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 12.

    Sorski, L. et al. Уменьшение метастазов рака толстой кишки в печень в контексте обширных и незначительных операций за счет блокады β-адренорецепторов и ингибирования COX2. Brain Behav. Иммун. 58 , 91–98 (2016).

    CAS PubMed Google ученый

  • 13.

    Seth, R. et al. Хирургический стресс способствует развитию метастазов рака с помощью механизма, зависящего от коагуляции, с участием естественных клеток-киллеров на мышиной модели. Ann. Surg. 258 , 158–168 (2013).

    PubMed Google ученый

  • 14.

    Tai, L.H. et al. Предотвращение послеоперационного метастатического заболевания путем подавления вызванной хирургическим вмешательством дисфункции естественных клеток-киллеров. Cancer Res. 73 , 97–107 (2013).

    CAS PubMed Google ученый

  • 15.

    Хоган Б.В., Питер М.Б., Шеной Х.Г., Хорган К. и Хьюз Т.А. Иммуносупрессия, вызванная хирургическим вмешательством. Хирург 9 , 38–43 (2011).

    PubMed Google ученый

  • 16.

    Greenfeld, K. et al. Подавление иммунитета в ожидании операции и после нее: диссоциация между уровнями цитокинов в плазме, их индуцированной продукцией и цитотоксичностью NK-клеток. Brain Behav. Иммун. 21 , 503–513 (2007).

    CAS PubMed Google ученый

  • 17.

    Мэдден, К. С., Сандерс, В. М. и Фелтен, Д. Л. Катехоламины влияют и симпатическая нервная модуляция иммунного ответа. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 35 , 417–448 (1995).

    CAS PubMed Google ученый

  • 18.

    Padgett, D. A. & Glaser, R. Как стресс влияет на иммунный ответ. Trends Immunol. 24 , 444–448 (2003).

    CAS PubMed Google ученый

  • 19.

    Forget, P. et al. Соотношение нейтрофилы: лимфоциты и интраоперационное использование кеторолака или диклофенака являются прогностическими факторами для разных групп пациентов, перенесших операцию по поводу рака груди, легких и почек. Ann. Surg. Онкол. 20 , S650 – S660 (2013).

    PubMed Google ученый

  • 20.

    Ката, Дж. П., Герра, К. Э., Чанг, Г. Дж., Готтумуккала, В. и Джоши, Г. П. Нестероидные противовоспалительные препараты в онкологической хирургической популяции: полезны или вредны? Систематический обзор литературы. руб. J. Anaesth. 119 , 750–764 (2017).

    CAS PubMed Google ученый

  • 21.

    Бен-Элиягу, С., Шахар, Г., Розен, Э., Левинсон, Ю. и Бейлин, Б. Гипотермия у крыс, анестезированных барбитуратом, подавляет активность естественных клеток-киллеров и снижает устойчивость к метастазированию опухоли: роль адренергических механизмов . Анестезиология 91 , 732–740 (1999).

    CAS PubMed Google ученый

  • 22.

    Beilin, B. et al. Влияние умеренной периоперационной гипотермии на клеточный иммунный ответ. Анестезиология 89 , 1133–1140 (1998).

    CAS PubMed Google ученый

  • 23.

    Aibiki, M. et al. Влияние умеренной гипотермии на уровни ИЛ-6 в системной и внутренней яремной плазме после черепно-мозговой травмы у человека. J. Neurotrauma 16 , 225–232 (1999).

    CAS PubMed Google ученый

  • 24.

    Нильсен, Х.J. Вредные эффекты периоперационного переливания крови. руб. J. Surg. 82 , 582–587 (1995).

    CAS PubMed Google ученый

  • 25.

    Ландерс Д. Ф., Хилл Г. Э., Вонг К. и Фокс И. Дж. Иммуномодуляция, индуцированная переливанием крови. Anesth. Анальг. 82 , 187–204 (1996).

    CAS PubMed Google ученый

  • 26.

    Хини, А. и Багги, Д. Дж. Могут ли методы анестезии и обезболивания повлиять на рецидив или метастазирование рака? руб. J. Anaesth. 109 , i17 – i28 (2012).

    PubMed Google ученый

  • 27.

    Филипацци П., Хубер В. и Риволтини Л. Фенотип, функция и клинические последствия миелоидных супрессорных клеток у онкологических больных. Cancer Immunol. Immunother. 61 , 255–263 (2012).

    CAS PubMed Google ученый

  • 28.

    Mantovani, A., Marchesi, F., Malesci, A., Laghi, L. & Allavena, P. Макрофаги, связанные с опухолями, как цели лечения в онкологии. Nat. Преподобный Clin. Онкол. 14 , 399–416 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 29.

    Линдау, Д., Гилен, П., Крузен, М., Весселинг, П.И Адема, Дж. Дж. Иммуносупрессивная опухолевая сеть: миелоидные супрессорные клетки, регуляторные Т-клетки и естественные Т-клетки-киллеры. Иммунология 138 , 105–115 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 30.

    Lorusso, G. & Rugg, C. Микроокружение опухоли и его вклад в эволюцию опухоли в сторону метастазирования. Histochem. Cell Biol. 130 , 1091–1103 (2008).

    CAS PubMed Google ученый

  • 31.

    Лопес-Новоа, Дж. М. и Нието, М. А. Воспаление и EMT: союз в направлении фиброза органов и прогрессирования рака. EMBO Mol. Med. 1 , 303–314 (2009).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 32.

    Yu, H., Pardoll, D. & Jove, R. STATs при онкологическом воспалении и иммунитете: ведущая роль STAT3. Nat. Rev. Cancer 9 , 798–809 (2009).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 33.

    Mantovani, A., Sozzani, S., Locati, M., Allavena, P. & Sica, A. Поляризация макрофагов: ассоциированные с опухолью макрофаги как парадигма поляризованных мононуклеарных фагоцитов M2. Trends Immunol. 23 , 549–555 (2002).

    CAS PubMed Google ученый

  • 34.

    Коул, С. В., Нагараджа, А. С., Лутгендорф, С. К., Грин, П. А. и Суд, А. К. Регуляция микросреды опухоли симпатической нервной системой. Nat. Rev. Cancer 15 , 563–572 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 35.

    Shaashua, L. et al. Периоперационная блокада ЦОГ-2 и β-адренорецепторов улучшает метастатические биомаркеры у пациентов с раком груди в рандомизированном исследовании II фазы. Clin. Cancer Res. 23 , 4651–4661 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 36.

    Aguirre-Ghiso, J. A. Моделирование механизмов и клинические доказательства покоя рака. Nat. Rev. Cancer 7 , 834–846 (2007).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 37.

    Джонс, П. А.И Бейлин, С. Б. Фундаментальная роль эпигенетических событий в раке. Nat. Преподобный Жене. 3 , 415–428 (2002).

    CAS PubMed Google ученый

  • 38.

    Ламберт А. В., Паттабираман Д. Р. и Вайнберг Р. А. Новые биологические принципы метастазирования. Cell 168 , 670–691 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 39.

    Дрейк, К. Г., Джеффи, Э. и Пардолл, Д. М. Механизмы уклонения иммунитета от опухолей. Adv. Иммунол. 90 , 51–81 (2006).

    CAS PubMed Google ученый

  • 40.

    McArdle, C. S., McMillan, D. C. и Hole, D. J. Влияние несостоятельности анастомоза на долгосрочную выживаемость пациентов, перенесших лечебную резекцию по поводу колоректального рака. руб. J. Surg. 92 , 1150–1154 (2005).

    CAS PubMed Google ученый

  • 41.

    Erinjeri, J. P. et al. Время проведения химиотерапии бевацизумабом влияет на заживление ран после размещения порта на грудной стенке. Рак 117 , 1296–1301 (2011).

    CAS PubMed Google ученый

  • 42.

    Payne, W. G. et al. Заживление ран у онкологических больных. Эпластика 8 , e9 (2008).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 43.

    Guan, M., Zhou, Y. P., Sun, J. L. & Chen, S. C. Неблагоприятные эффекты моноклональных антител, используемых для лечения рака. Biomed Res. Int. 2015 , 428169 (2015).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 44.

    Коэн, С. К., Габельник, Х. Л., Джонсон, Р. К. и Голдин, А. Влияние циклофосфамида и адриамицина на заживление хирургических ран у мышей. Рак 36 , 1277–1281 (1975).

    CAS PubMed Google ученый

  • 45.

    Энгельманн, У., Гримм, К., Гроннигер, Дж., Бургер, Р. и Якоби, Г. Х. Влияние цис- -платины на заживление энтеростомий у крыс. евро. Урол. 9 , 45–49 (1983).

    CAS PubMed Google ученый

  • 46.

    Ньюкомб, Дж. Ф. и Чир, М. Влияние внутриартериальной азотной инфузии горчицы на заживление ран у кроликов - образование грануляционной ткани и сокращение раны. Ann. Surg. 163 , 319–329 (1966).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 47.

    Nissen-Meyer, R., Kjellgren, K., Malmio, K., Mansson, B. & Norin, T. Хирургическая адъювантная химиотерапия: результаты одного короткого курса циклофосфамида после мастэктомии по поводу рака груди. Рак 41 , 2088–2098 (1978).

    CAS PubMed Google ученый

  • 48.

    Arikan, A. Y., Senel, F. M., Akman, R. Y. & Can, C. Сравнение эффектов различных противоопухолевых агентов на кишечный анастомоз после внутрибрюшинного введения. Surg. Сегодня 29 , 741–746 (1999).

    CAS PubMed Google ученый

  • 49.

    Гарфилд Дж. И Даян А. Д. Послеоперационная внутриполостная химиотерапия злокачественных глиом - предварительное исследование с использованием метотрексата. Дж.Нейрохирург. 39 , 315–322 (1973).

    CAS PubMed Google ученый

  • 50.

    Кон, И., Слэк, Н. Х. и Фишер, Б. Осложнения и токсические проявления хирургической адъювантной химиотерапии рака груди. Surg. Гинеколь. Акушерство. 127 , 1201–1209 (1968).

    PubMed Google ученый

  • 51.

    Расмуссен, Л. и Арвин, А.Иммуносупрессия, вызванная химиотерапией. Environ. Перспектива здоровья. 43 , 21–25 (1982).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 52.

    Харрис, Дж., Сенгар, Д., Стюарт, Т. и Хислоп, Д. Влияние иммуносупрессивной химиотерапии на иммунную функцию у пациентов со злокачественными новообразованиями. Рак 37 , 1058–1069 (1976).

    CAS PubMed Google ученый

  • 53.

    Галлуцци, Л., Буке, А., Кепп, О., Зитвогель, Л., Кремер, Г. Иммунологические эффекты традиционной химиотерапии и таргетных противоопухолевых средств. Cancer Cell 28 , 690–714 (2015).

    CAS PubMed Google ученый

  • 54.

    Цитвогель, Л., Апето, Л., Гирингелли, Ф. и Кремер, Г. Иммунологические аспекты химиотерапии рака. Nat. Rev. Immunol. 8 , 59–73 (2008).

    CAS PubMed Google ученый

  • 55.

    Ding, Z. C. et al. Иммуносупрессивные миелоидные клетки, индуцированные химиотерапией, ослабляют противоопухолевые ответы Т-клеток CD4 + по оси PD-1 – PD-L1. Cancer Res. 74 , 3441–3453 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 56.

    Tsang, Y. W. et al. Вызванная химиотерапией иммуносупрессия восстанавливается ферментированным соевым экстрактом: клиническое испытание, подтверждающее концепцию. Nutr. Res. 27 , 679–684 (2007).

    CAS Google ученый

  • 57.

    Kang, D. H. et al. Значительное нарушение иммунного восстановления после лечения рака. Nurs. Res. 58 , 105–114 (2009).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 58.

    Verma, R. et al. Истощение лимфоцитов и их репопуляция после химиотерапии первичного рака груди. Breast Cancer Res. 18 , 10 (2016).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 59.

    Кузен-Франкель Дж. Прорыв 2013 года. Иммунотерапия рака. Наука 342 , 1432–1433 (2013).

    CAS PubMed Google ученый

  • 60.

    Ли С. и Марголин К. Цитокины в иммунотерапии рака. Раки 3 , 3856–3893 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 61.

    Качановска, С., Джозеф, А. М. и Давила, Э. Агонисты TLR: наши лучшие друзья в иммунотерапии рака. J. Leukoc. Биол. 93 , 847–863 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 62.

    Пардолл, Д.М. Блокада иммунных контрольных точек в иммунотерапии рака. Nat. Rev. Cancer 12 , 252–264 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 63.

    Мастранджело, М. Дж. И Латтайм, Е. С. Клинические испытания виротерапии при регионарной болезни: иммуномодуляция in situ с использованием рекомбинантных поксвирусных векторов. Cancer Gene Ther. 9 , 1013–1021 (2002).

    CAS PubMed Google ученый

  • 64.

    Гельдерман, К. А., Томлинсон, С., Росс, Г. Д. и Гортер, А. Функция комплемента в mAb-опосредованной иммунотерапии рака. Trends Immunol. 25 , 158–164 (2004).

    CAS PubMed Google ученый

  • 65.

    Sippel, T. R. et al. Дегрануляция нейтрофилов и иммуносупрессия у пациентов с ГБМ: восстановление клеточной иммунной функции путем нацеливания на аргиназу I. Clin. Cancer Res. 17 , 6992–7002 (2011).

    CAS PubMed Google ученый

  • 66.

    Brahmer, J. et al. Ниволумаб в сравнении с доцетакселом при запущенном плоскоклеточном немелкоклеточном раке легкого. N. Engl. J. Med. 373 , 123–135 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 67.

    Herbst, R. S. et al. Пембролизумаб в сравнении с доцетакселом при ранее пролеченном PD-L1-положительном распространенном немелкоклеточном раке легкого (KEYNOTE-010): рандомизированное контролируемое исследование. Ланцет 387 , 1540–1550 (2016).

    CAS Google ученый

  • 68.

    Coppin, C. et al. Иммунотерапия при запущенном почечно-клеточном раке. Кокрановская база данных Syst. Ред. 12 , CD001425 (2005).

    Google ученый

  • 69.

    Robert, C. et al. Пембролизумаб в сравнении с ипилимумабом при запущенной меланоме. N. Engl. J. Med. 372 , 2521–2532 (2015).

    CAS PubMed Google ученый

  • 70.

    Schmid, P. et al. Атезолизумаб и наб-паклитаксел при запущенном тройном отрицательном раке молочной железы. N. Engl. J. Med. 379 , 2108–2121 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 71.

    Kojima, T. et al. Пембролизумаб в сравнении с химиотерапией в качестве терапии второй линии при распространенном раке пищевода: исследование III фазы KEYNOTE-181. J. Clin. Онкол . 37 (Приложение 4), 2-2 (2019).

    Google ученый

  • 72.

    Borghaei, H. et al. Ниволумаб в сравнении с доцетакселом при запущенном не плоскоклеточном немелкоклеточном раке легкого. N. Engl. J. Med. 373 , 1627–1639 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 73.

    Карлино, М. С. и Лонг, Г.V. Является ли химиотерапия вариантом лечения меланомы? Ann. Онкол. 26 , 2203–2204 (2015).

    CAS PubMed Google ученый

  • 74.

    Hamid, O. et al. Безопасность и опухолевые реакции с ламбролизумабом (анти-PD-1) при меланоме. N. Engl. J. Med. 369 , 134–144 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 75.

    Коэн, Дж. И Карлет, Дж. ИНТЕРСЕПТ: международное многоцентровое плацебо-контролируемое испытание моноклональных антител к фактору некроза опухоли человека у пациентов с сепсисом. Международная группа по изучению сепсиса. Crit. Care Med. 24 , 1431–1440 (1996).

    CAS PubMed Google ученый

  • 76.

    Castro, J. E., Sandoval-Sus, J. D., Bole, J., Rassenti, L. & Kipps, T. J. Ритуксимаб в комбинации с высокими дозами метилпреднизолона для лечения резистентной к флударабину хронической лимфоцитарной лейкемии высокого риска. Лейкемия 22 , 2048–2053 (2008).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 77.

    Wolters, U., Wolf, T., Stützer, H. & Schröder, T. Классификация ASA и периоперационные переменные как предикторы послеоперационного результата. руб. J. Anaesth. 78 , 228–228 (1997).

    Google ученый

  • 78.

    Национальный институт рака.Найдите клинические испытания, поддерживаемые NCI. NCI https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/clinical-trials/search (2020).

  • 79.

    Национальная медицинская библиотека США. ClinicalTrials.gov https://clinicaltrials.gov/ (2020).

  • 80.

    Pollard, J. W. Макрофаги, образованные опухолью, способствуют прогрессированию опухоли и метастазированию. Nat. Rev. Cancer 4 , 71–78 (2004).

    CAS PubMed Google ученый

  • 81.

    Янг, М. Р. и Книс, С. Производство простагландина Е карциномой легких Льюиса: механизм образования опухоли in vivo. J. Natl Cancer Inst. 72 , 919–922 (1984).

    CAS PubMed Google ученый

  • 82.

    Битти, Г. Л. и Глэдни, В. Л. Механизмы иммунного ускользания как руководство для иммунотерапии рака. Clin. Cancer Res. 21 , 687–692 (2015).

    CAS PubMed Google ученый

  • 83.

    Данн, Г. П., Брюс, А. Т., Икеда, Х., Олд, Л. Дж. И Шрайбер, Р. Д. Иммуноредактирование рака: от иммунного надзора до ускользания от опухоли. Nat. Иммунол. 3 , 991–998 (2002).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 84.

    Перепел Д. Ф. и Джойс Дж. А. Регуляция микроокружающей среды опухоли прогрессирования и метастазирования. Nat. Med. 19 , 1423–1437 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 85.

    Steeg, P. S. Метастазирование опухоли: понимание механизмов и клинические проблемы. Nat. Med. 12 , 895–904 (2006).

    CAS PubMed Google ученый

  • 86.

    Рашид, О. М. и др. Резекция первичной опухоли улучшает выживаемость при метастатическом раке молочной железы за счет снижения общей опухолевой нагрузки. Хирургия 153 , 771–778 (2013).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 87.

    Hodi, F. S. et al. Повышение выживаемости при применении ипилимумаба у пациентов с метастатической меланомой. N. Engl. J. Med. 363 , 711–723 (2010).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 88.

    Ласек В., Загоздзон Р. и Якобисиак М. Интерлейкин 12: все еще перспективный кандидат для иммунотерапии опухолей? Cancer Immunol. Immunother. 63 , 419–435 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 89.

    Канцлер, Х., Баррат, Ф. Дж., Хессель, Э. М. и Коффман, Р. Л. Терапевтическое воздействие на врожденный иммунитет с помощью агонистов и антагонистов Toll-подобных рецепторов. Nat. Med. 13 , 552–559 (2007).

    CAS PubMed Google ученый

  • 90.

    Marano, L. et al. Клинические и иммунологические последствия раннего послеоперационного энтерального иммунонутрита после тотальной гастрэктомии у пациентов с раком желудка: проспективное рандомизированное исследование. Ann. Surg. Онкол. 20 , 3912–3918 (2013).

    PubMed Google ученый

  • 91.

    Link, B. K. et al. Олигодезоксинуклеотид CpG 7909, вводимый в виде внутривенной инфузии, демонстрирует иммунологическую модуляцию у пациентов с ранее лечившейся неходжкинской лимфомой. J. Immunother. 29 , 558–568 (2006).

    CAS PubMed Google ученый

  • 92.

    Reinartz, S. et al. Оценка иммунологических ответов у пациентов с раком яичников, получавших антиидиотипическую вакцину ACA125, путем определения внутриклеточных цитокинов - предварительный отчет. Hybridoma 18 , 41–45 (1999).

    CAS PubMed Google ученый

  • 93.

    Goldfarb, Y. et al. Улучшение послеоперационного иммунного статуса и устойчивости к метастазам рака: комбинированный периоперационный подход иммуностимуляции и предотвращения чрезмерных реакций на хирургический стресс. Ann. Surg. 253 , 798–810 (2011).

    PubMed Google ученый

  • 94.

    Glasner, A. et al. Повышение выживаемости в двух моделях спонтанных послеоперационных метастазов у ​​мышей путем комбинированного введения антагониста β-адренорецепторов и ингибитора циклооксигеназы-2. J. Immunol. 184 , 2449–2457 (2010).

    CAS PubMed Google ученый

  • 95.

    Matzner, P. et al. Периоперационное лечение новым синтетическим агонистом TLR-4 GLA-SE снижает метастазирование рака без побочных эффектов. Внутр. J. Cancer 138 , 1754–1764 (2016).

    CAS PubMed Google ученый

  • 96.

    Park, C.G. et al. Расширенный выпуск периоперационной иммунотерапии предотвращает рецидив опухоли и устраняет метастазы. Sci. Transl Med. 10 , eaar1916 (2018).

    PubMed Google ученый

  • 97.

    Tai, L.H. et al. Периоперационная вакцинация против гриппа снижает количество метастазов послеоперационного периода за счет устранения вызванной операцией дисфункции естественных клеток-киллеров. Clin. Cancer Res. 19 , 5104–5115 (2013).

    CAS PubMed Google ученый

  • 98.

    Тай, Л. Х., Чжан, Дж. К. и Ауэр, Р. С. Предотвращение вызванной хирургическим вмешательством дисфункции NK-клеток и метастазов рака с помощью вакцинации против гриппа. Онкоиммунология 2 , e26618 (2013).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 99.

    Zou, W. Регуляторные Т-клетки, опухолевый иммунитет и иммунотерапия. Nat. Rev. Immunol. 6 , 295–307 (2006).

    CAS PubMed Google ученый

  • 100.

    Басит, С., Манавалан, Б., Ю, Т. Х., Ким, С. Г. и Чой, С.Роль Toll-подобных рецепторов при раке: палка о двух концах для защиты и нападения. Arch. Pharm. Res. 35 , 1297–1316 (2012).

    CAS PubMed Google ученый

  • 101.

    Hong, I. S. Стимулирующие и подавляющие эффекты GM-CSF на прогрессирование опухоли при нескольких типах рака. Exp. Мол. Med. 48 , e242 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 102.

    He, W. et al. Передача сигналов TLR4 способствует ускользанию от иммунной системы клеток рака легких человека за счет индукции иммуносупрессивных цитокинов и устойчивости к апоптозу. Мол. Иммунол. 44 , 2850–2859 (2007).

    CAS PubMed Google ученый

  • 103.

    Kelly, M. G. et al. Передача сигналов TLR-4 способствует росту опухоли и устойчивости к паклитакселу при раке яичников. Cancer Res. 66 , 3859–3868 (2006).

    CAS PubMed Google ученый

  • 104.

    Berdel, WE, Danhauserriedl, S., Steinhauser, G. & Winton, EF. Различные гематопоэтические факторы роста человека (интерлейкин-3, GM-CSF, G-CSF) стимулируют клональный рост негематопоэтических опухолевых клеток. . Кровь 73 , 80–83 (1989).

    CAS PubMed Google ученый

  • 105.

    Дедхар, С., Gaboury, L., Galloway, P. & Eaves, C. Колониестимулирующий фактор гранулоцитов-макрофагов человека является фактором роста, активным в отношении различных типов клеток негемопоэтического происхождения. Proc. Natl Acad. Sci. США 85 , 9253–9257 (1988).

    CAS PubMed Google ученый

  • 106.

    Ninck, S. et al. Профили экспрессии ангиогенных факторов роста при плоскоклеточном раке головы и шеи. Внутр. Дж.Рак 106 , 34–44 (2003).

    CAS PubMed Google ученый

  • 107.

    Levi, B. et al. Стресс снижает эффективность иммунной стимуляции с помощью CpG-C: потенциальные нейроэндокринные опосредующие механизмы и значение для метастазирования опухоли и периоперационного периода. Brain Behav. Иммун. 56 , 209–220 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 108.

    Нагато Т. и Селис Э. Новый комбинаторный поли-IC для иммунотерапии рака и блокирование пути PD-1 / PD-L1. Онкоиммунология 3 , e28440 (2014).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 109.

    Matzner, P. et al. Вредные синергетические эффекты дистресса и хирургического вмешательства в отношении метастазов рака: устранение с помощью интегрированного периоперационного иммуностимулирующего вмешательства, снижающего воспалительный стресс. Brain Behav. Иммун. 80 , 170–178 (2019).

    PubMed Google ученый

  • 110.

    Zambouri, A. Предоперационная оценка и подготовка к анестезии и операции. Hippokratia 11 , 13–21 (2007).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 111.

    Fleisher, L.A. et al. Рекомендации ACC / AHA по периоперационной оценке состояния сердечно-сосудистой системы и ведению пациентов, перенесших некардиологические операции, 2014 г .: отчет Целевой группы Американского колледжа кардиологов / Американской кардиологической ассоциации о практических рекомендациях. J. Am. Coll. Кардиол. 64 , e77 – e137 (2014).

    PubMed Google ученый

  • 112.

    Kwon, S. et al. Важность периоперационного гликемического контроля в общей хирургии: отчет о программе хирургической помощи и оценки результатов. Ann. Surg. 257 , 8–14 (2013).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 113.

    Ге, П. Л., Ду, С. Д. и Мао, Ю. Л. Достижения в предоперационной оценке функции печени. Гепатобилиарный панкреат. Дис. Int. 13 , 361–370 (2014).

    PubMed Google ученый

  • 114.

    Кинг, М.С. Предоперационная оценка. г. Fam. Врач 62 , 387–396 (2000).

    CAS PubMed Google ученый

  • 115.

    Tinker, J.H. et al. Рекомендации и методические указания по предоперационной оценке хирургического пациента с акцентом на кардиологического пациента для внесердечной хирургии (Медицинский центр Университета Небраски, 2006).

  • 116.

    Фрай, Д. Э. Сепсис, системная воспалительная реакция и полиорганная дисфункция: загадка продолжается. г. Surg. 78 , 1–8 (2012).

    PubMed Google ученый

  • 117.

    Марик П. Э. и Флеммер М. Иммунный ответ на операцию и травму: значение для лечения. J. Trauma Acute Care 73 , 801–808 (2012).

    CAS Google ученый

  • 118.

    Lee, J. et al. Поддержание гомеостаза толстой кишки с помощью отличительной апикальной передачи сигналов TLR9 в эпителиальных клетках кишечника. Nat. Cell Biol. 8 , 1327–1336 (2006).

    CAS PubMed Google ученый

  • 119.

    Чен, Г. Ю. и Нуньес, Г. Стерильное воспаление: обнаружение повреждений и реакция на них. Nat. Rev. Immunol. 10 , 826–837 (2010).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 120.

    Atzpodien, J. et al. IL-2 в сочетании с IFN-α и 5-FU по сравнению с тамоксифеном при метастатической почечно-клеточной карциноме: долгосрочные результаты контролируемого рандомизированного клинического исследования. руб. J. Cancer 85 , 1130–1136 (2001).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 121.

    Manegold, C. et al. Рандомизированное испытание фазы II олигодезоксинуклеотида, агониста Toll-подобного рецептора 9, PF-3512676, в сочетании с химиотерапией таксаном и платиной первой линии для лечения немелкоклеточного рака легких на поздней стадии. J. Clin. Онкол. 26 , 3979–3986 (2008).

    CAS PubMed Google ученый

  • 122.

    Gridelli, C. et al. Иммунотерапия немелкоклеточного рака легкого: отчет международной группы экспертов Итальянской ассоциации торакальной онкологии. Мнение эксперта. Биол. Ther. 16 , 1479–1489 (2016).

    CAS PubMed Google ученый

  • 123.

    Бертран, А., Костин, М., Барнетче, Т., Тручетет, М. Э. и Шавербеке, Т. Неблагоприятные события, связанные с иммунитетом, связанные с антителами против CTLA-4: систематический обзор и метаанализ. BMC Med. 13 , 211 (2015).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 124.

    Десборо, Дж. П. Стрессовая реакция на травму и хирургическое вмешательство. руб. J. Anaesth. 85 , 109–117 (2000).

    CAS PubMed Google ученый

  • 125.

    Гольдфарб, Ю., Леви, Б., Сорски, Л., Френкель, Д. и Бен-Элиягу, С. Иммунотерапевтическая эффективность CpG-C под угрозой из-за постоянного воздействия стресса: потенциальные последствия для клинического использования . Brain Behav. Иммун. 25 , 67–76 (2011).

    CAS PubMed Google ученый

  • 126.

    Biesmans, S. et al. Влияние стресса и активации периферического иммунитета на активацию астроцитов у трансгенных биолюминесцентных мышей Gfap-luc. Glia 63 , 1126–1137 (2015).

    PubMed Google ученый

  • 127.

    Menard, C., Pfau, M.Л., Ходес, Г. Э. и Руссо, С. Дж. Иммунные и нейроэндокринные механизмы стрессовой уязвимости и устойчивости. Нейропсихофармакология 42 , 62–80 (2017).

    CAS PubMed Google ученый

  • 128.

    Benbenishty, A. et al. Профилактическая стимуляция TLR9 уменьшает метастазы в головной мозг за счет активации микроглии. PLoS Biol. 17 , e2006859 (2019).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 129.

    Haldar, R. et al. Периоперационное ингибирование передачи сигналов β-адренорецепторов и COX2 в клинических испытаниях у пациентов с раком молочной железы улучшает экспрессию Ki-67 в опухоли, уровни цитокинов в сыворотке и транскриптом PBMC. Brain Behav. Иммун. 73 , 294–309 (2018).

    CAS PubMed Google ученый

  • 130.

    Бхатиа, С., Тыкоди, С. и Томпсон, Дж. А. Лечение метастатической меланомы: обзор. Онкология 23 , 488–496 (2009).

    PubMed Google ученый

  • 131.

    Хейли, С., Мерали, З. и Анисман, Х. Стресс и вызванная цитокинами нейроэндокринная и нейромедиаторная сенсибилизация: последствия для депрессивного заболевания. Напряжение 6 , 19–32 (2003).

    CAS PubMed Google ученый

  • 132.

    Анисман, Х., Поултер, М. О., Ганди, Р., Мерали, З. и Хейли, С.Эффекты интерферона-альфа усиливаются при применении на фоне психосоциального стрессора: изменения цитокинов, кортикостерона и моноаминов в головном мозге. J. Neuroimmunol. 186 , 45–53 (2007).

    CAS PubMed Google ученый

  • 133.

    Поллак Ю. и Йирмия Р. Изменения настроения и поведения, вызванные цитокинами: последствия для «депрессии из-за общего состояния здоровья», иммунотерапии и антидепрессивного лечения. Внутр. J. Neuropsychopharmacol. 5 , 389–399 (2002).

    CAS PubMed Google ученый

  • 134.

    Lissoni, P. et al. Ингибирующее действие интерлейкина-3 на индуцированное интерлейкином-2 высвобождение кортизола при иммунотерапии рака. J. Biol. Regul. Гомеост. Агенты 6 , 113–115 (1992).

    CAS PubMed Google ученый

  • 135.

    Lenczowski, M. J. et al. Центральное введение крысиного IL-6 вызывает активацию HPA и лихорадку, но не вызывает болезненное поведение у крыс. г. J. Physiol. 276 , R652 – R658 (1999).

    CAS PubMed Google ученый

  • 136.

    Bernabe, D. G., Tamae, A. C., Biasoli, E. R., Oliveira, S. H. Гормоны стресса увеличивают пролиферацию клеток и регулируют секрецию интерлейкина-6 в клетках плоскоклеточной карциномы ротовой полости человека. Brain Behav. Иммун. 25 , 574–583 (2011).

    CAS PubMed Google ученый

  • 137.

    Saphier, D. Нейроэндокринные эффекты интерферона-α у крыс. Adv. Exp. Med. Биол. 373 , 209–218 (1995).

    CAS PubMed Google ученый

  • 138.

    Saphier, D., Welch, J. E. & Chuluyan, H.E. α-Интерферон подавляет секрецию коры надпочечников через Mu 1-опиоидные рецепторы у крыс. евро. J. Pharmacol. 236 , 183–191 (1993).

    CAS PubMed Google ученый

  • 139.

    Goebel, M. U. et al. Введение острого интерферона β 1b изменяет активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, плазменные цитокины и распределение лейкоцитов у здоровых людей. Психонейроэндокринология 27 , 881–892 (2002).

    CAS PubMed Google ученый

  • 140.

    Holsboer, F. et al. Острая стимуляция коры надпочечников рекомбинантным γ-интерфероном в контрольной группе людей. Life Sci. 42 , 1–5 (1988).

    CAS PubMed Google ученый

  • 141.

    Lepelletier, Y. et al. Toll-подобный рецепторный контроль глюкокортикоид-индуцированного апоптоза в предендритных плазматических клетках человека (pDC). Кровь 116 , 3389–3397 (2010).

    CAS PubMed Google ученый

  • 142.

    Santini-Oliveira, M. et al. Кандидат в вакцину против шистосомоза Sm14 / GLA-SE: фаза 1 клинических испытаний безопасности и иммуногенности у здоровых взрослых мужчин. Vaccine 34 , 586–594 (2016).

    CAS PubMed Google ученый

  • 143.

    Treanor, J. J. et al. Оценка безопасности и иммуногенности рекомбинантного гемагглютинина гриппа (H5 / Indonesia / 05/2005), приготовленного со стабильной эмульсией масло-в-воде, содержащей адъювант глюкопиранозил-липид A (SE плюс GLA), и без нее. Vaccine 31 , 5760–5765 (2013).

    CAS PubMed Google ученый

  • 144.

    Krieg, A.M. CpG все еще крут! Обновленная информация о случайном наркотике. нуклеиновая кислота. Ther. 22 , 77–89 (2012).

    CAS PubMed Google ученый

  • 145.

    Чжан Ю., Гу, Ю. Х., Го, Т. К., Ли, Ю. П. и Цай, Х. Периоперационное иммунное питание при раке желудочно-кишечного тракта: систематический обзор рандомизированных контролируемых исследований. Surg. Онкол. 21 , E87 – E95 (2012).

    PubMed Google ученый

  • 146.

    Колдер П. и Кью С. Иммунная система: цель для функционального питания? руб. J. Nutr. 88 , S165 – S176 (2002).

    CAS PubMed Google ученый

  • 147.

    Nestlé Health Science. Влияние. Nestlé https: //www.nestlehealthscience.ru /brands / impact / impact (2019).

  • 148.

    Caglayan, K. et al. Влияние предоперационного иммунного питания и других моделей питания на инфильтративные лимфоциты опухоли у пациентов с колоректальным раком. г. J. Surg. 204 , 416–421 (2012).

    PubMed Google ученый

  • 149.

    Соренсен, Л. Д., Маккарти, М., Баумгартнер, М. Б. и Демарс, С. С. Периоперационное иммунное питание при раке головы и шеи. Ларингоскоп 119 , 1358–1364 (2009).

    CAS PubMed Google ученый

  • 150.

    Turnock, A. et al. Периоперационное иммунное питание у хорошо питающихся пациентов, перенесших операцию по поводу рака головы и шеи: оценка воспалительных и иммунологических исходов. Питательные вещества 5 , 1186–1199 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 151.

    Braga, M. et al. Периоперационное иммунное питание у пациентов, перенесших операцию по поводу рака - результаты рандомизированного двойного слепого исследования фазы 3. Arch. Surg. 134 , 428–433 (1999).

    CAS PubMed Google ученый

  • 152.

    Маццоне, П. Дж. И Арролига, А. С. Рак легкого: предоперационная оценка легких кандидата на резекцию легкого. г. J. Med. 118 , 578–583 (2005).

    PubMed Google ученый

  • 153.

    Эпштейн, С. К., Фалинг, Л. Дж., Дейли, Б. Д. Т. и Челли, Б. Р. Прогнозирование осложнений после резекции легкого - предоперационная физическая нагрузка в сравнении с многофакторным индексом сердечно-легочного риска. Сундук 104 , 694–700 (1993).

    CAS PubMed Google ученый

  • 154.

    Смит, Т. Б., Стонелл, К., Purkayastha, S. & Paraskevas, P. Сердечно-легочная нагрузка как метод оценки риска в некардиолегочной хирургии: систематический обзор. Анестезия 64 , 883–893 (2009).

    CAS PubMed Google ученый

  • 155.

    West, M. A. et al. Переменные сердечно-легочной нагрузки связаны с послеоперационной заболеваемостью после обширной операции на толстой кишке: проспективное слепое обсервационное исследование. руб. J. Anaesth. 112 , 665–671 (2014).

    CAS PubMed Google ученый

  • 156.

    West, M. A. et al. Валидация переменных, полученных из предоперационных кардиопульмональных нагрузочных тестов, для прогнозирования госпитальной заболеваемости после обширных колоректальных операций. руб. J. Surg. 103 , 744–752 (2016).

    CAS PubMed Google ученый

  • 157.

    Morikawa, T. et al. Связь изменений CTNNB1 (β-катенина), индекса массы тела и физической активности с выживаемостью у пациентов с колоректальным раком. JAMA 305 , 1685–1694 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 158.

    Meyerhardt, J. A. et al. Физическая активность и выживаемость после диагностики колоректального рака. J. Clin. Онкол. 24 , 3527–3534 (2006).

    PubMed Google ученый

  • 159.

    Хейдон, А. М., Макиннис, Р. Дж., Инглиш, Д. Р. и Джайлз, Г. Г. Влияние физической активности и размера тела на выживаемость после диагноза колоректального рака. Кишечник 55 , 62–67 (2006).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 160.

    Гальвао, Д. А. и Ньютон, Р. У. Обзор исследований интервенционных упражнений у онкологических больных. J. Clin. Онкол. 23 , 899–909 (2005).

    PubMed Google ученый

  • 161.

    Wang, J. et al. Влияние интенсивности тренировок на мышиные Т-регуляторные клетки и реакцию на вакцинацию. Сканд. J. Med. Sci. Спорт 22 , 643–652 (2012).

    CAS PubMed Google ученый

  • 162.

    Ho, R. T. et al. Влияние упражнений тай-чи на иммунитет и инфекции: систематический обзор контролируемых испытаний. J. Altern. Дополнение. Med. 19 , 389–396 (2013).

    PubMed Google ученый

  • 163.

    Ботэ, М. Э., Гарсия, Дж. Дж., Хинчадо, М. Д. и Ортега, Э. Фибромиалгия: противовоспалительные и стрессовые реакции после острых умеренных физических нагрузок. PLoS One 8 , e74524 (2013 г.).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 164.

    Дранофф, Г. Цитокины в патогенезе рака и терапии рака. Nat. Rev. Cancer 4 , 11–22 (2004).

    CAS PubMed Google ученый

  • 165.

    Lotze, M. T. et al. Введение очищенного человеческого интерлейкина 2 in vivo. II. Период полувыведения, иммунологические эффекты и рост периферических лимфоидных клеток in vivo с рекомбинантным IL 2. J. Immunol. 135 , 2865–2875 (1985).

    CAS PubMed Google ученый

  • 166.

    Цзян Т., Чжоу С. и Рен С. Роль ИЛ-2 в иммунотерапии рака. Онкоиммунология 5 , e1163462 (2016).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 167.

    Deehan, D. J., Heys, S. D., Ashby, J. & Eremin, O. Интерлейкин-2 (IL-2) увеличивает клеточную иммунную реактивность хозяина в периоперационном периоде у пациентов со злокачественными новообразованиями. евро. J. Surg. Онкол. 21 , 16–22 (1995).

    CAS PubMed Google ученый

  • 168.

    Klatte, T. et al. Периоперационная иммуномодуляция интерлейкином-2 у пациентов с почечно-клеточной карциномой: результаты контролируемого исследования фазы II. руб. J. Cancer 95 , 1167–1173 (2006).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 169.

    Николс П. Х., Рамсден К. В., Уорд У., Седман П. С. и Примроуз Дж. Н. Периоперационная иммунотерапия рекомбинантным интерлейкином-2 у пациентов, перенесших операцию по поводу колоректального рака. Cancer Res. 52 , 5765–5769 (1992).

    CAS PubMed Google ученый

  • 170.

    Sedman, P.C., Ramsden, C.W., Brennan, T.G., Giles, G.R. и Guillou, P.J. Влияние низких доз периоперационного интерферона на хирургически индуцированное подавление противоопухолевых иммунных ответов. руб. J. Surg. 75 , 976–981 (1988).

    CAS PubMed Google ученый

  • 171.

    Klatte, T. et al. Предварительная обработка интерфероном-α 2a модулирует периоперационную иммунодисфункцию у пациентов с почечно-клеточной карциномой. Онкология 31 , 28–34 (2008).

    CAS PubMed Google ученый

  • 172.

    Нагано, Х.и другие. Резекция печени с последующим введением IFN-α и 5-FU при запущенной гепатоцеллюлярной карциноме с опухолевым тромбом в большой воротной ветви. Гепатогастроэнтерология 54 , 172–179 (2007).

    CAS PubMed Google ученый

  • 173.

    Cascinu, S. et al. Цитокинетические эффекты интерферона в опухолях колоректального рака - значение при разработке комбинаций интерферона / 5-фторурацила. Cancer Res. 53 , 5429–5432 (1993).

    CAS PubMed Google ученый

  • 174.

    Rajala, P. et al. Периоперационная инстилляция однократной дозы эпирубицина или интерферона-α после трансуретральной резекции для профилактики первичного рецидива поверхностного рака мочевого пузыря: проспективное рандомизированное многоцентровое исследование - долгосрочные результаты Finnbladder III. J. Urol. 168 , 981–985 (2002).

    CAS PubMed Google ученый

  • 175.

    Schneider, C. et al. Периоперационное лечение рекомбинантным гранулоцитарным колониестимулирующим фактором человека (филграстим) предотвращает иммуновоспалительную дисфункцию, связанную с серьезным хирургическим вмешательством. Ann. Surg. 239 , 75–81 (2004).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 176.

    Mels, A. K. et al. Иммуностимулирующие эффекты низких доз периоперационного рекомбинантного гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора у пациентов, оперированных по поводу первичной колоректальной карциномы. руб. J. Surg. 88 , 539–544 (2001).

    CAS PubMed Google ученый

  • 177.

    Licht, A.K., Schinkel, C., Zedler, S., Schinkel, S. & Faist, E. Влияние периоперационного применения рекомбинантного человеческого IFN-γ (rHuIFN-γ) in vivo на Т-клеточный ответ. J. Interferon Cytokine Res. 23 , 149–154 (2003).

    CAS PubMed Google ученый

  • 178.

    Badwe, R.A. et al. Сроки операции во время менструального цикла и выживаемость женщин в пременопаузе с операбельным раком груди. Ланцет 337 , 1261–1264 (1991).

    CAS PubMed Google ученый

  • 179.

    Wheeldon, N. M. et al. Влияние половых стероидных гормонов на регуляцию β2-адренорецепторов лимфоцитов во время менструального цикла. руб. J. Clin. Pharmacol. 37 , 583–588 (1994).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 180.

    Бен-Элиягу, С., Пейдж, Г. Г., Шахар, Г. и Тейлор, А. Н. Повышенная восприимчивость к метастазам во время проэструса / эструса у крыс: возможная роль эстрадиола и естественных клеток-киллеров. руб. J. Cancer 74 , 1900–1907 (1996).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 181.

    Shakhar, K., Shakhar, G., Rosenne, E. & Ben-Eliyahu, S. Время менструального цикла, пол и использование оральных контрацептивов определяют адренергическое подавление активности NK-клеток. руб. J. Cancer 83 , 1630–1636 (2000).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 182.

    Бен-Элияху, С., Шахар, Г., Шахар, К. и Меламед, Р. Время в течение эстрального цикла модулирует адренергическое подавление активности NK и устойчивость к метастазам: возможные клинические последствия. руб. J. Cancer 83 , 1747–1754 (2000).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 183.

    Пейдж, Г. Г. и Бен-Элияху, С. Увеличение метастазов, вызванных хирургическим вмешательством, и подавление активности естественных клеток-киллеров во время проэструса / течки у крыс. Breast Cancer Res. Относиться. 45 , 159–167 (1997).

    CAS PubMed Google ученый

  • 184.

    Neeman, E. & Ben-Eliyahu, S. Хирургия и стресс способствуют метастазированию рака: новые взгляды на периоперационные опосредующие механизмы и участие иммунной системы. Brain Behav. Иммун. 30 , S32 – S40 (2013).

    PubMed Google ученый

  • 185.

    Haldar, R., Ricon, I., Cole, S., Zmora, O. и Ben-Eliyahu, S. Периоперационная β-адренергическая блокада и ингибирование COX2 у пациентов с колоректальным раком улучшает прометастатические индексы в иссеченная опухоль: EMT, лимфоциты, инфильтрирующие опухоль (TIL), и пути регуляции генов.Представлено на 24-м ежегодном научном собрании PNIRS (2017 г.).

  • 186.

    Hazut, O. et al. Влияние β-адренергической блокады и ингибирования ЦОГ-2 на заживление толстой кишки, мышц и кожи у крыс, перенесших анастомоз толстой кишки. Внутр. J. Clin. Pharmacol. Ther. 49 , 545–554 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 187.

    Benjamin, B. et al. Влияние β-блокатора в сочетании с ингибитором ЦОГ-2 на анастомоз толстой кишки у крыс. Внутр. J. Colorectal Dis. 25 , 1459–1464 (2010).

    PubMed Google ученый

  • 188.

    Karagiannis, G. S. et al. Неоадъювантная химиотерапия вызывает метастазирование рака груди через TMEM-опосредованный механизм. Sci. Transl Med. 9 , eaan0026 (2017).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 189.

    Авраам, Р.и другие. Синергизм между иммуностимуляцией и профилактикой подавления иммунитета, вызванного хирургическим вмешательством: подход к уменьшению послеоперационного прогрессирования опухоли. Brain Behav. Иммун. 24 , 952–958 (2010).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 190.

    Еленков, И. Дж., Папаниколау, Д. А., Уайлдер, Р. Л. и Хрусос, Г. П. Модулирующие эффекты глюкокортикоидов и катехоламинов на продукцию интерлейкина-12 и интерлейкина-10 человека: клинические последствия. Proc. Доц. Являюсь. Врачи 108 , 374–381 (1996).

    CAS PubMed Google ученый

  • 191.

    Whalen, M. и Bankhurst, A. D. Влияние активации β-адренергических рецепторов, холерного токсина и форсколина на функцию естественных клеток-киллеров человека. Biochem. J. 272 , 327–331 (1990).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 192.

    Бен-Элиягу, С., Шахар, Г., Пейдж, Г. Г., Стефански, В. и Шахар, К. Подавление активности NK-клеток и устойчивости к метастазам под действием стресса: роль катехоламинов надпочечников и β-адренорецепторов. Нейроиммуномодуляция 8 , 154–164 (2000).

    CAS PubMed Google ученый

  • 193.

    Diamantstein, T. & Ulmer, A. Антагонистическое действие циклического GMP и циклического AMP на пролиферацию B- и T-лимфоцитов. Иммунология 28 , 113–119 (1975).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 194.

    Штернберг, Э. М. Нейронная регуляция врожденного иммунитета: скоординированный неспецифический ответ хозяина на патогены. Nat. Rev. Immunol. 6 , 318–328 (2006).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 195.

    Сэйдон Р., Висенте А., Варас А., Хименес Э. и Запата А. Г. Ранняя дифференцировка дендритных клеток тимуса в отсутствие глюкокортикоидов. J. Neuroimmunol. 94 , 103–108 (1999).

    CAS PubMed Google ученый

  • 196.

    Shaashua, L. et al. Уровни IL-12 в плазме подавляются in vivo стрессом и хирургическим вмешательством за счет эндогенного высвобождения глюкокортикоидов и простагландинов, но не катехоламинов или опиоидов. Психонейроэндокринология 42 , 11–23 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 197.

    Scheinman, R. I., Cogswell, P. C., Lofquist, A. K. & Baldwin, A. S. Роль транскрипционной активации IκBα в опосредовании иммуносупрессии глюкокортикоидами. Наука 270 , 283–286 (1995).

    CAS PubMed Google ученый

  • 198.

    Матышак М. К., Читтерио С., Ресциньо М. и Риккарди-Кастаньоли П. Дифференциальные эффекты кортикостероидов на разных стадиях созревания дендритных клеток. евро. J. Immunol. 30 , 1233–1242 (2000).

    CAS PubMed Google ученый

  • 199.

    Baratelli, F. et al. Простагландин E-2 индуцирует экспрессию гена FOXP3 и функцию Т-регуляторных клеток в человеческих CD4 + Т-клетках. Дж.Иммунол. 175 , 1483–1490 (2005).

    CAS PubMed Google ученый

  • 200.

    Sharma, S. et al. Опухоль, зависимая от циклооксигеназы-2 / простагландина E-2, экспрессии FOXP3 и активности CD4 + CD25 + Т-регуляторных клеток при раке легких. Cancer Res. 65 , 5211–5220 (2005).

    CAS PubMed Google ученый

  • 201.

    Stolina, M. et al. Специфическое ингибирование циклооксигеназы 2 восстанавливает противоопухолевую реактивность за счет изменения баланса синтеза IL-10 и IL-12. J. Immunol. 164 , 361–370 (2000).

    CAS PubMed Google ученый

  • 202.

    Sica, A., Schioppa, T., Mantovani, A. & Allavena, P. Связанные с опухолью макрофаги представляют собой отдельную поляризованную популяцию M2, способствующую прогрессированию опухоли: потенциальные мишени противораковой терапии. евро. J. Cancer 42 , 717–727 (2006).

    CAS PubMed Google ученый

  • 203.

    Yang, L. et al. Связанный с раком иммунодефицит и аномалии дендритных клеток, опосредованные рецептором простагландина EP2. J. Clin. Инвестировать. 111 , 727–735 (2003).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 204.

    Меламед, Р., Бар-Йосеф, С., Шахар, Г., Шахар, К., Бен-Элияху, С. Подавление активности естественных клеток-киллеров и стимулирование метастазирования опухоли с помощью кетамина, тиопентала и галотана, но не пропофолом: опосредующие механизмы и профилактические меры. Anesth. Анальг. 97 , 1331–1339 (2003).

    CAS PubMed Google ученый

  • 205.

    Маркович, С. Н., Найт, П. Р., Мураско, Д.М. Ингибирование интерфероновой стимуляции активности естественных клеток-киллеров у мышей, анестезированных галотаном или изофлураном. Анестезиология 78 , 700–706 (1993).

    CAS PubMed Google ученый

  • 206.

    Siddiqui, R.A. et al. Противораковые свойства пропофол-докозагексаеноата и пропофол-эйкозапентаеноата на клетки рака молочной железы. Breast Cancer Res. 7 , R645 – R654 (2005).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 207.

    Сакагучи М., Курода Ю. и Хиросе М. Антипролиферативный эффект лидокаина на раковые клетки языка человека с ингибированием активности рецептора эпидермального фактора роста. Anesth. Анальг. 102 , 1103–1107 (2006).

    CAS PubMed Google ученый

  • 208.

    Mammoto, T. et al. Инфильтрационный анестетик лидокаин подавляет инвазию раковых клеток, модулируя выделение эктодомена гепарин-связывающего эпидермального фактора роста, подобного фактору роста (HB-EGF). J. Cell. Physiol. 192 , 351–358 (2002).

    CAS PubMed Google ученый

  • 209.

    Martinsson, T. Ропивакаин ингибирует индуцированную сывороткой пролиферацию клеток аденокарциномы толстой кишки in vitro. J. Pharmacol.Exp. Ther. 288 , 660–664 (1999).

    CAS PubMed Google ученый

  • 210.

    Сесслер, Д. И., Бен-Элиягу, С., Маша, Э. Дж., Парат, М. О. и Багги, Д. Дж. Может ли региональная анальгезия снизить риск рецидива рака груди? Методология многоцентрового рандомизированного исследования. Contemp. Clin. Испытания 29 , 517–526 (2008).

    PubMed Google ученый

  • 211.

    Peterson, P. K. et al. Подавление функции мононуклеарных клеток периферической крови человека метадоном и морфином. J. Infect. Дис. 159 , 480–487 (1989).

    CAS PubMed Google ученый

  • 212.

    Chao, C. C., Molitor, T. W., Close, K., Hu, S. X. & Peterson, P. K. Морфин ингибирует высвобождение фактора некроза опухоли в культурах мононуклеарных клеток периферической крови человека. Внутр. J. Immunopharmacol. 15 , 447–453 (1993).

    CAS PubMed Google ученый

  • 213.

    Афшаримани Б., Кэбот П. и Парат М. О. Морфин, рост и метастазирование опухолей. Cancer Metastasis Rev. 30 , 225–238 (2011).

    CAS PubMed Google ученый

  • 214.

    Карр, Д. Дж. Дж., Гебхардт, Б. М. и Пол, Д. α-Адренергические и опиоидные рецепторы Mu-2 участвуют в индуцированном морфином подавлении активности естественных киллеров спленоцитов. J. Pharmacol. Exp. Ther. 264 , 1179–1186 (1993).

    CAS PubMed Google ученый

  • 215.

    Карр Д. Дж., Майо С., Гебхардт Б. М. и Портер Дж. Центральное α-адренергическое вмешательство в опосредованное морфином подавление активности естественных киллеров селезенки. J. Neuroimmunol. 53 , 53–63 (1994).

    CAS PubMed Google ученый

  • 216.

    Freier, D. O. & Fuchs, B.A. Механизм действия для индуцированной морфином иммуносупрессии: кортикостерон опосредует индуцированное морфином подавление активности естественных клеток-киллеров. J. Pharmacol. Exp. Ther. 270 , 1127–1133 (1994).

    CAS PubMed Google ученый

  • 217.

    Sacerdote, P., Manfredi, B., Mantegazza, P. & Panerai, A. E. Антиноцицептивные и иммунодепрессивные эффекты опиатных препаратов: исследование активности, связанной со структурой. руб. J. Pharmacol. 121 , 834–840 (1997).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 218.

    Rojavin, M. et al. Лечение морфином in vitro или in vivo снижает фагоцитарную функцию макрофагов мышей. Life Sci. 53 , 997–1006 (1993).

    CAS PubMed Google ученый

  • 219.

    Хаббази, С., Нассар, З. Д., Гумон, Ю. и Парат, М. О. Морфин снижает проангиогенное взаимодействие между клетками рака груди и макрофагами in vitro. Sci. Отчет 6 , 31572 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 220.

    Alicea, C., Belkowski, S., Eisenstein, T. K., Adler, M. W. и Rogers, T. J. Ингибирование продукции первичных цитокинов мышиными макрофагами in vitro после обработки κ-опиоидным агонистом U50,488H. J. Neuroimmunol. 64 , 83–90 (1996).

    CAS PubMed Google ученый

  • 221.

    Уитли, Д. Н. Борьба с раком путем ограничения доступности аргинина - ферменты, катаболизирующие аргинин, в качестве противоопухолевых средств. Противораковые препараты 15 , 825–833 (2004).

    CAS PubMed Google ученый

  • 222.

    Феун, Л. и Саварадж, Н.Пегилированная аргининдезиминаза: новый противораковый ферментный агент. Мнение эксперта. Расследование. Наркотики 15 , 815–822 (2006).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 223.

    Izzo, F. et al. Лечение пегилированной аргининдезиминазы пациентов с неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномой: результаты исследований фазы I / II. J. Clin. Онкол. 22 , 1815–1822 (2004).

    CAS PubMed Google ученый

  • 224.

    Нантакумаран, С., Браун, И., Хейс, С. Д., Скофилд, А. С. Ингибирование роста клеток рака желудка аргинином: молекулярные механизмы действия. Clin. Nutr. 28 , 65–70 (2009).

    CAS PubMed Google ученый

  • 225.

    Альбина, Дж. Э., Колдуэлл, М. Д., Генри, В. Л. мл. И Миллс, К. Д. Регулирование функций макрофагов с помощью L-аргинина. J. Exp. Med. 169 , 1021–1029 (1989).

    CAS PubMed Google ученый

  • 226.

    Парк, К. Г., Хейс, П. Д., Гарлик, П. Дж., Сьюэлл, Х. и Еремин, О. Стимуляция естественной цитотоксичности лимфоцитов L-аргинином. Ланцет 337 , 645–646 (1991).

    CAS PubMed Google ученый

  • 227.

    Чо-Чанг, Ю.С., Клер, Т., Бодвин, Дж. С. и Бергхоффер, Б. Остановка роста и морфологические изменения клеток рака молочной железы человека под действием дибутирилциклического АМФ и L-аргинина. Science 214 , 77–79 (1981).

    CAS PubMed Google ученый

  • 228.

    Synakiewicz, A., Stachowicz-Stencel, T. & Adamkiewicz-Drozynska, E. Роль аргинина и модифицированного фермента аргининдеиминазы ADI-PEG 20 в терапии рака с особым акцентом на клинической стадии I / II фазы. испытания. Мнение эксперта. Расследование. Наркотики 23 , 1517–1529 (2014).

    CAS PubMed Google ученый

  • 229.

    Самид Д., Йе А. и Прасанна П. Индукция дифференцировки эритроидов и продукции гемоглобина плода в лейкозных клетках человека, обработанных фенилацетатом. Кровь 80 , 1576–1581 (1992).

    CAS PubMed Google ученый

  • 230.

    Samid, D. et al. Селективная активность фенилацетата против злокачественных глиом: сходство с поражением головного мозга плода при фенилкетонурии. Cancer Res. 54 , 891–895 (1994).

    CAS PubMed Google ученый

  • 231.

    Самид Д., Шак С. и Майерс С. Э. Селективная остановка роста и фенотипическая реверсия клеток рака простаты in vitro с помощью нетоксичных фармакологических концентраций фенилацетата. J. Clin. Инвестировать. 91 , 2288–2295 (1993).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 232.

    DeBerardinis, R.J. и Cheng, T.Q's next: различные функции глутамина в метаболизме, клеточной биологии и раке. Онкоген 29 , 313–324 (2010).

    CAS PubMed Google ученый

  • 233.

    Salaun, B., Coste, I., Rissoan, M. C., Lebecque, S.J. и Renno, T. TLR3 может непосредственно запускать апоптоз в раковых клетках человека. J. Immunol. 176 , 4894–4901 (2006).

    CAS PubMed Google ученый

  • 234.

    Адамс, С. Агонисты толл-подобных рецепторов в терапии рака. Иммунотерапия 1 , 949–964 (2009).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 235.

    Ho, V. et al. Комбинаторная терапия агонистом TLR3 и сорафенибом способствует активации иммунной системы и контролирует прогрессирование гепатоцеллюлярной карциномы. Oncotarget 6 , 27252–27266 (2015).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 236.

    Робинсон, Р. А. и др. Фаза 1-2 испытания многократного введения полирибоинозин-полирибоцитидиловой кислоты у пациентов с лейкемией или солидными опухолями. J. Natl Cancer Inst. 57 , 599–602 (1976).

    CAS PubMed Google ученый

  • 237.

    Олдерсон, М. Р., Макгоуэн, П., Болдридж, Дж. Р. и Пробст, П. Агонисты TLR4 в качестве иммуномодулирующих агентов. J. Endotoxin Res. 12 , 313–319 (2006).

    CAS PubMed Google ученый

  • 238.

    Колер Р. Н. и др. Разработка и характеристика синтетической системы липидного адъюванта глюкопиранозила в качестве адъюванта вакцины. PLoS One 6 , e16333 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 239.

    Юсуф Н. ​​и др. Защитная роль толл-подобного рецептора 4 на стадии инициации кожного химического канцерогенеза. Cancer Res. 68 , 615–622 (2008).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 240.

    Spaner, D. E. et al. Иммуномодулирующие эффекты активации толл-подобного рецептора-7 на клетки хронического лимфоцитарного лейкоза. Лейкемия 20 , 286–295 (2006).

    CAS PubMed Google ученый

  • 241.

    Даммер Р.и другие. Предварительное исследование системного введения агониста Toll-подобного рецептора-7 852A пациентам с рефрактерной метастатической меланомой. Clin. Cancer Res. 14 , 856–864 (2008).

    CAS PubMed Google ученый

  • 242.

    Криг А. М. Мотивы CpG в бактериальной ДНК и их иммунные эффекты. Annu. Rev. Immunol. 20 , 709–760 (2002).

    CAS PubMed Google ученый

  • 243.

    Krieg, A. M. Терапевтический потенциал активации Toll-подобного рецептора 9. Nat. Rev. Drug Discov. 5 , 471–484 (2006).

    CAS PubMed Google ученый

  • 244.

    Gruenbacher, G. et al. Костимуляция IL-2 делает возможной статин-опосредованную активацию человеческих NK-клеток, предпочтительно посредством механизма, включающего дендритные клетки CD56 + . Cancer Res. 70 , 9611–9620 (2010).

    CAS PubMed Google ученый

  • 245.

    Van Gool, F. et al. Врожденные лимфоидные клетки группы 2, продуцирующие интерлейкин-5, контролируют эозинофилию, вызванную терапией интерлейкином-2. Кровь 124 , 3572–3576 (2014).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 246.

    Williams, M. A., Tyznik, A. J. и Bevan, M. J. Сигналы интерлейкина-2 во время прайминга необходимы для вторичной экспансии CD8 + Т-клеток памяти. Природа 441 , 890–893 (2006).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 247.

    Le Bon, A. et al. Перекрестный прайминг CD8 + Т-клеток, стимулированных вирус-индуцированным интерфероном I типа. Nat. Иммунол. 4 , 1009–1015 (2003).

    PubMed Google ученый

  • 248.

    Trinchieri, G. & Santoli, D.Антивирусная активность, индуцированная культивированием лимфоцитов с опухолевыми или трансформированными вирусом клетками - усиление активности естественных клеток-киллеров человека интерфероном и антагонистическое ингибирование чувствительности клеток-мишеней к лизису. J. Exp. Med. 147 , 1314–1333 (1978).

    CAS PubMed Google ученый

  • 249.

    Богдан, К., Маттнер, Дж. И Шлейхер, У. Роль интерферонов типа I в невирусных инфекциях. Immunol. Ред. 202 , 33–48 (2004).

    CAS PubMed Google ученый

  • 250.

    Okanoue, T. et al. Побочные эффекты терапии высокими дозами интерферона при хроническом гепатите С. J. Hepatol. 25 , 283–291 (1996).

    CAS PubMed Google ученый

  • 251.

    Naik, S. et al. Однократная системная виротерапия при миеломе мышей. Лейкоз 26 , 1870–1878 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 252.

    Kottke, T. et al. Широкий антигенный охват, вызванный вакцинацией вирусными библиотеками кДНК, излечивает сформировавшиеся опухоли. Nat. Med. 17 , 854–859 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 253.

    Рассел С. Дж., Пэн К. В. и Белл Дж. С. Онколитическая виротерапия. Nat. Biotechnol. 30 , 658–670 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 254.

    Andtbacka, R.H. I. et al. Заключительный анализ OPTiM: рандомизированное испытание фазы III талимогена лахерпарепвек в сравнении с гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором при неоперабельной меланоме III – IV стадии. J. Immunother.Рак 7 , 145 (2019).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 255.

    Carthon, B.C. et al. Предоперационная блокада CTLA-4: переносимость и иммунный мониторинг в условиях дооперационных клинических испытаний. Clin. Cancer Res. 16 , 2861–2871 (2010).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 256.

    Shrikant, P., Khoruts, A. & Mescher, M. F. Блокада CTLA-4 меняет толерантность CD8 + Т-клеток к опухоли посредством CD4 + Т-клеточного и IL-2-зависимого механизма. Иммунитет 11 , 483–493 (1999).

    CAS PubMed Google ученый

  • 257.

    Phan, G.Q. et al. Регрессия рака и аутоиммунитет, вызванные блокадой цитотоксического Т-лимфоцита-ассоциированного антигена 4 у пациентов с метастатической меланомой. Proc. Natl Acad. Sci. США 100 , 8372–8377 (2003).

    CAS PubMed Google ученый

  • 258.

    Lee, C. K. et al. Ингибиторы контрольных точек при метастатическом немелкоклеточном раке легкого с мутацией EGFR - метаанализ. J. Thorac. Онкол. 12 , 403–407 (2017).

    PubMed Google ученый

  • 259.

    Dong, H. et al. Связанный с опухолью B7-h2 способствует апоптозу Т-клеток: потенциальному механизму уклонения от иммунитета. Nat. Med. 8 , 793–800 (2002).

    CAS PubMed Google ученый

  • 260.

    Мослехи, Дж. Дж., Салем, Дж. Э., Сосман, Дж. А., Лебрен-Винь, Б. и Джонсон, Д. Б. Увеличение числа сообщений о фатальном миокардите, связанном с ингибиторами иммунных контрольных точек. Ланцет 391 , 933 (2018).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 261.

    Ramalingam, S. et al. Долгосрочная общая выживаемость у пациентов с распространенным НМРЛ, включенных в исследование пембролизумаба KEYNOTE-001. J. Thorac. Онкол. 11 , S241 – S242 (2016).

    Google ученый

  • 262.

    Valzasina, B. et al. Запуск OX40 (CD134) на CD4 + CD25 + Т-клетки блокирует их ингибирующую активность: новая регуляторная роль OX40 и ее сравнение с GITR. Кровь 105 , 2845–2851 (2005).

    CAS PubMed Google ученый

  • 263.

    Vu, M. D. et al. Костимуляция OX40 отключает Foxp3 + tregs. Кровь 110 , 2501–2510 (2007).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 264.

    Lei, F. Y. et al. Регулирование A1 посредством OX40 способствует выживанию CD8 + Т-клеток и противоопухолевой активности. PLoS One 8 , e70635 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 265.

    Song, J. X., So, T. & Croft, M. Активация NF-κB1 с помощью OX40 способствует увеличению и выживанию Т-клеток под действием антигенов. J. Immunol. 180 , 7240–7248 (2008).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 266.

    Curti, B.D. et al. OX40 является мощной иммуностимулирующей мишенью для пациентов с поздней стадией рака. Cancer Res. 73 , 7189–7198 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 267.

    Weinberg, A. D. et al. Введение анти-OX40 (CD134) приматам: иммуностимулирующие эффекты и токсикокинетическое исследование. J. Immunother. 29 , 575–585 (2006).

    CAS PubMed Google ученый

  • 268.

    Montler, R. et al. OX40, PD-1 и CTLA-4 избирательно экспрессируются на инфильтрирующих опухоль Т-клетках при раке головы и шеи. Clin. Transl Immunol. 5 , e70 (2016).

    Google ученый

  • От распределения допуска к оптимизации допуска-стоимости: всесторонний обзор литературы

    На основе основ, проиллюстрированных в Разделе 2, последующие разделы 3.1–3.4 обеспечивают более глубокое понимание оптимизации допуска-стоимости.При этом был проведен обширный обзор литературы, чтобы получить исчерпывающий обзор сложной и междисциплинарной темы. Литературное исследование показало, что в прошлом уже была проделана огромная работа, ведущая к непрерывной эволюции на протяжении многих лет. Однако разные точки зрения и противоречивая терминология затрудняют определение основных аспектов и взаимосвязей различных публикаций.

    С целью структурирования различных результатов и создания общего фундаментального понимания собранная информация была разделена на четыре ключевых элемента, а именно.задача оптимизации , модель допуска-стоимости , модель технической системы и модель анализа допуска с соответствующими категориями. В результате на рис. 7 и 8 представляют собой исчерпывающую интеллектуальную карту, наглядно иллюстрирующую оптимизацию допусков и затрат и проводящую читателя по разделам, не сбиваясь с пути.

    Рис. 7

    Целостный обзор оптимизации допустимых затрат с ее ключевыми элементами и характеристиками - часть 1

    Рис.8

    Целостный обзор оптимизации допуска-стоимости с ее ключевыми элементами и характеристиками - часть 2

    Эта классификация дополнительно предназначена для помощи инженеру по допускам в анализе и характеристике данной или вновь определенной задачи оптимизации. Для исследователей интеллектуальная карта служит полезной основой для позиционирования их работы в общем контексте оптимизации толерантности и затрат. Таким образом, это помогает определить текущие потребности в исследованиях и новизну их публикаций, поскольку легче найти связанные работы и взаимосвязи между различными категориями.

    Несмотря на то, что предложенная классификация не претендует на всеобъемлющий характер, она учитывает наиболее важные аспекты оптимизации механических систем по допускам и затратам. Поскольку связывание информации важно для понимания взаимосвязей между различными аспектами и терминами и для получения общего понимания метода, отдельные элементы, следовательно, описываются по отношению к другим ключевым элементам. Соответствующие источники упоминаются в соответствующих отрывках текста, однако они ограничены репрезентативной выборкой из соображений прослеживаемости.

    Задача оптимизации

    Оптимизация обычно соответствует поиску оптимальной комбинации проектных переменных X оптимизации, то есть минимизации или максимизации заданной целевой функции f ( X ). Равенство l j ( X ) и условия неравенства g j ( X ) ограничивают пространство проектирования, определяя области невозможности (см.рис.{\ text {T}} \ \ text {минимизирует} \ f (\ boldsymbol {X}), $$

    (2)

    при условии

    $$ g_ {j} (\ boldsymbol {X}) \ leq 0, \ qquad \ forall ~ j = 1, \ dots, J, $$

    (3)

    $$ l_ {k} (\ boldsymbol {X}) = 0, \ qquad \ forall ~ k = 1, \ dots, K. $$

    (4)

    Рис.9

    Двумерное проектное пространство функции f ( X ) = f ( x 1 , x 2 ), ограниченное условием неравенства g 1 ( X )

    Пространство проектирования дополнительно ограничено верхними и нижними границами переменных проекта [119]:

    $$ x_ {i, lb} \ leq x_ {i} \ leq x_ {i, ub} \ qquad \ forall ~ i = 1, \ dots, I.$$

    (5)

    При оптимизации допуска-затрат наиболее сложной задачей является адаптация основной формулировки задачи оптимизации в уравнениях. 2–5 к данной задаче толерантности-стоимости. Следовательно, вышеупомянутые аспекты следует интерпретировать с точки зрения толерантности.

    Цель (и)

    Цель служит критерием, по которому оптимизируется проект, и описывается функцией переменных проекта [119].При оптимизации «толерантность-стоимость» выбор целевой функции зависит от глобальной цели и намерений пользователей [18].

    В общем, общие затраты, вызванные назначенными допусками, находятся в центре внимания оптимизации допустимых затрат и, таким образом, формируют цель (цели) (см. Уравнение 1). Следовательно, затраты могут быть выражены либо производственными затратами, либо потерей качества, либо и тем и другим в контексте надежной конструкции допусков. При этом модель «толерантность-стоимость» служит целевой функцией.При оптимизации затрат и допуска на основе качества или наилучшего качества целевая функция предсказывает результирующее качество с помощью подходящей метрики качества, например выпуск продукции или возможности процесса (см. раздел 3.4.5) с использованием информации модели анализа допусков.

    Тип целевой функции существенно влияет на выбор алгоритма оптимизации и его результаты (см. Рис. 7). Линейные целевые функции в целом легко решить, но их недостаточно для описания большинства реальных инженерных задач.При оптимизации допустимых затрат большинство целевых функций являются нелинейными (см. Раздел 3.2.1 или Раздел 3.2.2). При линеаризации исходно нелинейные объективы легче вычислить, но результаты менее точны из-за ошибок аппроксимации. Вместо упрощения функций более целесообразно применять и улучшать мощные алгоритмы для определения глобального оптимума целей.

    Если несколько целей оптимизируются одновременно, требуется многоцелевых алгоритмов для определения наилучших комбинаций различных конфликтующих целей [119]:

    $$ f (\ boldsymbol {X}) = [f_ {1}, f_ {2}, \ dots, f_ {m}] ^ {\ text {T}}.$$

    (6)

    В качестве альтернативы, несколько целей часто сводятся к задаче с одной целью и оптимизируются одной линейной взвешенной целевой функцией [119]:

    $$ f (\ boldsymbol {X}) = w_ {1} \ cdot f_ {1} (\ boldsymbol {X}) + w_ {2} \ cdot f_ {2} (\ boldsymbol {X}) + { \ dots} + w_ {m} \ cdot f_ {m} (\ boldsymbol {X}). $$

    (7)

    Проектные переменные

    Основными проектными переменными при оптимизации допусков и затрат являются допуски t .Допуски обычно считаются некоррелированными , т.е. независимыми друг от друга (см. Рис. 7). Однако существуют также подходы к рассмотрению корреляций допусков в рамках оптимизации, что особенно актуально в контексте выборочной сборки [7, 120].

    Границы допусков определяются пределами точности соответствующих производственных машин (см. Раздел 3.2.1). Хотя ограничения в большинстве случаев устанавливать не обязательно, имеет смысл ограничить пространство проектирования только технически осуществимыми решениями, чтобы минимизировать время вычислений [121].Кроме того, номинальные размеры в комбинированном проектировании параметров и допусков рассматриваются как проектные переменные [109, 122, 123].

    Допуски обычно рассматриваются как непрерывных проектных переменных. Ограничение числа фиксированных допусков с использованием дискретных функций допуска-стоимости приводит к необходимости рассматривать допуски как дискретных переменных в процессе оптимизации. Если как дискретные, так и непрерывные параметры проектирования образуют вектор проектирования, проблема называется смешано-дискретной задачей и делает оптимизацию более сложной [119].

    Сложность еще больше возрастает с увеличением количества переменных проекта, поскольку это приводит к более зашумленной и многомерной поверхности решения [121]. Предыдущее сокращение числа переменных до соответствующих параметров, влияющих на стоимость и качество, полезно для уменьшения размерности пространства проектирования [124].

    Ограничения

    В общем случае задача оптимизации «допуск-стоимость» ограничена по крайней мере одним условием неравенства . В первую очередь, зависит от цели оптимизации, выражается ли выполнение предела качества или стоимости набором ограничений (см.1). Проблема оптимизации дополнительно расширяется дополнительными ограничениями для рассмотрения конкретных аспектов, таких как обработка и производственные мощности [125, 126] или припуск на съем [17].

    Есть разные способы справиться с этими ограничениями в рамках оптимизации (см. Рис. 7). При использовании прямого подхода информация о текущем решении используется только в том случае, если все условия выполняются без исключения, в противном случае она напрямую отбрасывается [127]. Таким образом, такой подход приводит к медленным и неэффективным процедурам [127].Напротив, метод множителя Лагранжа преобразует ограничения в задаче безусловной оптимизации с использованием условий оптимальности, тогда как метод штрафов расширяет целевую функцию, добавляя дополнительные члены, которые наказывают несоблюдение условий [127].

    В то время как штраф и прямой подход не зависят от типа ограничений, математическая формулировка множителей Лагранжа может быть сложной задачей для учета многочисленных ограничений linear и особенно нелинейных (см.рис.7) [127]. Реализация этих закрытых подходов требует продвинутых вычислительных и математических навыков [127].

    Не в последнюю очередь из-за более простой реализации [127] метод штрафа в сочетании со стохастическими алгоритмами часто предпочтительнее использования множителей Лагранжа для оптимизации допустимых затрат.

    Алгоритмы оптимизации

    Ряд алгоритмов оптимизации развивался с годами и их можно разделить на детерминированных и стохастических алгоритмов (см.рис.7) [128]. Традиционные алгоритмы оптимизации обычно детерминированы, поскольку они дают одинаковые результаты в разных прогонах оптимизации [128, 129]. Таким образом, большинство этих методов математического программирования основаны на градиентах как целевой функции, так и ограничений [128].

    Многочисленные исследователи доказали пригодность детерминированных методов оптимизации, например линейное программирование [50, 72], нелинейное программирование [14, 105, 130, 131] или целочисленное программирование [63, 132] для решения большинства основных задач распределения допусков [9].Однако они достигают своих пределов, когда оптимизация допусков и затрат становится более сложной из-за:

    • Сложные функции затрат [133],

    • Методы выборки в анализе допусков [12, 91],

    • Взаимосвязанные ключевые характеристики [134, 135],

    • Выбор альтернативного процесса и припуск на снятие припуска [133, 136, 137],

    • Пределы точности процесса и неперекрывающиеся кривые затрат [133, 135] и

    • Дискретные проектные переменные [135].

    Как следствие, требуются более мощные алгоритмы без производных, которые могут применяться независимо от проблем и не заставляют пользователя чрезмерно упрощать задачу оптимизации [39, 138, 139]. Следовательно, стохастические алгоритмы являются подходящей альтернативой для исследования всего, строго ограниченного пространства проектирования и достижения глобального оптимума для многомерных и -модальных задач методом проб и ошибок [128, 129, 139]

    Несмотря на случайность идентифицированные решения в различных прогонах, большинство исследователей в настоящее время предпочтительно применяют, но также улучшают как одно-, так и многокритериальные алгоритмы стохастической оптимизации для оптимального распределения допусков (см.1).

    Помимо хорошо зарекомендовавших себя алгоритмов, таких как имитация отжига (SA) [3, 66, 134], генетический алгоритм (GA) [92, 137, 138, 140], (многокритериальная) дифференциальная эволюция [122, 141, 142] , генетический алгоритм сортировки без доминирования II [143,144,145], (многокритериальная) оптимизация роя частиц (PSO) [95, 146,147,148] и алгоритм муравьиной колонии [123], более необычные алгоритмы, такие как имперский алгоритм конкуренции [149], самоорганизующийся алгоритм миграции [150], алгоритм искусственного иммунитета [151], алгоритм оптимизации искателя [152], алгоритм летучей мыши [153], алгоритм искусственной пчелы [154], поиск кукушки [155] или алгоритм, основанный на обучении и обучении [156, 157], используются для оптимизации допустимых затрат.Более того, гибридные алгоритмы, комбинация стохастического и детерминированного или другого алгоритма стохастической оптимизации, изучаются для улучшения результатов оптимизации [158,159,160,161].

    При этом многочисленные публикации сосредоточены на оптимизации допустимых затрат с целью сравнения недавно разработанного или модифицированного алгоритма с другими стохастическими или детерминированными алгоритмами. Таким образом, они не изучают подробно различные аспекты толерантности и стоимости. Однако эти исследования часто менее полезны, поскольку результаты сильно зависят от настроек конкретного алгоритма, которые необходимо выбирать индивидуально.Разумный выбор одного или нескольких критериев завершения , таких как максимальное количество итераций , общее время вычислений или достижение предварительно определенного качества результата , является важным для определения глобальной стоимости допуска. оптимальный (см. рис. 7). Поэтому исследователи стремятся разработать удобные для пользователя алгоритмы с небольшим количеством требуемых настроек, чтобы гарантировать применимость и воспроизводимость оптимизации [156, 157].

    Модель допуска-стоимости

    Основное преимущество оптимизации «толерантность-стоимость» по сравнению с другими методами распределения заключается в использовании количественной информации о соотношении стоимости и допуска (см. Раздел 2.3). Для этой цели требуется модель допуска-стоимости для представления отношений между стоимостью и толерантностью для нескольких процессов и последовательностей процессов [72], и, таким образом, это ключевой элемент в оптимизации допуска-стоимости (см. Рис. 7).

    Стремясь моделировать эти отношения как можно более реалистично, модели "допуск-стоимость" пытаются включить все соответствующие факторы затрат и их вклад в итоговые производственные затраты в зависимости от установленных допусков [162].

    Помимо прямого влияния на внутренние производственные затраты, распределение допусков дополнительно влияет на многочисленные внутренние и внешние затраты, понесенные в течение всего жизненного цикла продукта [3]. Таким образом, модели допуска-стоимости охватывают широкий спектр различных стоимостных аспектов (см. Рис. 7), таких как затраты на сборку и оснастку [163, 164], осмотр [66, 165], лома [166] , ремонт [167], отказ [167, 168] техническое обслуживание и ремонт [169, 170] или экологических и социальных затрат [171,172,173].Однако их моделирование осложняется тем фактом, что многие затраты не поддаются непосредственному измерению [174, 175]. Идентификация затрат, вызванных нематериальными потерями качества, например за счет снижения удовлетворенности или лояльности потребителей [174], является сложной задачей, особенно потому, что потеря качества изменяется в течение срока службы продукта из-за его деградации [175, 176].

    Хотя создание практической модели «толерантность-стоимость» - утомительная и непростая задача [14, 177], ее усилия вознаграждаются [43] и рассматриваются как решающее конкурентное преимущество [178] в промышленном массовом производстве.

    Затраты на производство

    Доступность качественных эмпирических данных о допусках и затратах является важной предпосылкой для создания надежной модели допусков и затрат [107, 178]. Поэтому большинство исследований в литературе основано на приблизительных данных из диаграмм и таблиц, опубликованных в небольшом количестве учебников и публикаций [179,180,181,182,183]. Не в последнюю очередь по причинам промышленной конфиденциальности количество доступных производственных данных сильно ограничено, что критически признано в литературе [9, 18].В любом случае, общая пригодность данных о допусках и затратах ограничена, поскольку информация адаптирована к производству конкретных функций установленными и доступными машинами и инструментами для различных процессов [70, 184]. Следовательно, данные должны соответствовать данному случаю, чтобы гарантировать надежные результаты оптимизации [178].

    Эмпирические данные служат основой для определения корреляции между допуском и стоимостью [177, 178]. В литературе термины «кривая допуска-стоимости» (или «стоимость-толерантность»), функция, взаимосвязь или отношение используются как синонимы для корреляции стоимости C i и допуска t i или δ i (см. Рис.10).

    Рис. 10

    Функция допуска-стоимости для отдельного процесса на основе [185]

    Кривая допуска-стоимости состоит из нескольких элементов постоянных и переменных затрат. Затраты на исправление, например для материала постоянны и не зависят от выбранного допуска [185]. Тем не менее, они могут иметь значение для оптимизации затрат и допусков при выборе машины с минимальными затратами из ряда альтернативных машин. Затраты на обработку зависят от допуска, поскольку для производства более точных деталей требуются более точные инструменты или дополнительные производственные операции, регулировка параметров обработки, например.грамм. более низкая скорость процесса или особая забота производителя [167, 185]. Кроме того, более жесткие допуски увеличивают количество деталей, подлежащих доработке, вызывают более высокие затраты на инспекцию для обеспечения их измеримости и приводят к большему количеству лома деталей и увеличению затрат [185].

    В зависимости от данных, различные типы функций регрессии подходят для получения непрерывной функции допуска-стоимости с допустимыми ошибками подгонки [45, 75, 177]. Как следствие, ряд из традиционных - и нетрадиционных , линейных и нелинейных функций были представлены в литературе на протяжении многих лет (см. {3} + \ dots $$

    (11)

    иногда используются для уменьшения неопределенности модели [75].

    Однако правильное применение аналитических функций требует разумного выбора типа модели и определения коэффициентов по заданным данным [54, 145, 186]. Стремясь преодолеть это ограничение, было разработано передовых подходов на основе нечетких и искусственных нейронных сетей [141, 145, 162, 177, 187, 188] для установления функций допуска-стоимости без предварительного определения формы кривой. путем выбора конкретной функции [162].

    Тем не менее, аналитические функции с меньшими коэффициентами часто предпочтительнее, потому что их легче оптимизировать, особенно если применяются алгоритмы оптимизации на основе градиента [75, 178, 188]. Экспоненциальные и полиномиальные функции и более сложные модели, напротив, аппроксимируют кривые с более высокой точностью [75, 189], но целевая функция становится более сложной для решения с помощью оптимизации.

    Более того, дискретные данные напрямую используются в оптимизации допуска-стоимости, чтобы избежать неопределенности при выборе типа модели и ее коэффициентов [186].В дополнение к производству, дискретные функции допуска-стоимости используются для решения проблемы внешних поставок в сочетании с альтернативным выбором поставщика [190, 191] или решениями «сделать или купить» (см. Рис. 11a) [192]. Однако, помимо большого количества данных, для правильного решения задачи оптимизации требуются алгоритмы оптимизации, работающие с дискретными переменными [38].

    Рис. 11

    Модель допуска-стоимости: a отображение производственных затрат с использованием функций допуска-стоимости и внешнего снабжения с дискретными классами допуска, b зазоров и областей перекрытия

    Традиционно функция допуска-стоимости представляет собой функция размерных и реже геометрических допусков [193].В альтернативных подходах допуск в качестве входных данных заменяется показателями дисперсии [104], обработки [194] или возможностей процесса [92, 195], чтобы повысить информативную ценность кривых допуска-затрат. {J_ {i}} x_ {ij} = 1 \ quad \ text {с:} x _ {\ text {ij}} \ in \ {0; 1 \}, \\ t_ {ij, \ min} \ leq t_ {ij} \ leq t_ {ij, \ max}, \ end {array} $$

    (13)

    , а параметр выбора x i j используется для выбора производственной машины / процесса для реализации допуска t i [63, 109].Достигнув конструкции с наименьшими затратами, машина с минимальной стоимостью выбирается с помощью общей кривой минимальной стоимости всех машин относительно их индивидуальных технологических ограничений \ (t_ {ij, \ min \ limits} \) и \ (t_ {ij, \ max \ limits} \) [36, 100] или использование смешанно-дискретных методов оптимизации [117]. Помимо количества допусков и доступных вариантов процесса, оптимизация допуска-стоимости дополнительно осложняется областями неперекрывающихся, невыполнимых решений в модели суммарных допусков-затрат (см.рис.11б) [17, 99].

    Для одностадийного процесса расчетный допуск t соответствует допуску процесса δ . В действительности, для реализации проектного допуска t i обычно требуется несколько производственных этапов, а производственные затраты для последовательности многоступенчатых процессов учитываются одной кривой допуска-затрат [50, 198]. Одновременно оптимизируя конструктивные и производственные допуски, модель «допуск-стоимость» по формуле.{K_ {ij}} x_ {ijk} = 1 \ quad \ text {с:} x _ {\ text {ijk}} \ in \ {0; 1 \}, \\ \ delta_ {ijk, \ min} \ leq \ delta_ {ijk} \ leq \ delta_ {ijk, \ max}, \ end {array} $$

    (14)

    , в то время как параметр выбора станка x i j k используется для выбора лучшего производственного станка k для каждого процесса j для реализации допуска δ i j [17].

    Потеря качества

    Традиционно предполагается, что до тех пор, пока отклонения от целевого значения KC находятся в заранее определенных пределах, они не влияют на осведомленность потребителей о качестве [16]. При этом не учитывается потеря качества для покупателя, поскольку неоптимальные продукты воспринимаются как продукты того же качества [16]. Только несоответствие считается критическим и учитывается при оптимизации затрат на допуски с точки зрения затрат на брак или переделку (см.рис.12а). Однако основная идея Тагучи о потере качества вызывает изменение парадигмы в восприятии качества. Любое отклонение от оптимального целевого значения воспринимается заказчиком как потеря качества (см. Рис. 12b) [32].

    Рис. 12

    Восприятие качества потребителем: a одинаково хорошее качество по сравнению с b потеря качества на основе [16]

    Как следствие, качество продукции может быть улучшено только за счет вовлечения потребителя в оптимальный допуск размещение [16, 32].{2} $$

    (15)

    для оценки денежного убытка L в зависимости от реакции системы Y и его целевого значения m [16]. Коэффициент потери качества k должен быть назначен применительно к данному случаю. Однако определение подходящих коэффициентов потери качества может иметь решающее значение, поскольку восприятие качества зависит как от клиента, так и от продукта [16, 32]. Руководствуясь глобальной целью реалистичного представления в основном нематериальной потери качества, многочисленные аналитические функции для симметричных и асимметричных номинально-лучшее , -чем лучше тем лучше были разработаны и интегрированы в систему оптимизации затрат-допусков с наименьшими затратами (см.рис.7) [33, 34, 53, 170, 175, 176, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208]. Функции потери качества были дополнительно адаптированы к различным распределениям вероятностей, например к свернутому нормальному [209], трапециевидному и треугольному [210] или распределению вероятностей Вейбулла [199] или, альтернативно, выраженному нечетким моделированием [192, 211, 212, 213].

    Однако, если дополнительно включить ожидания клиентов в отношении качества в структуру оптимизации, дилемма «затраты-качество» еще более усугубляется [214], поскольку необходимо найти баланс между производственными затратами и потерей качества [32].Следовательно, это приводит к тому, что две конфликтующие цели одновременно оптимизируются при оптимизации с наименьшими затратами и допуском. Либо они предварительно взвешиваются и рассматриваются в одной единственной целевой функции [34, 126, 215], либо они оптимизируются с помощью алгоритмов многокритериальной оптимизации, создавая набор недоминируемых решений (см. Раздел 3.1.1) [143]. Таким образом, множественные взаимосвязанные KC функционируют как зависимые цели, и их корреляции необходимо учитывать при оптимизации [15, 216, 217].

    Модель технической системы

    Поскольку глобальная цель - оптимальное распределение допусков для нового или (перепроектированного) продукта, представление технической системы с ее отдельными компонентами является важным вопросом в процессе оптимизации допусков и затрат. (см. рис. 8). Как правило, можно оптимизировать любую изменяемую систему, которая существенно влияет на поведение системы и должна быть ограничена подходящими допусками. Размеры и сложность технических систем варьируются от небольших сборок с управляемым количеством компонентов и допусков до целых сборок с несколькими деталями и узлами.Помимо оптимизации механических систем, продукты других дисциплин также находятся в центре внимания, например, электрические сети [76, 84, 88, 116, 218, 219], оптические устройства [220, 221] или химические и фармацевтические процессы [222, 223, 224, 225]. Следовательно, соответствующие ключевые характеристики часто не являются геометрическими (см. Раздел 3.3.1), а допуски относятся к негеометрическим параметрам (см. Раздел 3.3.8). Однако дальнейшее обсуждение ограничивается механическими системами.

    Для анализа интересующей системы она должна быть представлена ​​подходящей моделью.Делая допущения, упрощая и пренебрегая, система становится управляемой при анализе допусков. Следовательно, решение о правильном уровне детализации для моделирования реалистичного поведения системы может стать сложной задачей, поскольку это влияет на процесс оптимизации в отношении времени вычислений и качества результатов.

    Ключевые характеристики

    Хотя технические системы в первую очередь служат для выполнения определенной функции, они должны соответствовать ряду различных требований к качеству.Следовательно, требования преобразуются в геометрические требования и выражаются набором (функциональных) ключевых характеристик (F) KC как показателей качества (см. Раздел 2.2) [57].

    Геометрическая (F) KC, также известная как функция отклика сборки [60], математически выражается геометрической мерой . Кроме того, влияние отклонений геометрических деталей может быть напрямую отображено на не геометрических KC с помощью функций допусков, а также дополнительных переменных, таких как номинальные размеры и негеометрические параметры (см. Раздел 3.3.8). В случае автомобильного тормоза угол наклона тормозного диска и тормозных колодок функционирует как геометрическая ключевая характеристика, в то время как производительность системы может быть дополнительно описана тормозным потенциалом как функцией угла торможения [189].

    Количественная оценка KC, как правило, является сложной задачей [19, 226], поскольку она требует хорошего знания продукта [227] или корреляция отклонений деталей и конечное качество просто не известны напрямую (см. Раздел 3.4) [228] .Следовательно, необходимо вывести функции KC путем сбора информации из моделирования и экспериментов и преобразования их в математические функции и суррогатные модели.

    Более того, довольно часто между линейными и нелинейными KC-функциями часто различаются (см. Рис. 8). Тип оказывает значительное влияние на выбор модели анализа допусков с ее различными аспектами (см. Раздел 3.4) и определение проблемы оптимизации в сочетании с выбором подходящего алгоритма оптимизации (см. Раздел 3.1).

    В этом контексте возрастающая сложность продукта приводит к тому, что кратных KC представляют общее качество продукта в соответствии с KC-flowdown [57, 229]. В зависимости от соотношения KC (см. Рис. 8) их можно назвать простыми, поскольку они независимы друг от друга, или взаимосвязанными , поскольку они связаны или связаны взаимными элементами и могут конфликтовать [ 9, 72, 73, 229]. Как показано на рис.13, зазоры между тормозным диском и колодками Y 1 и Y 2 взаимосвязаны расстоянием между тормозным диском X 4 :

    $$ Y_ {1} = {X_ {4}} - (X_ {1} + X_ {2} + X_ {3}) \\ $$

    (16)

    $$ Y_ {2} = X_ {7} - ({X_ {4}} + X_ {5} + X_ {6}) $$

    (17)

    Рис.13

    Тормозная система автомобиля: взаимосвязанные ключевые характеристики

    Хотя существующие методы проектирования помогают создать надежную конструкцию путем отсоединения и разъединения KC [230], их нельзя полностью исключить [229], и их необходимо учитывать при оптимизации допуска и затрат.Как следствие, количество KC и их корреляция в основном влияют на задачу оптимизации и процедуру ее решения, особенно на обработку нескольких ограничений с точки зрения установления неитеративных решений в замкнутой форме с помощью множителей Лагранжа [15, 65, 99, 231, 232, 233, 234. ] и их надлежащий учет при оценке толерантности и брака [235]. На протяжении многих лет в различных публикациях рассматривалась интеграция нескольких FKC в рамках оптимизации допустимых затрат, например.грамм. [15, 65, 99, 231 232 233 234 235 236 237 238].

    Размерность

    Для моделирования технической системы ее размерность является решающей для реалистичного анализа допусков (см. Рис. 8) [39]. Если KC можно описать линейной цепочкой допусков, учитывающей только допуски на размеры, этого достаточно, чтобы свести проблему к задаче 1D . Для анализа допусков нелинейных KC и геометрических допусков часто требуется геометрическая модель 2D или даже 3D [39, 239].Как следствие, размерность влияет на подход к анализу допусков с его математической моделью (см. Раздел 3.4.3) и процесс оптимизации. Однако это всегда зависит от эффектов, которые необходимо учитывать, и размерности, которую следует выбирать как компромисс между точностью модели и вычислительными затратами.

    Тип сборки

    В машиностроении разработка технической системы обычно соответствует процессу проектирования сборки, состоящей из различных частей, вносящих вклад в общую функциональность системы.Что касается сборки деталей, системы можно разделить на два разных типа [229]. Процесс сборки сборки Тип-1 обычно является частичным, поскольку система является точным ограничением заранее изготовленных сопряжений, позиционирующих различные части по отношению к другим [229]. Сосредоточившись на автомобильном тормозе, изображенном на рис. 1, диск надевается на ступицу колеса, которая фиксирует диск своими штангами [229]. Напротив, сборка Тип-2 - сборка, например автомобильная дверь, требует приспособлений для определения положения отдельных частей с помощью локаторов путем временной блокировки открытых степеней свободы [229].Во-вторых, положения частей фиксируются путем соединения частей друг с другом посредством операции соединения, такой как сварка, клепка или скрепление [229].

    Как следствие, отклонение KC сборки Типа-1 является прямым результатом отклонений отдельных деталей, тогда как общий процесс сборки с его множественными дополнительными отклонениями в основном способствует общему отклонению KC сборки Типа- 2-сборочный [229]. Для управляемой процессом сборки даже небольших систем требуется несколько этапов сборки с несколькими станциями с различными производственными процессами.Таким образом, внутрипроизводственные отклонения текут потоком вариаций по разным сборочным станциям [240]. Следовательно, оптимизация допусков и затрат для сборок Типа 2 в значительной степени связана с оптимальным выбором параметров процесса, оптимальным дизайном компоновки приспособлений и оптимизацией последовательностей сборки и соединения для реализации чрезмерно ограниченных систем из множества совместимых деталей [18, 144, 164, 169, 241, 242, 243, 244].

    Соответственно, фокус литературы по оптимизации допусков и затрат сильно зависит от интересующего типа сборки (см.рис.8). Таким образом, первоначальная классификация типа помогает определить объем и прояснить, какие аспекты являются наиболее важными.

    Поведение конструкции

    В целом технические системы часто считаются жесткими в допусках. Даже если соответствие влияет на KC, что особенно актуально для сборок типа 2, состоящих из нескольких совместимых листовых деталей (см. Раздел 3.3.3), этот факт часто игнорируется при оптимизации допуска и стоимости.Хотя несколько авторов стремятся интегрировать соответствие в оптимизацию допусков и затрат, особенно в контексте ориентированной на процесс оптимизации допусков [241, 244, 245, 246 247], в основном рассматриваются только простые случаи, структурное поведение которых аппроксимируется простым аналитическим уравнением. Если система становится более сложной, предпочтение отдается использованию моделирования методом конечных элементов в сочетании с методами метамоделирования, в первую очередь по причинам вычислительного времени [246, 248, 249, 250]. Таким образом, негеометрические влияющие параметры играют важную роль, и эксперт по допускам должен определить, влияют ли их изменения на соответствие и, следовательно, на функциональность системы, или их можно считать постоянными (см. Раздел 3.3.8) [250].

    Статическая определимость

    Основным принципом четкой и надежной конструкции является создание изостатической системы точных ограничений , обеспечивающей надежную и предсказуемую функциональность продукта. Таким образом, каждая степень свободы должна быть ограничена ровно один раз [251]. Структурированные процедуры, основанные на теории винта [229] или так называемом Schlussartenmatrizen [252], не позволяют проектировщику по ошибке нарушить это основное правило [229] до разработки параметров и допусков.

    На самом деле существуют разные причины сознательного отклонения от точного дизайна ограничений.С основной целью повышения жесткости системы детали часто многократно ограничиваются избыточным количеством множественных креплений, что приводит к чрезмерно ограниченным или также называемым гиперстатическими системами [229, 253]. Таким образом, тепловые или механические воздействия приводят к напряжениям и существенным деформациям деталей, существенно влияющим на KC [229]. Как следствие, дополнительная информация анализа методом конечных элементов необходима для прогнозирования изменений геометрической части [229].

    Фиг.14

    Автомобильная тормозная система: временная зависимость KC для системы в движении

    Кроме того, зазоры между частями специально добавляются для функции или используются в качестве зазоров для обеспечения возможности сборки [229, 254]. При этом система становится без ограничений , поскольку некоторые степени свободы остаются открытыми и, таким образом, положения и ориентации отдельных частей в сборке точно не определены [229]. Таким образом, необходима дополнительная информация, чтобы компенсировать неопределенность положения деталей и сделать проблему доступной для оценки при анализе допусков.Следовательно, неизвестные местоположения деталей могут быть смоделированы вероятностным или детерминированным путем учета сил от сборки или силы тяжести или определения наихудших положений с помощью дополнительных подходов к оптимизации [254,255,256,257,258,259].

    Исследования по анализу допусков статически неопределимых сборок приобретают все большее значение в последние годы, тогда как их результаты редко переносятся на оптимизацию допусков и затрат [260] и в большинстве случаев игнорируются. Тот факт, что статус ограничения может изменяться при изменении и во времени [229], еще больше усложняет анализ и оптимизацию этих систем.

    Мобильность систем

    Помимо статических систем , движущихся систем вызвали интерес различных исследовательских мероприятий (см. Рис. 8) [98, 118, 122, 234, 261, 262, 263, 264, 265]. Если общее поведение движения или части определенного движения кинематической системы важны для ее функциональности, например, для точности движения в течение определенного периода времени [98], KC оптимизируются как функция времени для всего движения с относительно дискретного временного шага i (см. раздел 3.3.7). Таким образом, KC анализируются для каждого временного шага , и результаты, зависящие от времени, оцениваются в соответствии с заранее определенным критерием качества (см. Раздел 3.4.5) на каждом этапе оптимизации (см. Рис. 6) [98, 234]. Однако, в зависимости от типа KC и поведения системы, анализ часто можно свести к одному дискретному моменту времени. Если интересуют выбранные позиции системы, зависящей от времени, например начальное или конечное положение механизма, достаточно учитывать только эти моменты времени при анализе допусков, чтобы сократить время вычислений.Более того, динамические аспекты, такие как инерция, могут быть учтены путем объединения оптимизации допуска-стоимости с моделированием нескольких тел для описания поведения динамической системы при движении [122, 266]. {\ text {T}} ~ \ forall ~ Y_ {i} ~ \ text {with} ~ i = 1, {\ dots} I.$$

    (18)

    Как показано в качестве примера на рис. 14, угол γ между тормозным диском и тормозными колодками, влияющий на давление сцепления тормозного диска, анализируется для всего вращения, чтобы учесть радиальное биение и биение диска дискретно. на I временных шагов.

    Однако оценка KC I раз в каждой оптимизации приводит к длительному времени вычислений, особенно для применения анализа допусков на основе выборки и алгоритмов стохастической оптимизации (см.1.4 и 3.4.4). Таким образом, определение критических моментов во времени имеет решающее значение для оценки качества продукта. Помимо движущихся систем (см. Раздел 3.3.6), рассмотрение краткосрочных и долгосрочных вариативных эффектов, таких как износ или деформация деталей под действием переменных нагрузок, требует вариативного во времени описания KC для охвата всего срока службы продукт [98].

    Влияния

    Помимо номинальных геометрических параметров и их допусков, не геометрические внутренние и внешние влияния на KC также могут быть в центре внимания (см. Рис.8), такие как температура, силы, крутящие моменты, сила тяжести, нагрузки или свойства материала, например плотность, модуль упругости или коэффициент теплового расширения [5, 98, 267, 268, 269, 270]. Таким образом, критически важной задачей является оценка того, какие параметры влияния являются релевантными и должны учитываться в рамках оптимизации допустимых затрат и в какой степени. Однако это всегда зависит от конкретного случая и зависит от типа технической системы и цели ее использования. В случае автомобильной тормозной системы свойства материала, например, сильно влияют на эффективность торможения в дополнение к геометрии.

    При этом эти параметры могут рассматриваться как постоянные или переменные, подлежащие дополнительной оптимизации, также при наличии неопределенности в контексте надежного проектирования допусков [98, 268]. Таким образом, их влияние на KC либо описывается элементарными аналитическими уравнениями, например закон линейного теплового расширения, или полученные из результатов экспериментов и моделирования, которые часто косвенно интегрируются в KC с помощью суррогатных моделей для уменьшения вычислительных затрат [98, 267, 271, 272].

    Модель анализа допусков

    Анализ допусков играет важную роль в оптимизации затрат и допусков, поскольку он используется для анализа изменяемой технической системы (см. Раздел 3.3) и проверки выполнения требований, определенных KC (см. Раздел 3.3. .1). Таким образом, эффективность и результаты оптимизации сильно зависят от модели анализа допусков с ее последующими обсуждаемыми аспектами (см. Рис. 8) [273].

    Спецификация допуска

    Как показано на рис.4, оптимизация допуска-стоимости основана на заранее заданной спецификации допуска [58]. Следовательно, структурированные процедуры, а также программные инструменты помогают проектировщику правильно указать допуски размеров и геометрических в соответствии с действующими стандартами ISO и ASME [58, 274,275,276]. Даже если спецификация и анализ допусков часто касаются как геометрических, так и размерных допусков (GD & Ts), оптимизация стоимости допусков в основном ограничивается допусками на размеры (см. Раздел 4.1).

    Параллельное проектирование допусков

    Общая цель оптимального распределения допусков отличается от его применения при проектировании или производстве (см. Раздел 2.1). Разработчик выделяет проектных допусков для геометрических характеристик конечной детали, обеспечивающих функциональность продукта, в то время как производитель решает вопрос о том, как реализовать определенные конструктивные допуски в производстве [4, 46]. Соответственно, каждый расчетный допуск должен быть преобразован в набор из производственных допусков для последовательности технологических операций [277].При этом допуски определяются последовательно по разным причинам, по функциональности продукта или по технологичности [17].

    В контексте одновременной оптимизации допусков и затрат обе дисциплины комбинируются, и расчетный допуск рассматривается как сумма индивидуальных допусков станка с учетом достаточного припуска на снятие припуска [17].

    При этом основная идея балансировки допусков интегрируется в структуру оптимизации допусков и затрат, а производственные допуски оптимально распределяются с учетом функциональности продукта [3].

    Кроме того, оптимизация значений допусков для негеометрических параметров, например для температуры или нагрузок рассматривается в конструкции с жесткими допусками (см. раздел 3.3.8) [277].

    Математическая модель

    Представление отклонений отдельных деталей в пределах их предельных диапазонов допусков является ключевым элементом в допусках, поскольку оно служит основой для прогнозирования их влияния на KC [226, 278]. Как правило, оптимизация допуска-стоимости не ограничивается конкретной математической моделью (см.рис.8). Однако он влияет на процедуру анализа допусков и, таким образом, косвенно на процесс оптимизации с точки зрения результатов и времени вычислений. Как следствие, эксперт по допускам должен тщательно выбирать математическую модель с учетом данной модели технической системы и разумных допущений.

    В большинстве случаев векторных контуров со сравнительно малым временем вычислений достаточно для оптимизации простых жестких сборок с небольшим количеством компонентов и допусками на размеры.Если коммерческое программное обеспечение CAT интегрировано в структуру оптимизации (см. Раздел 3.4.4), представление геометрических отклонений в основном представлено вариационными моделями на основе номинальной геометрии CAD-модели [78, 198, 279, 280] . Кроме того, в литературе изредка можно встретить применение многогранников [281] и торсионных моделей [282 283 284].

    Оценка толерантности

    В соответствии с конкретными академическими и производственными потребностями за прошедшие годы были разработаны различные наихудших и статистических подходов для оценки толерантности [60, 226, 285] (см. Рис.8). Особенно в первые годы оптимизации допустимых затрат подходы наихудшего случая были довольно популярны, чтобы гарантировать 100% соответствие предельным значениям спецификации [96, 101, 102, 105]. Несмотря на их нереалистичное заявление о полном принятии [64, 71], они все еще используются, поскольку большинство разработчиков знакомы с легко применимым подходом [60, 82]. Поскольку вычислительные усилия аналогичны большинству статистических методов, но приводят к более жестким допускам и, как следствие, к более высоким производственным затратам, они все больше теряют значение.Скорее, сегодня они разумно используются для первоначальной оценки [82].

    Статистические подходы смягчают это нереалистичное утверждение о наихудшем сценарии, допуская небольшой процент несоответствия [286]. При этом вероятность отклонения каждой детали в пределах связанных допусков учитывается при анализе допусков [71, 286]. Для определения допусков был разработан ряд статистических подходов, которые часто применяются при оптимизации затрат и допусков, например: метод корня из суммы квадратов [32, 99, 137, 287], различные варианты методов оценки среднего сдвига [142, 207, 288, 289] и индекс надежности Hasofer Lind [38, 85] (см. Инжир.8).

    Особенно во времена, когда предпочтение отдавалось детерминированным методам оптимизации, многие авторы изучали обработку ограничений с помощью множителей Лагранжа в отношении различных подходов к анализу допусков [45, 64, 101, 131, 234]. Однако в большинстве современных статей решение о конкретном методе принимается не сознательно, а случайным образом в контексте оптимизации допустимых затрат. Их интеграция в оптимизацию допустимых затрат стала менее интересной с научной точки зрения с появлением алгоритмов стохастической оптимизации.

    Кроме того, использование методов выборки для анализа статистических допусков весьма популярно, особенно в промышленности. Поскольку им не нужно линеаризовать функции KC и можно рассматривать любое распределение [285], они применимы независимо от задачи [290] и отражают более реалистичную интерпретацию изготовления и сборки деталей [18, 194]. Благодаря этим преимуществам программное обеспечение для анализа допусков на основе выборки было последовательно разработано и, следовательно, было интегрировано в структуру оптимизации, т.е.грамм. Зигмунд ®; [291] eMTolMate ®; [279], RD&T [173, 292, 293, 294], VisVSA ®; [30, 78] и 3DCS ®; [249, 295, 296]. Однако принцип случайности приводит к зашумленной, недетерминированной реакции системы, что усложняет применение алгоритмов оптимизации на основе градиента [297,298,299]. Для оценки информации о градиенте требуются более сложные подходы [131, 273, 297, 298, 300]. Поэтому для решения этой проблемы предпочтительно применять алгоритмы стохастической оптимизации, поскольку они не нуждаются в какой-либо информации о градиенте и могут правильно обрабатывать стохастические входные данные (см. Раздел 3.1.4). В этом контексте выборка Монте-Карло , например применяемый в [78, 118, 235, 260, 301], часто выбирается для оптимизации стоимости допуска, в то время как альтернативы, например выборка латинского гиперкуба [12, 302] или выборка последовательности Хаммерсли [222], просто редко рассматриваются. Таким образом, увеличивающаяся мощность компьютера позволяет обрабатывать огромные объемы выборок n , которые необходимы для получения надежного предсказания вероятностного отклика системы [12]. Как следствие, функция для каждого KC должна оцениваться n раз на каждой итерации (см.рис.6). Следовательно, использование вычислительно-интенсивных методов выборки с подходящими большими размерами выборки в сочетании со стохастическими алгоритмами оптимизации требует сравнительно больших временных затрат на подход к оптимизации [62, 70, 106]. Таким образом, оптимизация с увеличением размеров выборки по мере продвижения оптимизации снижает вычислительные затраты при достижении надежных результатов [155, 260].

    Рис. 15

    Соответствие и несоответствие, определяемые верхним и нижним пределами спецификации

    Показатель качества

    После применения метода оценки допусков его результаты оцениваются с помощью подходящего показателя качества для проверки соответствия заданных допусков может соответствовать заранее определенным требованиям к качеству (см. рис.8). Выбор показателя качества зависит от выбранной методики оценки в сочетании с определением качества [12].

    Используя методы выборки, отклик системы Y вычисляется для всех отдельных выборок. Как в качестве примера показано на рисунке 15, результирующее распределение вероятностей служит основой для определения выхода как количества образцов, которые находятся в приемлемом диапазоне между нижним и верхним пределами спецификации L S L и U S L [12].Таким образом, выход снижается из-за того, что образцы, не соответствующие требованиям, не соответствуют пределам спецификации [12]. Уровень несоответствия z , таким образом, выражается в миллионных долях в соответствии с философией шести сигм [303].

    Даже если термины уровень несоответствия [144, 260], уровень брака [12, 98], коэффициент брака [304, 305] или коэффициент отказа [88, 94] не совсем синонимы, они часто используются одновременно в в этом контексте, чтобы определить процент образцов, которые не лежат в пределах спецификации.{USL} \ varrho (Y ({{t}})) \ dx \ leq z _ {\ max}. $$

    (19)

    Если известен тип распределения ϱ , совокупное частотное распределение можно использовать для вычисления или, скорее, прогнозирования результирующей (не) конформности \ (\ hat {z} \) [12]. В противном случае требуются независимые от распределения процедуры оценки [12]. Таким образом, выбор подходящего метода оценки в сочетании с размером выборки является решающим, чтобы избежать переоценки, а также недооценки уровня (несоответствия), поскольку они приводят к выделению либо ненужных жестких, либо неприемлемо широких допусков [12].

    В отличие от методов выборки, подходы на основе свертки адаптированы к идеализированному распределению результирующего KC. Уравнение корня из суммы квадратов, например, предполагает, что KC соответствует центрированному стандартному нормальному распределению. Таким образом, он определяет диапазон допуска T RSS для доходности 99,73% (\ (\ widehat {=} \ pm 3 \ sigma \)) [285, 303]. {2}} \ leq T _ {\ text {RSS, max}}.$$

    (20)

    В соответствии со статистическим контролем процесса для серийного производства, индексы возможностей также используются для измерения качества выполнения [195, 269, 279]. В контексте надежного дизайна допуска дисперсия служит мерой чувствительности системы [80, 306].

    Компьютерные системы для оптимизации допуска-стоимости

    Помимо разработки метода, несколько авторов сконцентрировались на интеграции оптимизации допуска-стоимости в виртуальную среду разработки продукта с использованием функциональных возможностей CAD-систем для представления и расширения геометрии продукта. их функциональный объем [113, 283, 307,308,309,310].По сравнению с программным обеспечением CAT для анализа допусков, интеграция дополнительных модулей оптимизации и информационная база производственных знаний важны для помощи проектировщику в (полу) автоматическом процессе оптимизации допусков и затрат [46, 134, 197, 308, 311 312 313 314]. Следовательно, были разработаны специальные экспертные системы для оптимального распределения допусков с целью справиться со сложностью и предоставить применимые, эффективные и удобные для пользователя программные инструменты, исключающие необходимость написания кода моделирования [46, 76, 134, 197, 313, 315] .Однако коммерческие автономные программы для оптимизации допустимых затрат еще не созданы. В большинстве случаев подходящие программные модули CAT комбинируются с инструментами оптимизации (см. Раздел 3.4.4).

    Рис. 16

    Оптимизация допустимых затрат на протяжении веков: количество публикаций, посвященных оптимизации допустимых затрат с 1970 по 2019 г.

    Произошла ошибка при настройке вашего пользовательского файла cookie

    Произошла ошибка при настройке вашего пользовательского файла cookie

    Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности.Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.

    Настройка вашего браузера на прием файлов cookie

    Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее частые причины:

    • В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки своего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
    • Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались.Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
    • Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
    • Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
    • Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie.Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

    Почему этому сайту требуются файлы cookie?

    Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Чтобы предоставить доступ без файлов cookie потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.

    Что сохраняется в файле cookie?

    Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.

    Как правило, в файлах cookie может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.

    (PDF) Всесторонний обзор NSGA-II для задач многоцелевой комбинаторной оптимизации

    С. Верма и др.: Всесторонний обзор NSGA-II для многоцелевых COPS

    ССЫЛКИ

    [1] К. Деб, С. Агравал, А. Пратап и Т. Меяриван, «Быстрый элитарный генетический алгоритм сортировки без доминирования

    для многоцелевой оптимизации:

    NSGA-II», в Parallel Problem Solving From Nature PPSN VI (Лекция

    Заметки по информатике, т.1917. Берлин, Германия: Springer, 2000,

    , стр. 849–858, DOI: 10.1007 / 3-540-45356-3_83.

    [2] К. Деб, А. Пратап, С. Агарвал и Т. Меяриван, «Быстрый и элитарный

    многоцелевой генетический алгоритм: NSGA-II», IEEE Trans. Evol. Вычисл.,

    т. 6, вып. 2, стр. 182–197, апрель 2002 г., DOI: 10.1109 / 4235.996017.

    [3] М. Эрготт, «Алгоритмы аппроксимации для комбинаторных многокритериальных задач оптимизации

    », Int. Пер. Опер. Res., Vol.7, вып. 1, стр. 5–31,

    , январь 2000 г., DOI: 10.1016 / s0969-6016 (99) 00024-6.

    [4] Х. Мюленбейн, М. Горжес-Шлейтер и О. Кремер, «Алгоритм эволюции

    ритмов в комбинаторной оптимизации», Parallel Comput., Vol. 7, вып. 1,

    pp. 65–85, апрель 1988 г., DOI: 10.1016 / 0167-8191 (88)

  • -1.

    [5] Э. Л. Улунгу и Дж. Тегем, «Многоцелевые комбинаторные задачи оптимизации

    : обзор», J. Multi-Criteria Decis. Анал., Т. 3, вып. 2,

    с.83–104, 1994, DOI: 10.1002 / mcda.4020030204.

    [6] C. A. C. Coello, C. Dhaenens и L. Jourdan, «Многоцелевая ком-

    бинаторная оптимизация: проблемы и контекст», Stud. Comput. Intell.,

    т. 272, стр. 1-21, 2010 г., DOI: 10.1007 / 978-3-642-11218-8_1.

    [7] М. Эрготт и Х. Гандибле, «Гибридная метаэвристика для комбинаторной оптимизации с несколькими объектами

    », Stud. Comput. Intell., Т. 114,

    стр. 221–259, 2008 г., DOI: 10.1007 / 978-3-540-78295-7_8.

    [8] X. Gandibleux, M. Ehrgott, «1984–2004–20 лет многокритериальной метаэвристики.

    . Но как насчет решения комбинаторных задач

    с несколькими целями? '' В Evolutionary Multi-Criterion Optimiza-

    ation (Lecture Notes in Computer Science), vol. 3410. Берлин, Германия:

    Springer-Verlag, 2005, стр. 33–46, DOI: 10.1007 / 978-3-540-31880-4_3.

    [9] Q. Liu, X. Li, H. Liu и Z. Guo, «Многоцелевые метаэвристики

    для задач дискретной оптимизации: обзор современного состояния

    . , 'Прил.Soft Comput., Т. 93, авг.2020 г., ст. нет. 106382,

    DOI: 10.1016 / j.asoc.2020.106382.

    [10] Х. Х. Мията и М. С. Нагано, «Проблема планирования блокирующего потока

    : всесторонний и концептуальный обзор», Expert Syst. Appl.,

    т. 137, стр. 130–156, декабрь 2019 г., DOI: 10.1016 / j.eswa.2019.06.069.

    [11] М. М. Енисей и Б. Ягмахан, «Многоцелевая перестановка

    , проблема календарного планирования: обзор литературы, классификация

    и текущие тенденции», Омега, т.45, стр. 119–135, июнь 2014 г.,

    doi: 10.1016 / j.omega.2013.07.004.

    [12] Д. А. Россит, Ф. Томе и М. Фрутос, «Проблема планирования потока без перестановок

    : обзор литературы», Omega, vol. 77, стр. 143–153,

    июнь 2018 г., DOI: 10.1016 / j.omega.2017.05.010.

    [13] А. Кайм, А. Ф. Корд и М. Волк, «Обзор методов оптимизации с несколькими критериями

    для распределения сельскохозяйственных земель

    », Environ. Модель. Софтв., т. 105, стр. 79–93, июль 2018 г.,

    doi: 10.1016 / j.envsoft.2018.03.031.

    [14] Р. З. Фарахани, М. Стэдизейфи и Н. Асгари, «Многокритериальное обеспечение

    Проблемы определения местоположения: обзор», Прил. Математика. Модель., Т. 34, нет. 7,

    pp. 1689–1709, июль 2010 г., DOI: 10.1016 / j.apm.2009.10.005.

    [15] Х. Ху, Дж. Хе, Х. Хе, У. Ян, Дж. Ни и Б. Ран, «Emergency

    , модель оптимизации планирования материалов и алгоритмы: обзор»,

    Дж. .Транспортировка трафика. Англ., Т. 6, вып. 5, стр. 441–454, октябрь 2019 г.,

    doi: 10.1016 / j.jtte.2019.07.001.

    [16] М. Песаран, Х.А., П. Д. Хай и В. К. Рамачандарамурти, «Обзор

    оптимального распределения распределенной генерации: цели, ограничения,

    ограничений, методы и алгоритмы», Renew. Поддерживать. Energy Rev., т. 75,

    , стр. 293–312, август 2017 г., DOI: 10.1016 / j.rser.2016.10.071.

    [17] К. Продон и К. Принс, «Обзор недавних исследований проблем маршрутизации местоположения

    », Eur.J. Oper. Res., Vol. 238, нет. 1, стр. 1–17, октябрь 2014 г.,

    doi: 10.1016 / j.ejor.2014.01.005.

    [18] W. Ejaz, SK Sharma, S. Saadat, M. Naeem, A. Anpalagan и

    NA Chughtai, «Комплексное исследование распределения ресурсов для

    CRAN в сетях 5G и за его пределами», J. Netw. Comput. Appl., Vol. 160,

    июн.2020, ст. нет. 102638, DOI: 10.1016 / j.jnca.2020.102638.

    [19] Н. Йозефовец, Ф. Семет, Э.-Г. Талби, «Многоцелевой транспортный маршрут -

    ,

    задачи», Eur.J. Oper. Res., Vol. 189, нет. 2, pp. 293–309, сентябрь 2008 г.,

    DOI: 10.1016 / j.ejor.2007.05.055.

    [20] Г. Папайоанну и Дж. М. Уилсон, «Эволюция методологии формирования клеток

    , основанная на последних исследованиях (1997–2008 гг.): Обзор

    и направления будущих исследований», Eur. J. Oper. Res., Vol. 206, нет. 3,

    pp. 509–521, ноябрь 2010 г., DOI: 10.1016 / j.ejor.2009.10.020.

    [21] Н. Шринивас и К. Деб, «Многоцелевая оптимизация с использованием некоммерческой сортировки

    в генетических алгоритмах», Evol.Вычислит., Т. 2, вып. 3,

    pp. 221–248, декабрь 1994 г., DOI: 10.1162 / evco.1994.2.3.221.

    [22] X. Ли и С. Ма, «Алгоритм многокритериальной дискретной искусственной пчелиной семьи

    для решения задачи планирования потокового цеха многокритериальной перестановки с

    временами установки, зависящими от последовательности», IEEE Trans. Англ. Manag., Т. 64,

    нет. 2, стр. 149–165, май 2017 г., DOI: 10.1109 / TEM.2016.2645790.

    [23] J.-Q. Ли, К.-К. Пан и М. Ф. Тасгетирен, «Дискретный искусственный алгоритм пчел

    для решения многоцелевой гибкой задачи планирования

    рабочих мест с работами по техническому обслуживанию», Appl.Математика. Модель., Т. 38, нет. 3,

    pp. 1111–1132, февраль 2014 г., DOI: 10.1016 / j.apm.2013.07.038.

    [24] Р. Х. Калдейра, А. Гнанавельбабу и Дж. Дж. Соломон, «Решение простой задачи планирования рабочих мест с использованием гибридного алгоритма искусственной пчелиной семьи

    », в Trends in Manufacturing and Engineering Management

    (Конспект лекций по машиностроению). Сингапур: Springer, 2021,

    , стр. 833–843, DOI: 10.1007 / 978-981-15-4745-4_72.

    [25] Дж.-Q. Ли, К.-К. Пан, П.-Я. Дуан, «Усовершенствованный алгоритм искусственной пчелиной семьи

    для решения гибридных гибких потоков с динамической операцией

    с пропуском», IEEE Trans. Cybern., Т. 46, нет. 6, pp. 1311–1324, июнь 2016 г.,

    DOI: 10.1109 / TCYB.2015.2444383.

    [26] С. Саманта, Д. Филип и С. Чакраборти, «Задача квадратичного назначения

    , зависящая от двух целей: формулировка и решение с использованием модифицированного алгоритма искусственной пчелиной семьи

    », Comput.Ind. Eng., Т. 121,

    , стр. 8–26, июль 2018 г., DOI: 10.1016 / j.cie.2018.05.018.

    [27] Д. Гонг, Ю. Хан и Дж. Сун, «Новый гибридный многоцелевой искусственный алгоритм пчелиной семьи

    для блокирования проблем с планированием потоковых операций по лотам

    », Knowl. -Based Syst., Vol. 148, стр. 115–130, май 2018 г.,

    doi: 10.1016 / j.knosys.2018.02.029.

    [28] Дж. Лю и Дж. Лю, «Применение многоцелевого алгоритма оптимизации муравьиной колонии

    для решения задач

    объекта с неравной территорией», Прил.Soft Comput., Т. 74, стр. 167–189, январь 2019 г.,

    DOI: 10.1016 / j.asoc.2018.10.012.

    [29] J. Li, Z.-M. Лю, К. Ли и З. Чжэн, «Улучшенный алгоритм системы искусственного иммунитета

    для нечеткой гибкой задачи планирования цеха

    типа 2», IEEE Trans. Fuzzy Syst., Ранний доступ, 12 августа 2020 г., DOI:

    10.1109 / tfuzz.2020.3016225.

    [30] J.-Q. Ли, X.-R. Тао, Б.-Х. Цзя, Ю.-Й. Хань, Ч. Лю, П. Дуань, З.-Х. Zheng, и

    H.-Y. Санг: «Эффективный многоцелевой алгоритм для гибридного потокового цеха

    с переменными частями», Swarm Evol.Вычислит., Т. 52,

    фев 2020, ст. нет. 100600, DOI: 10.1016 / j.swevo.2019.100600.

    [31] X. Li и S. Ma, «Многоцелевой меметический алгоритм поиска для задачи планирования потока операций с множеством целей

    », IEEE Access,

    vol. 4, стр. 2154–2165, 2016 г., DOI: 10.1109 / ACCESS.2016.2565622.

    [32] X. Ван и Л. Тан, «Меметический алгоритм на основе машинного обучения для

    многоцелевой задачи планирования перестановок в мастерской», Comput.

    Опер. Res., Vol. 79, стр. 60–77, март 2017 г., DOI: 10.1016 / j.cor.2016.10.003.

    [33] К. Сануэза, Ф. Хименес, Р. Берретта и П. Москато, «PasMoQAP:

    Параллельный асинхронный меметический алгоритм для решения многоцелевой квадратичной задачи

    », в Proc. IEEE

    Congr. Evol. Comput. (CEC), июнь 2017 г., стр. 1103–1110,

    DOI: 10.1109 / CEC.2017.7969430.

    [34] Дж. М. Кольменар, Р. Марти и А. Дуарте, «Многоцелевая меметическая оптимизация

    для двуцелевой неприятной проблемы p-медианы

    », Knowl.-Based Syst., Vol. 144, стр. 88–101, март 2018 г.,

    doi: 10.1016 / j.knosys.2017.12.028.

    [35] Y.-J. Чжэн, X.-Q. Лу, Ю.-К. Ду, Ю. Сюэ и В.-Г. Шенг, «Волновая оптимизация Water

    для комбинаторной оптимизации: стратегии проектирования и приложения

    », Appl. Soft Comput., Т. 83, октябрь 2019, ст. нет. 105611,

    DOI: 10.1016 / j.asoc.2019.105611.

    [36] X. Yu, W.-N. Чен, Т. Гу, Х. Чжан, Х. Юань, С. Квонг и Дж. Чжан,

    '' Оптимизация роя дискретных частиц на основе наборов на основе декомпозиции

    для задачи многоцелевой комбинаторной оптимизации на основе перестановок

    lems '', IEEE Trans.Cybern., Т. 48, вып. 7, pp. 2139–2153, июль 2018 г.,

    DOI: 10.1109 / TCYB.2017.2728120.

    [37] W. Deng, H. Zhao, X. Yang, J. Xiong, M. Sun, and B. Li, «Исследование

    по усовершенствованному адаптивному алгоритму PSO для решения многоцелевого назначения

    ворот. , 'Прил. Soft Comput., Т. 59, стр. 288–302, октябрь 2017 г.,

    doi: 10.1016 / j.asoc.2017.06.004.

    [38] Ф. Бенбузид-Си Тайеб, М. Бесседик, М. Р. Кеддар и А. Э. Киуш,

    «Эффективный многоцелевой гибридный иммунный алгоритм для задачи присвоения частот

    », Прил.Soft Comput., Т. 85, декабрь 2019,

    Ст. нет. 105797, DOI: 10.1016 / j.asoc.2019.105797.

    [39] О. Кабадурмус, М. Ф. Тасгетирен, Х. Озтоп и М. С. Эрдо-

    ган, «Решение двухцелевых многомерных задач о рюкзаке 0-1

    с использованием бинарного генетического алгоритма» в журнале «Эвристика для Оптимизация и обучение

    , т. 906. Cham, Switzerland: Springer, 2021, pp. 51–67,

    doi: 10.1007 / 978-3-030-58930-1_4.

    [40] Т. Цзян и Ч. Чжан, «Применение оптимизации серого волка

    для решения комбинаторных задач: цех работы и гибкий цех

    планирования», IEEE Access, vol.6, стр. 26231–26240, 2018,

    DOI: 10.1109 / ACCESS.2018.2833552.

    [41] Д. Зуаш, А. Муссауи и Ф. Бен Абдельазиз, «Кооперативный алгоритм разведки роя

    для многоцелевой дискретной оптимизации

    с приложением к задаче о ранце», Eur. J. Oper. Res., Vol. 264,

    нет. 1, стр. 74–88, январь 2018 г., DOI: 10.1016 / j.ejor.2017.06.058.

    57786 ТОМ 9, 2021

    Обзор и внедрение концепции коммуникации социальных категорий и стереотипов (SCSC)

    Camiel J.Beukeboom & Christian Burgers

    32

    www.rcommunicationr.org

    консенсус. Бюллетень личности и социальной психологии, 25 (7), 809–818.

    Хаслам, Н., Ротшильд, Л., и Эрнст, Д. (2000). Эссенциалистские представления о социальных категориях. Британский журнал социальной психологии,

    39 (1), 113–127. http://doi.org/10.1348/014466600164363

    Haslam, N., Rothschild, L., & Ernst, D. (2004). Эссенциализм и энтитативность: структуры представлений об онтологии

    социальных категорий.В В. Изербыт, К. Джадд и О. Корнель (редакторы), Психология группового восприятия: воспринимаемая изменчивость,

    Entitativity и Essentialism (стр. 61-78). Нью-Йорк, Нью-Йорк: Психология Пресс.

    Хаслам, С. А., Тернер, Дж. К., Оукс, П. Дж., МакГарти, К., и Рейнольдс, К. Дж. (1997). Группа как основа для нового консенсуса по изменению типа Ste-

    . Европейский обзор социальной психологии, 8 (1), 203–239. http://doi.org/10.1080/147643000128

    Hastie, R. (1984). Причины и последствия причинной атрибуции.Журнал личности и социальной психологии, 46 (1), 44–56. http: // doi.

    org / 10.1037 / 0022-3514.46.1.44

    Хэвиленд, С. Э., и Кларк, Х. Х. (1974). Какие новости? Получение новой информации как процесс понимания. Журнал

    Вербальное обучение и вербальное поведение, 13 (5), 512-521. htt p: // d x.d oi.org/10.1016/S0 022-5371 (74) 80003-4

    Hegarty, P., & Buechel, C. (2006). Андроцентрическое освещение гендерных различий в журналах APA: 1965-2004. Обзор общей психологии

    , 10 (4), 377–389.http://doi.org/10.1037/1089-2680.10.4.377

    Hegarty, P., & Pratto, F. (2001). Влияние норм и стереотипов социальных категорий на объяснения межгрупповых различий

    . Журнал личности и социальной психологии, 80 (5), 723–735. http://doi.org/10.1037/0022-3514.80.5.723

    Хиггинс, Э. Т. (1992). Достижение «общей реальности» в коммуникативной игре: социальное действие, создающее смысл. Журнал

    языковой и социальной психологии, 11, 107-125.

    Хиггинс, Э. Т., и Роулз, В. С. (1978). «Сказать - значит поверить»: влияние модификации сообщения на память и симпатию для описанного человека

    . Журнал экспериментальной социальной психологии, 14, 363-378.

    Hilton, J. L., & Hippel, W. von. (1990). Роль последовательности в суждении о стереотипном поведении. Личность

    и бюллетень социальной психологии, 16 (3), 430–448. https://doi.org/10.1177/01461672003

    Хогг, М.А., & Рид, С. А. (2006). Социальная идентичность, самоопределение и коммуникация групповых норм.

    Теория коммуникации, 16 (1), 7–30. http://doi.org/10.1111/j.1468-2885.2006.00003.x

    Холтгрейвс, Т. М., и Кашима, Ю. (2007). Язык, значение и социальное познание. Обзор личности и социальной психологии,

    12 (1), 73–94. http://doi.org/10.1177/1088868307309605

    Hummert, M. L., Garstka, T. A., Ryan, E. B., & Bonnesen, J. L. (2004). Роль возрастных стереотипов в межличностном общении

    .В Дж. Ф. Нуссбаум и Дж. Коупленд (ред.), Справочник по коммуникациям и исследованиям старения (2-е изд.)

    (стр. 91–114). Махва, Нью-Джерси, США: издательство Lawrence Erlbaum Associates.

    Канеман Д. и Миллер Д. Т. (1986). Теория нормы: сравнение реальности с ее альтернативами. Психологический обзор, 93 (2), 136-153.

    Карасава М., Асаи Н. и Танабе Ю. (2007). Стереотипы как общие убеждения: влияние групповой идентичности на диадические

    разговоров. Групповые процессы и межгрупповые отношения, 10 (4), 515–532.http://doi.org/10.1177/1368430207081538

    Кашима Ю. (2000). Сохранение культурных стереотипов при последовательном воспроизведении нарративов. Личность и общество

    Психологический бюллетень, 26 (5), 594–604. http://doi.org/10.1177/0146167200267007

    Кашима Ю. (2004) Культура, общение и энтузиазм: социально-психологическое исследование социальной реальности. В V.

    Yzerbyt, C.M. Judd, & O. Corneille (Eds.), Психология группового восприятия: воспринимаемая изменчивость, энтитативность и эссенциализм

    (стр.257–274). Нью-Йорк, Нью-Йорк: Психология Пресс.

    Кашима, Ю., Кашима, Э. С., Бэйн, П., Лайонс, А., Тиндейл, Р. С., Робинс, Г.,… Уилан, Дж. (2010). Коммуникация и

    эссенциализм: обоснование общей реальности социальной категории. Социальное познание, 28 (3), 306–328.

    Кашима Ю., Кляйн О. и Кларк А. Э. (2007). Заземление: обмен информацией в социальном взаимодействии. В K. Eiedler (Ed.),

    Социальная коммуникация (стр. 27-77). Нью-Йорк: Психология Пресс.

    Клейн, О., Кларк, А. Э., и Лайонс, А. (2010). Когда социальное становится личным: изучение роли общих оснований

    в стереотипном общении. Социальное познание, 28 (3), 329–352. http://doi.org/10.1521/soco.2010.28.3.329

    Кляйн, О. Тиндейл, С. и Брауэр, М. (2008). Согласование стереотипов в малых группах. В Я. Кашима, К. Фидлер,

    и П. Фрейтаг (ред.), Стереотипная динамика: основанные на языке подходы к формированию, поддержанию и трансформации стереотипов.

    Hillsdale, NJ: Lawrence Erlbaum Associates

    % PDF-1.3 % 700 0 obj> эндобдж xref 700 169 0000000016 00000 н. 0000004867 00000 н. 0000003676 00000 н. 0000005048 00000 н. 0000005074 00000 н. 0000005122 00000 н. 0000005157 00000 н. 0000005396 00000 н. 0000005475 00000 н. 0000005554 00000 н. 0000005633 00000 п. 0000005711 00000 н. 0000005789 00000 н. 0000005867 00000 н. 0000005945 00000 н. 0000006023 00000 н. 0000006101 00000 п. 0000006179 00000 п. 0000006257 00000 н. 0000006336 00000 н. 0000006414 00000 н. 0000006493 00000 н. 0000006571 00000 н. 0000006649 00000 н. 0000006727 00000 н. 0000006805 00000 н. 0000006884 00000 н. 0000006963 00000 н. 0000007041 00000 н. 0000007119 00000 н. 0000007198 00000 н. 0000007277 00000 н. 0000007356 00000 н. 0000007435 00000 н. 0000007514 00000 н. 0000007593 00000 н. 0000007671 00000 н. 0000007750 00000 н. 0000007829 00000 н. 0000007908 00000 н. 0000007987 00000 н. 0000008066 00000 н. 0000008145 00000 н. 0000008223 00000 п. 0000008302 00000 н. 0000008381 00000 п. 0000008460 00000 н. 0000008539 00000 н. 0000008618 00000 п. 0000008696 00000 п. 0000008774 00000 н. 0000008852 00000 н. 0000008929 00000 н. 0000009007 00000 н. 0000009085 00000 н. 0000009163 00000 п. 0000009240 00000 п. 0000009318 00000 п. 0000009396 00000 п. 0000009474 00000 н. 0000009552 00000 п. 0000009630 00000 н. 0000009707 00000 н. 0000009783 00000 н. 0000009860 00000 н. 0000009938 00000 н. 0000010016 00000 п. 0000010094 00000 п. 0000010172 00000 п. 0000010250 00000 п. 0000010328 00000 п. 0000010406 ​​00000 п. 0000010484 00000 п. 0000010562 00000 п. 0000010639 00000 п. 0000010717 00000 п. 0000010795 00000 п. 0000010872 00000 п. 0000010950 00000 п. 0000011028 00000 п. 0000011106 00000 п. 0000011184 00000 п. 0000011262 00000 п. 0000011340 00000 п. 0000011418 00000 п. 0000011496 00000 п. 0000011573 00000 п. 0000011651 00000 п. 0000011729 00000 п. 0000011807 00000 п. 0000011885 00000 п. 0000011963 00000 п. 0000012041 00000 п. 0000012119 00000 п. 0000012197 00000 п. 0000012275 00000 п. 0000012353 00000 п. 0000012430 00000 п. 0000012509 00000 п. 0000012588 00000 п. 0000012800 00000 н. 0000013111 00000 п. 0000016397 00000 п. 0000016753 00000 п. 0000016935 00000 п. 0000017000 00000 п. 0000017395 00000 п. 0000023113 00000 п. 0000023502 00000 п. 0000023782 00000 п. 0000024346 00000 п. 0000024491 00000 п. 0000024891 00000 п. 0000025466 00000 п. 0000026304 00000 п. 0000026648 00000 н. 0000026684 00000 п. 0000027142 00000 п. 0000027546 00000 п. 0000033905 00000 п. 0000036050 00000 п. 0000036114 00000 п. 0000038068 00000 п. 0000039588 00000 п. 0000041331 00000 п. 0000042845 00000 п. 0000044326 00000 п. 0000045863 00000 п. 0000047481 00000 п. 0000050151 00000 п. 0000050206 00000 п. 0000050507 00000 п. 0000050716 00000 п. 0000050854 00000 п. 0000051219 00000 п. 0000055171 00000 п. 0000055423 00000 п. 0000068316 00000 п. 0000070761 00000 п. 0000070818 00000 п. 0000071015 00000 п. 0000071117 00000 п. 0000071217 00000 п. 0000071385 00000 п. 0000071511 00000 п. 0000071622 00000 п. 0000071782 00000 п. 0000071884 00000 п. 0000072007 00000 п. 0000072125 00000 п. 0000072254 00000 п. 0000072410 00000 п. 0000072512 00000 п. 0000072635 00000 п. 0000072809 00000 п. 0000072922 00000 п. 0000073045 00000 п. 0000073217 00000 п. 0000073318 00000 п. 0000073432 00000 п. 0000073554 00000 п. 0000073677 00000 п. 0000073804 00000 п. 0000073925 00000 п. 0000074046 00000 п. 0000074173 00000 п. 0000074294 00000 п. 0000074421 00000 п. 0000074569 00000 п. трейлер ] >> startxref 0 %% EOF 702 0 obj> поток xb``f`d```e` @

    Масштабируемый конвейер для проектирования реконфигурируемых организмов

    Значение

    Большинство технологий производятся из стали, бетона, химикатов и пластмасс, которые со временем разрушаются и могут привести к вредным экологическим последствиям. и побочные эффекты для здоровья.Таким образом, было бы полезно создавать технологии с использованием самообновляющихся и биосовместимых материалов, идеальными кандидатами для которых являются сами живые системы. Таким образом, здесь мы представляем метод, который проектирует полностью биологические машины с нуля: компьютеры автоматически проектируют новые машины в моделировании, а затем создаются лучшие конструкции путем объединения различных биологических тканей. Это говорит о том, что другие могут использовать этот подход для создания множества живых машин для безопасной доставки лекарств внутрь человеческого тела, помощи в восстановлении окружающей среды или дальнейшего расширения нашего понимания разнообразных форм и функций, которые может принимать жизнь.

    Abstract

    Живые системы более устойчивы, разнообразны, сложны и поддерживают человеческую жизнь, чем любая другая технология, созданная до сих пор. Однако наша способность создавать новые формы жизни в настоящее время ограничена изменением существующих организмов или биоинженерными органоидами in vitro. Здесь мы показываем масштабируемый конвейер для создания функциональных новых форм жизни: методы ИИ автоматически проектируют различные возможные формы жизни in silico для выполнения какой-либо желаемой функции, а затем создаются переносимые конструкции с использованием набора инструментов построения на основе ячеек для реализации живых систем с прогнозируемым поведением.Хотя некоторые этапы в этом конвейере по-прежнему требуют ручного вмешательства, полная автоматизация в будущем проложит путь к разработке и развертыванию уникальных индивидуальных живых систем для широкого спектра функций.

    Большинство современных технологий построено из синтетических, а не живых материалов, потому что первые оказалось проще в разработке, производстве и обслуживании; живые системы демонстрируют устойчивость структуры и функций и, таким образом, имеют тенденцию сопротивляться принятию нового поведения, навязанного им.Однако, если бы живые системы могли непрерывно и быстро разрабатываться ab initio и развертываться для выполнения новых функций, их врожденная способность противостоять энтропии могла бы позволить им намного превзойти полезный срок службы наших самых сильных, но статичных технологий. В качестве примеров этого сопротивления эмбриональное развитие и регенерация демонстрируют замечательную пластичность, позволяя клеткам или целым системам органов самоорганизовываться адаптивными функциями, несмотря на резкую деформацию (1, 2). Использование вычислительной мощности клеток для функционирования в новых конфигурациях предполагает возможность создания синтетической морфологии, которая позволяет достичь сложных новых анатомий за счет преимуществ как появления, так и управляемой самосборки (3).

    В настоящее время разрабатываются несколько методов проектирования и создания индивидуальных живых систем. Одноклеточные организмы были модифицированы с помощью рефакторинга геномов, но такие методы еще не масштабируются для рационального управления многоклеточной формой или поведением (4). Синтетические органоиды могут быть получены путем воздействия на клетки определенных условий культивирования, но их структура (и, следовательно, функция) может контролироваться очень ограниченно, поскольку результат в значительной степени является неожиданным и не находится под контролем экспериментатора (5).И наоборот, биоинженерные усилия с трехмерными каркасами обеспечивают улучшенный контроль (6⇓ – 8), но неспособность предсказать поведенческие воздействия произвольной биологической конструкции ограничила сборку биологическими машинами, которые напоминают существующие организмы, вместо того, чтобы открывать новые формы с помощью автоматического проектирования.

    Между тем достижения в области вычислительного поиска и 3D-печати привели к появлению масштабируемых методов для проектирования и обучения машин in silico (9, 10), а затем изготовления их физических экземпляров (11⇓ – 13).В большинстве этих подходов используется метод эволюционного поиска (14), который, в отличие от методов обучения, позволяет проектировать физическую структуру машины наряду с ее поведением. Эти эволюционные методы проектирования постоянно генерируют разнообразные решения данной проблемы, что оказывается полезным, поскольку некоторые проекты могут быть реализованы физически лучше, чем другие. Более того, они не зависят от типа создаваемого артефакта и функции, которую он должен обеспечивать: один и тот же эволюционный алгоритм может быть перенастроен для создания лекарств (15), автономных машин (11, 13), метаматериалов (16) или архитектуры (17). ).

    Здесь мы демонстрируем масштабируемый подход к проектированию живых систем in silico с использованием эволюционного алгоритма, и мы показываем, как усовершенствованные конструкции могут быть быстро изготовлены с использованием набора инструментов для построения на основе ячеек. Подход организован в виде линейного конвейера, который принимает в качестве входных данных описание биологических строительных блоков, которые будут использоваться, и желаемое поведение, которое должна демонстрировать изготовленная система (рис. 1). Конвейер непрерывно выводит работоспособные живые системы, которые по-разному воплощают это поведение.Получающиеся в результате живые системы представляют собой новые совокупности клеток, которые выполняют новые функции: выше клеточного уровня они мало похожи на существующие органы или организмы.

    Рис. 1.

    Проектирование и изготовление реконфигурируемых организмов. Поведенческая цель (например, максимальное смещение) вместе со структурными строительными блоками [здесь сократительные (красные) и пассивные (голубые) воксели] предоставляются эволюционному алгоритму. Алгоритм развивает изначально случайную популяцию и возвращает лучший из найденных вариантов.Алгоритм повторяется 99 раз, начиная с различных случайных совокупностей, генерируя разнообразие эффективных конструкций in silico ( A ; SI Приложение , раздел S5). Затем эффективные конструкции фильтруются по их устойчивости к случайной фазовой модуляции их сократительных клеток ( B ; SI Приложение , раздел S7), построенных in vivo с использованием разрабатываемых кардиомиоцитов Xenopus и предшественников эпидермальных клеток ( C – F ; SI, приложение , раздел S8), и помещают на поверхность чашки Петри, где их поведение наблюдается и сравнивается с предсказанным поведением проекта ( SI, приложение , раздел S9).Расхождения между поведением in silico и in vivo возвращаются в эволюционный алгоритм в виде ограничений на виды конструкций, которые могут развиваться в ходе последующих циклов проектирования и производства ( G ; SI Приложение , раздел S6). Одновременно изменяются методы наслоения и формования тканей таким образом, что реализованные живые системы ведут себя больше как их виртуальная модель ( SI Приложение , раздел S8).

    Результаты

    Конвейер организован в виде последовательности генераторов и фильтров ( SI Приложение , рис.S1). Первый генератор - это эволюционный алгоритм, который обнаруживает различные способы объединения биологических строительных блоков вместе для реализации желаемого поведения. Сначала создается совокупность случайных дизайнов. Затем каждая конструкция моделируется в виртуальной среде, основанной на физике, и автоматически получает оценку производительности. Менее эффективные дизайны удаляются и перезаписываются случайно измененными копиями более эффективных дизайнов. Повторение этого процесса дает популяции эффективных и разнообразных дизайнов (рис.2).

    Рис. 2.

    Конструирование реконфигурируемых организмов. Для данной цели было проведено 100 независимых эволюционных испытаний in silico ( A – C ). Каждая цветная линия представляет собой скорость самого быстро движущегося дизайна в своей кладе. Каждый геном ( D ) диктует анатомию и поведение, определяя, где и как воксели объединены, и являются ли они пассивными (голубой) или сократительными (красный; E ). Геномы моделируют процесс развития и более подробно описаны в SI Приложение , раздел S4.Различные поведенческие следы, создаваемые дизайном ( F ), являются результатом случайного нарушения срабатывания каждой сократительной клетки в течение каждого периода оценки. Все поведенческие следы берут начало в одной и той же позиции (синий), но со временем расходятся до их конечного пункта назначения (красный). ( G ) В течение одного периода оценки после установления под действием силы тяжести в течение 1 с сжатые и расширенные сократительные воксели показаны красным и зеленым, соответственно. Поскольку генотип не имеет масштабов, анатомическое разрешение любого дизайна может быть увеличено ( H ) при сохранении геометрии (но не обязательно поведения).Когда все эволюционные испытания завершены, из каждого испытания выбирается наиболее эффективный дизайн ( I ). Надежная конструкция, переданная на следующий этап конвейера, в среднем перемещается быстрее (красная кривая), чем средняя скорость других 99 проектов (серая кривая).

    Поскольку между моделируемыми и целевыми физическими средами, вероятно, будет много различий, эффективные проекты проходят через фильтр устойчивости, который позволяет проходить только проекты, которые поддерживают желаемое поведение перед лицом шума ( SI Приложение , раздел S7 ).Предыдущая работа показала, что сопротивление шуму при моделировании является простым и эффективным средством прогнозирования того, сохранит ли конструкция свое поведение при физическом воплощении (18).

    Уцелевшие шумостойкие конструкции затем пропускаются через фильтр сборки ( SI, приложение , рис. S4), который удаляет конструкции, не подходящие для текущего метода сборки ( SI, приложение , рис. S6) или маловероятные. масштабирование для более сложных задач в будущих развертываниях. Технологичность конструкции зависит от минимального размера вогнутости, которая будет сохраняться в скоплениях развивающихся стволовых клеток, которые имеют тенденцию закрывать небольшие пробелы в их совокупной геометрии ( SI Приложение , рис.S7). Масштабируемость конструкции зависит от ее доли пассивной ткани, которая обеспечивает пространство для будущих систем органов или полезных нагрузок ( SI Приложение , рис. S13).

    Затем конструкции, которые успешно проходят через строительный фильтр, создаются из живых тканей. Плюрипотентные стволовые клетки сначала собирают из эмбрионов Xenopus laevis на стадии бластулы , диссоциируют и объединяют для получения желаемого количества клеток. После инкубационного периода агрегированной ткани затем вручную формируют путем вычитания с использованием комбинации микрохирургических пинцетов и электрода для прижигания с проволочным наконечником 13 мкм, создавая биологическое приближение моделируемой конструкции.Кроме того, сократительную ткань можно наслоить в организм путем сбора и внедрения сердечных клеток-предшественников Xenopus , клеток эмбрионального происхождения, которые естественным образом развиваются в кардиомиоциты (сердечная мышца) и производят сократительные волны в определенных местах в результирующую форму ( SI Приложение , рис. S6).

    Конечный продукт этой процедуры - это живая трехмерная аппроксимация развитой конструкции, которая обладает способностью самостоятельно перемещаться и исследовать водную среду в течение нескольких дней или недель без дополнительных питательных веществ.Затем эти организмы внедряются в их физическую среду, и наблюдают за результирующим поведением, если таковое имеется (рис. 3). Затем поведение сравнивается с тем, что было предсказано их смоделированными аналогами, чтобы определить, насколько хорошо поведение передается от silico к vivo (рис. 4).

    Рис. 3.

    Изготовление реконфигурируемых организмов. ( A ) Агрегация плюрипотентных клеток бластулы, собранных из эмбрионов X. laevis . ( B ) Формирование приводит к трехмерному изображению разработанных конструкций in silico.( C ) Наслоение сердечных клеток-предшественников приводит к сокращению ткани кардиомиоцитов в определенных местах, что визуализируется красным флуоресцентным индикатором клонов. ( D ) Покадровая съемка автодвижения в водной среде. ( E ) Эмерджентное поведение агрегации мусора индивидуумом в окружающей среде и ( F ) группами реконфигурируемых организмов в течение 24-часового периода ( SI Приложение , раздел S10.4). (Масштаб: 500 мкм для A – E и 5 мм для F соответственно.)

    Рис. 4.

    Transferal от silico к vivo. Первая конструкция, выбранная для изготовления и проверки конкретной гипотезы ( A ), представляла собой наиболее надежную, но стабильную и энергоэффективную конфигурацию пассивных (эпидермис; зеленый) и сократительных (сердечных; красный) тканей, обнаруженных эволюционным алгоритмом. Дизайн был оценен 25 раз за 1 мин времени моделирования, в результате было получено 25 траекторий движения (розовые кривые в C ). Было построено шесть реконфигурируемых организмов, воплотивших этот замысел (например,g., B ) ( SI Приложение , раздел S9). Три из них оценивались четыре раза, а остальные три оценивались пять раз по 10 минут каждый (27 синих кривых в C ). Направление движения организмов соответствовало прогнозируемому направлением движения конструкции ( P <0,01; подробности в SI Приложение , раздел S9). Чтобы определить, было ли движение организмов результатом случайности или из-за эволюционировавшей геометрии конструкции и расположения тканей, геометрия и распределение тканей были изменены путем поворота конструкции на 180 ° вокруг ее поперечной плоскости ( D ) и оценки еще 25 раз. in silico (розовые изгибы в F ).Аналогичным образом инвертировали каждый из шести организмов ( E ): четыре оценивали пять раз, а остальные два оценивали только один раз (22 синие кривые в F ). Инвертирование дизайна значительно снижает его чистое смещение ( P <0,001), как и инвертирование организмов ( P <0,0001).

    После того, как несколько организмов были размещены и наблюдались, вполне вероятно, что они демонстрируют различную степень желаемого поведения. Общие шаблоны среди успешных систем сводятся к ограничениям и возвращаются в эволюционный алгоритм, который теперь развивает проекты, которые не только эффективны, но и соответствуют ограничениям ( SI Приложение , раздел S6).Это увеличивает вероятность успеха последующих попыток от проектирования до развертывания.

    Реконфигурируемые организмы эволюционировали, чтобы демонстрировать четыре различных типа поведения: передвижение, манипулирование объектами, перемещение объектов и коллективное поведение ( SI Приложение , раздел S10). Для этого трубопровод использовался четыре раза.

    Передвижение.

    Чтобы получить разнообразную совокупность дизайнов, было проведено 100 независимых испытаний эволюционного алгоритма (рис. 2 A - C ), каждое из которых начиналось с разного набора начальных случайных дизайнов.Во время каждого испытания дизайны выбирались на основе чистого смещения, достигнутого в течение 10-секундного периода (с рандомизированным, фазомодулированным сокращением, циклической частотой 2 Гц). Дополнительное давление отбора применялось для поддержания разнообразия путем стимулирования конкуренции внутри и между уникальными генетическими линиями в каждом испытании (19), что приводило к уникальной экологической динамике ( SI Приложение , раздел S5). Наиболее подходящие конструкции в конце каждого испытания были извлечены (рис.1 A ) и пропущены через фильтры устойчивости и сборки ( SI, приложение , рис.S4). Во время этого процесса фильтрации для производства выбираются собираемые и масштабируемые конструкции, которые сохраняют быстрое движение во время случайных возмущений (рис. 3 и SI, приложение , рис. S6).

    Реснички, которые вызывают передвижение посредством метахрональных волн (генерация последовательных и направленных волн, в отличие от синхронизированного биения), не моделировались in silico и подавлялись in vivo посредством эмбриональной микроинъекции мРНК, транскрибирующей внутриклеточный домен Notch (Notch ICD ) (20).Таким образом, любое смещение является результатом сократительной ткани сердечной мышцы, которая прижимается к поверхности чашки. Это упрощает моделирование и его сравнение с реализованным организмом. Траектории децилированных конструкций сравниваются in silico и in vivo в двух ориентациях (вертикальном и перевернутом на 180 ° относительно поперечной плоскости), таким образом изолируя влияние разработанной морфологии на разницу между прогнозируемым и реализованным поведением. По крайней мере, для одной конструкции данные показывают, что желаемое поведение успешно передавалось в вертикальном положении, но не в перевернутом (рис.4). В частности, направление движения вертикальных организмов соответствовало направлению движения in silico при случайных возмущениях ( P <0,01; подробности в приложении SI , раздел S9), а инверсия конструкции значительно уменьшила его чистое смещение как in silico. ( P <0,001) и in vivo ( P <0,0001). Это говорит о том, что успешный перенос произошел не случайно, а скорее был обусловлен самой конструкцией.

    Манипуляции с объектами.

    Когда окружающая среда усыпана твердыми частицами, подвижные конструкции спонтанно объединяют внешние объекты как in silico ( SI, приложение , рис. S10), так и in vivo (рис. 3 F и SI, приложение , рис. S11. ). Более точное манипулирование объектами может быть выбрано для явной цели, например, для указания целевых областей, из которых следует убирать мусор, или целевых объектов, которые следует отбросить. Последняя цель была реализована, и примитивные конечные эффекторы эволюционировали в процессе моделирования ( SI Приложение , рис.S12).

    Объект Транспорт.

    Некоторые конструкции разработаны для уменьшения гидродинамического сопротивления смещения ( SI Приложение , раздел S6) через отверстие в центре их поперечной плоскости. Эта более сложная топология была реализована in vivo ( SI, приложение , рис. S13), но не была наслоена сократительной тканью. В моделировании эту возникающую особенность можно использовать как сумку для хранения и транспортировки предметов. В последующем раунде эволюции сумки были явно включены в качестве конструктивного ограничения, и была использована новая цель - максимизировать расстояние до переносимого объекта.Это привело к эволюционному переносу объектов in silico ( SI, приложение , рис. S13).

    Коллективное поведение.

    Несколько дизайнов могут быть размещены в одной среде, что приводит к коллективному поведению (21) ( SI Приложение , рис. S10 и S11). Несколько таких поведений, предсказанных in silico, наблюдались in vivo. Например, две конструкции часто сталкиваются, образуют временную механическую связь и вращаются вокруг друг друга в течение нескольких оборотов, прежде чем отсоединиться по тангенциальным траекториям ( SI Приложение , рис.S10). Этот феномен более выражен, когда реснички не подавляются на организмах: индивидуумы часто запутываются со своими соседями, часто меняя партнеров во время наблюдения (Рис. 3 F и SI Приложение , Рис. S11).

    Обсуждение

    Хотя моделирование и проектирование жестких конструкций и машин было возможно в течение некоторого времени, только недавно стало возможным с вычислительной точки зрения моделировать комбинированное поведение произвольных совокупностей мягких компонентов с различными материалами и характеристиками срабатывания (22).Как показано здесь, такие мелкозернистые симуляции могут быть встроены в методы эволюционного поиска для обнаружения конструкций, которые могут быть воплощены в биологических, а не в искусственных материалах.

    Полученные организмы воплотили не только структуру ( SI Приложение , рис. S8) эволюционировавших in silico конструкций, но и их поведение (рис. 4), несмотря на моделирование временной координации кардиомиоцитов как случайный шум. В качестве побочного эффекта давления отбора для передвижения возникла дерандомизирующая морфология: эволюционное улучшение произошло за счет изменения общей формы и распределения пассивных и сократительных клеток, чтобы коллективно дерандомизировать глобальное движение, вызванное случайным срабатыванием.В биологии такая устойчивость к случайному шуму повсеместна; Одним из примеров является способность многих видов адаптироваться к широкому диапазону разнообразия по размеру и количеству клеток в качестве отправных точек в их эмбриогенезе (23).

    Поведенческая компетентность отдельных клеток и склонность клеток к сотрудничеству в группах способствуют функциональному морфогенезу в новых условиях. Представленные здесь формы жизни, несмотря на отсутствие нервной системы, следуют новым траекториям развития и состоят из материалов из разных тканей, тем не менее обладают этими самоорганизующимися свойствами.Эти свойства взаимодействуют с поведением, для которого они были разработаны, и поддерживают его. Например, хотя передача сигналов между кардиомиоцитами не была принудительной, возникающая спонтанная координация между клетками сердечной мышцы вызывала согласованные, синхронизированные по фазе сокращения, которые помогали перемещению в физически реализованных конструкциях. Кроме того, некоторые из конструкций, когда они объединены, спонтанно и коллективно агрегируют детрит, замусоренный в их общей среде (Рис.3 F и SI Приложение , Рис.S11). Наконец, реконфигурируемые организмы не только самоподдерживают свою внешне навязанную конфигурацию, но и самовосстанавливаются перед лицом повреждений, таких как автоматически закрывающиеся разрывы ( SI Приложение , Рис. S9). Такого спонтанного поведения нельзя ожидать от машин, построенных из искусственных материалов, если это поведение не было явно выбрано в процессе проектирования (24).

    Этот подход допускает будущее обобщение и автоматизацию, поскольку архитектура «генератор-фильтр» позволяет модульное добавление, удаление или реорганизацию элементов в конвейере для быстрого проектирования и развертывания новых живых систем для новых задач в новых областях.Например, можно добавить фильтр, который упреждающе уводит эволюционный алгоритм от частей пространства дизайна, которые, как известно, содержат проекты, которые не могут быть реализованы физически (25). Или, вдохновленные иерархической организацией глубоких нейронных сетей (26), отдельные проекты, выводимые одним генератором, могут стать входными строительными блоками для следующего генератора, что позволяет иерархически проектировать и повторно использовать сотовые сборки и сборки сборок.

    Помимо описанных здесь приложений, универсальность этого подхода пока неизвестна.Но достижения в области машинного обучения, моделирования мягких тел и биопечати, вероятно, расширят потенциальные области применения, в которых это может быть использовано в будущем. Применений может быть множество, учитывая простоту неправильной экспрессии новых белков и синтетических биологических путей и вычислительных схем в клетках Xenopus (27). Учитывая их нетоксичность и самоограничивающуюся продолжительность жизни, они могут служить новым средством интеллектуальной доставки лекарств (28) или внутренней хирургии (29). Если они оснащены для выражения сигнальных цепей и белков для функций ферментативной, сенсорной (рецепторной) и механической деформации, они могут искать и переваривать токсичные продукты или отходы или идентифицировать интересующие молекулы в средах, физически недоступных для роботов.Если они оснащены репродуктивными системами (за счет использования эндогенных регенеративных механизмов, таких как деление планарий), они могут быть способны делать это в больших масштабах. В биомедицинских условиях можно представить себе таких биоботов (сделанных из собственных клеток пациента), удаляющих бляшки со стенок артерий, идентифицируя рак или успокаиваясь, чтобы дифференцировать или контролировать события в местах заболевания. Преимущество безопасности таких конструкций заключается в том, что в отсутствие специальной метаболической инженерии они имеют ограниченный срок службы.

    Эти методы, реагенты и данные расширяют спектр модельных организмов, доступных для изучения, за счет проектирования живых систем, которые максимально ортогональны существующим видам, но при этом могут быть построены из существующих типов клеток. Обеспечивая управляемое с помощью вычислений взаимодействие между возникающими и разработанными процессами, эта платформа облегчает изучение взаимосвязи между геномами (в нашем случае, X. laevis дикого типа), полученным планом тела и его поведением в различных средах.Таким образом, реконфигурируемые организмы могут служить уникальной модельной системой, облегчающей работу по эволюции многоклеточности, экзобиологии, искусственной жизни, базового познания и регенеративной медицины. Если они оснащены электрически активными ячейками и выбраны для когнитивных или вычислительных функций (30), такие разработанные системы могут аналогичным образом расширить наше понимание того, как интеллект может быть реализован как в живых, так и в неживых системах.

    Материалы и методы

    Эволюционный дизайн.

    Проекты ( SI Приложение , раздел S2) были разработаны внутри физического движка ( SI Приложение , раздел S3) как реконфигурируемые совокупности пассивных и сократительных вокселов (рис. 1). На первом проходе по конвейеру, используя целевое поведение движения, мы смоделировали конструкции на суше и позволили эволюционному процессу точно настроить их срабатывание. В результате были получены высокоэффективные, но непередаваемые конструкции ( SI, приложение , рис. S2) с мощными ограничивающими походками, которые нельзя получить in vivo с помощью текущего метода построения ( SI, приложение , раздел S8).Эти походки характеризовались временными рамками (в среднем 47% цикла походки), в которых никакая часть конструкции in silico не соприкасалась с моделируемой земной поверхностью. In vivo, однако, децилированные организмы всегда сохраняли часть своей вентральной поверхности в контакте с поверхностью чашки из-за отрицательной плавучести.

    Эти несоответствия были устранены путем добавления ограничений в трубопровод в виде корректировок параметров окружающей среды и срабатывания, которые были изменены следующим образом.На втором проходе точность моделируемой среды была увеличена за счет включения гидродинамики первого порядка: измененная среда состояла из бесконечной плоскости, погруженной в воду, что было аппроксимировано уменьшением коэффициента гравитационного ускорения (увеличение плавучести) и применением сопротивления приложить силу к каждой грани вокселя на поверхности дизайна ( SI Приложение , раздел S6).

    Во-вторых, срабатывание было рандомизировано: сократительные клетки были пересмотрены, чтобы иметь случайные сдвиги фазы от центрального генератора паттернов (синусоидальная волна с частотой 2 Гц).Более конкретно, каждому вокселю произвольно сконфигурированной конструкции (один из которых вводился в популяцию в каждом поколении; SI Приложение , раздел S5) был назначен случайный фазовый сдвиг, который фиксировался в его потомках (всей кладе) . Мутации переключали каждый воксел на присутствие или отсутствие, и, если он присутствовал, на пассивный или активный (сократительный), но исходное фазовое смещение в каждом месте рабочего пространства было жестко запрограммировано. Это уменьшило зависимость от точно синхронизированного возбуждения и способствовало открытию более надежных механических структур ( SI Приложение , рис.S3).

    Поведение дизайнов, созданных на втором проходе, лучше соответствовало поведению реальных живых систем: в среднем, конструкции контактировали с заземляющим слоем в течение 93,3% периода оценки, по сравнению с 52,7% на первом проходе ( SI Приложение , раздел S6).

    Фильтр устойчивости.

    Наиболее эффективные конструкции (рис. 1 A ) были отсортированы по устойчивости к случайным возмущениям при их срабатывании. Фазовые сдвиги, сохраненные в генотипе, были изменены путем добавления числа, которое было выбрано случайным образом из нормального распределения со средним нулевым значением и SD s = 0.4π (что составляет 40% диапазона допустимых значений фазового сдвига от −π / 2 до π / 2). Этот гиперпараметр был выбран достаточно большим, чтобы скремблировать исходное значение фазового смещения, но не настолько большим, чтобы все мутации выходили за пределы ± π / 2. Проекты, которые поддерживали наивысшую среднюю производительность при этом срабатывании шума, передавались один за другим в порядке ранжирования их надежности в фильтр сборки.

    Построить фильтр.

    Самые надежные конструкции оцениваются по их технологичности в соответствии с текущим методом построения, при котором прилегающие участки ткани наносятся последовательно ( SI Приложение , рис.S6). Минимальную вогнутость исследовали путем получения организмов с постепенно уменьшающимися деформациями формы, затем определяли, какие из них сохраняются на протяжении всей жизни организма, а какие закрываются из-за сокращения тканей, что приводит к потере вогнутости. Предварительная работа определила, что вогнутости шириной 100 мкм или более (12% от общей длины тела) вызывают стабильные долговременные деформации, подходящие для биологического строительства ( SI Приложение , Рис. S7).

    Кроме того, фильтр сборки удаляет конструкции, которые более чем на 50% состоят из мышц, чтобы зарезервировать достаточное пространство для дизайна для добавления специализированных клеток для целей, отличных от передвижения, включая сенсорный ввод, метаболизм, память, биосенсоры и т. Д.Кроме того, сократительная ткань требует гораздо более высоких метаболических затрат по сравнению с немышечной тканью (сердце человека потребляет ~ 1 мМ АТФ в секунду; ссылка 31). Таким образом, ограничение этого типа ткани увеличивает общий срок службы перенесенных дизайнов. Наиболее устойчивые проекты, которые удовлетворяют этим критериям выбора ( SI Приложение , рис. S4), проходят через фильтр построения на следующий этап конвейера: генератор реализуемости.

    Генератор реализуемости.

    Реконфигурируемые организмы были созданы с использованием эмбрионов Xenopus в качестве донорской ткани методами, одобренными Комитетом по уходу и использованию институциональных животных и Департаментом медицины лабораторных животных Университета Тафтса под номером протокола M2017-53.

    Оплодотворенные яйца X. laevis выращивали в 0,1х, pH 7,8, модифицированном растворе Рингера (MMR) Марка с использованием стандартных протоколов и стадий в соответствии с Nieuwkoop и Faber (32, 33). Для экспериментов по формованию шапки животных разрезали вручную на ул. 9 с помощью хирургических пинцетов (Dumont, 11241–30 # 4) и переносили в среду без кальция и магния на 5 мин (50,3 мМ NaCl, 0,7 мМ KCl, 9,2 мМ Na 2 HPO 4 , 0,9 мМ KH 2 PO 4 , 2,4 мМ NaHCO3, 1.0 мМ эдетиновая кислота [EDTA], pH 7,3). Внешний слой эктодермы удаляли вручную и отбрасывали, в то время как внутренний слой перемешивали до полной диссоциации (клетки на этой стадии в значительной степени плюрипотентны, но дифференцируются в эктодерму без дальнейшего вмешательства). Материал из пяти шапочек животных объединяли и переносили в чашку с лунками, содержащую 0,75 × MMR. Через 24 ч при 14 ° C сферический реагат переносили в чистую, покрытую 1% агарозой чашку, содержащую 10 мл 0,75 × MMR и 5 мкл гентамицина (ThermoFisher Scientific, 15710072).Через 48 часов после реагрегации ткани образовавшаяся ткань (теперь обреченная стать специфическими линиями эпидермальных клеток, включая ионоциты, маленькие секреторные клетки и бокаловидные клетки) была сформирована с использованием комбинации микрохирургических пинцетов и инструмента для микрокаутеризации MC-2010 с 13 мкм. проволочные электроды (Protech International Inc., MC-2010, электрод для прижигания с проволочным наконечником 13-Y1). Форма ткани изменялась по мере необходимости в течение 3 часов для достижения желаемого анатомического результата, после чего ее перемещали в чистую покрытую 1% агарозой чашку, содержащую 10 мл 0.75 × MMR и 5 мкл гентамицина и увеличили при 14 ° C.

    Для экспериментов по сократительным движениям когортам эмбрионов Xenopus микроинъектировали одну из двух синтетических мРНК на четырехклеточной стадии с использованием стандартных протоколов (32). мРНК для флуоресцентного индикатора клонов tdTomato (34) и ингибитора мультицилицированных клеток Notch ICD (20, 35) синтезировали с использованием наборов для транскрипции mMESSAGE (ThermoFisher Scientific, AM1340). Инъекции выполняли в 3% растворе фиколла с использованием вытянутого капилляра для доставки 370 пг мРНК для каждого транскрипта во все четыре клетки.Микроинъекционные эмбрионы tdTomato выращивали при температуре 22 ° C, в то время как эмбрионы, инъецированные Notch ICD, выращивали при 14 ° C. Через 24 часа после инъекции эмбрионы, которым инъецировали Notch ICD на стадии 10, перемещали в покрытую 1% агарозой чашку Петри, содержащую 0,75 × MMR, и шапочки животных срезали вручную с помощью хирургических щипцов, как описано выше. Кроме того, эмбрионы, которым инъецировали помидоры на стадии 23-24 td, переносили в ту же чашку и презумптивное поле сердца вырезали с внешним слоем эктодермы, затем удаляли и выбрасывали.Затем предполагаемую ткань сердца помещали между двумя колпачками для животных, в которые вводили Notch ICD, и три слоя оставляли для заживления в течение 1 часа при 22 ° C. После заживления ткань перемещали в чистую покрытую 1% агарозой чашку, содержащую 10 мл 0,75 × MMR и 5 мкл гентамицина, и выращивали при 14 ° C. Для придания формы полученная ткань была сформирована, как указано выше, с использованием комбинации микрохирургических щипцов и инструмента для микрокаутеризации MC-2010.

    Фильтр переносимости.

    Все образцы были визуализированы в реальном времени в 0.75 × MMR при 20 ° C с использованием микроскопа Nikon SMZ-1500, оснащенного как верхним, так и подстадийным освещением. Неподвижные изображения были сняты на камеру QImaging Retiga 2000R CCD, а видео - на Sony IMX234 с частотой дискретизации 30 кадров в секунду. Дорожки движения XY были извлечены для каждого прогона с использованием программного обеспечения Noldus Ethovision 14 и сглажены с использованием одномерного фильтра Гаусса ( SI Приложение , раздел S9.1). Индикатор клонов tdTomato был отображен с использованием стандартного куба с фильтром тетраметилродамина изотиоцианата (TRITC) и источника флуоресцентного света для проверки местоположения клеток сердечной мышцы, а сигнал GFPIII был отображен с помощью стандартного куба с фильтром изотиоцианата флуоресцеина (FITC) для проверки местоположения эпидермальных клеток ( SI Приложение , раздел S9.2).

    Доступность данных.

    Исходный код, необходимый для воспроизведения результатов вычислений, представленных в этой статье, можно найти на GitHub (36).

    Благодарности

    Это исследование спонсировалось Агентством перспективных оборонных исследовательских проектов (DARPA) в соответствии с соглашением о сотрудничестве HR0011-18-2-0022, программой «Машины для непрерывного обучения» от DARPA / MTO. Содержание информации не обязательно отражает позицию или политику правительства, и не следует делать вывод об официальном одобрении.Утверждено для публичного выпуска; распространение не ограничено. Это исследование также было поддержано программой Allen Discovery Center через The Paul G. Allen Frontiers Group (12171) и M.L. с признательностью отмечает поддержку гранта Национального научного фонда «Новые возможности интегрированных сотовых систем» (Суб-премия CBET-0

    1). Это исследование также было поддержано программой «Новые границы в исследованиях и инновациях» (EFRI), программа континуума, совместимой и конфигурируемой мягкой робототехники (C3 SoRo) Национального научного фонда (Subaward EFMA-1830870).

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *