Menu

Пиб замеры: 9111.ru – страница не найдена

Содержание

58388-14: ПИБ Приборы для определения прочности бетона

Назначение

Приборы для определения прочности бетона ПИБ (далее - приборы ПИБ) предназначены для измерения усилия вырыва анкерного устройства из бетона и последующего определения его прочности по градуировочным зависимостям.

Описание

Принцип действия приборов ПИБ основан на зависимости между прочностью бетона при сжатии и усилием, необходимым для местного (на малом участке) разрушения бетона путем вырыва из него стандартного анкерного устройства.

Приборы ПИБ состоят из поршневого насоса с ручным приводом, рабочего гидроцилиндра, захвата для анкерного устройства, опоры, двух башмаков, анкерного устройства, головки под ключ, измерителя силы цифрового (ИСЦ), который предназначен для измерения усилий, создаваемых в гидравлических системах, с запоминанием максимального значения.

При вращении ручки привода масло, находящееся в поршневом насосе, поступает в рабочий гидроцилиндр и перемещает его поршень вверх, на штоке которого находится захват анкерного устройства и само анкерное устройство. На исследуемом образце бетона выбирают ровный участок, пробивают отверстие глубиной 55 мм и вставляют в него анкер. Вращая ручку поршневого насоса, производят вырыв анкера. В момент вырыва анкера из образца по ИСЦ определяют силу, которая является косвенной характеристикой прочности исследуемого образца бетона.

Приборы ПИБ выпускаются в 4-х модификациях, которые отличаются диапазонами измерения силы и расположением ИСЦ.

Внешний вид приборов ПИБ приведен на рисунке 1.

Наименование технической характеристики

и

д

о

М

жкация

ПИБ-40

ПИБ-70

ПИБ-40М

ПИБ-70М

Диапазон измерений силы, кН

0

4

0

7

0

4

0

7

Пределы допускаемой относительной погрешности измерения силы, %

±5

Г абаритные размеры без учёта размеров рукоятки (ВхШхГ), мм, не более

510 х 280 х 140

Масса, кг, не более

4,5

Рабочие условия эксплуатации:

-    температура окружающей среды, °С

-    атмосферное давление, кПа

-    относительная влажность воздуха, %

от +15 до +25 от 84 до 106 60±20

Знак утверждения типа

Наносится типографским способом на титульный лист руководства по эксплуатации и в виде наклейки на корпус прибора.

Комплектность

1.    Прибор ПИБ

1 шт. 1 шт. 1 шт. 1 шт. 1 шт. 1 шт. 1 шт. 1 шт.

2.    Зарядное устройство

3.    Анкерное устройство (конус + сегменты)

4.    Гайка-тяга (грибок)

5.    Рукоятка с крепежным винтом

6.    Коробка транспортировочная

7.    Руководство по эксплуатации

8.    Методика поверки МП РТ 2125-2014

Поверка

Осуществляется в соответствие с документом МП РТ 2125-2014 «Приборы для определения прочности бетона ПИБ. Методика поверки», утвержденным в ГЦИ СИ ФБУ «Ростест-Москва» 30 мая 2014 г.

Основные средства поверки:

-    динамометры, разряд 2 по ГОСТ Р 8.663-2009, основная погрешность ±0,48%.

Сведения о методах измерений

Методы измерений изложены в документе «Прибор для определения прочности бетона ПИБ. Руководство по эксплуатации»

Нормативные документы, устанавливающие требования к приборам для определения прочности бетона ПИБ

-    ГОСТ 22690-88 «Бетоны. Определение прочности механическими методами неразрушающего контроля»;

-    Технические условия ТУ 427128-112-17269640-2013 «Приборы для определения прочности бетона ПИБ».

Лист № 3 Всего листов 3

Рекомендации к применению

обеспечения единства измерений

- при выполнении работ по оценке соответствия промышленной продукции и продукции других видов, а также иных объектов установленным законодательством Российской Федерации обязательным требованиям.

ООО «Внедрение Научно-Исследовательских Разработок - производство», г. Москва

Что если площадь квартиры не совпадает с указанной в ДДУ?

Когда вы покупаете квартиру в строящемся доме, нужно иметь в виду, что площадь квартиры при приемке, скорее всего, будет отличаться от той, что вы уже оплатили по договору. За лишние метры придется доплатить, а если квартира окажется меньше ожидаемой, то застройщик вернет разницу в деньгах. Фактическую площадь определяют сотрудники БТИ, делая замеры. О деталях этой процедуры и расчетов рассказывает управляющий партнер «ВекторСтройФинанс» Андрей Колочинский.

belchonock/Depositphotos

Кто делает обмер квартир и как это происходит?

Обмерами квартир занимаются кадастровые инженеры компаний, имеющих соответствующую лицензию. У таких специалистов есть необходимое оборудование и инструменты, они знают методику, по которой определяется площадь и заполняются документы. Когда дом готов, застройщик приглашает инженера на объект. Обмеры жилых помещений идут параллельно с вводом дома в эксплуатацию. Таким образом, когда вы принимаете объект, фактическая площадь квартиры уже известна, и, подписывая акт приемки, вы соглашаетесь с указанными значениями. Поэтому рекомендуем обращать на это внимание и быть готовыми к тому, что за квартиру придется доплатить или, напротив, получить от застройщика денежные средства, если площадь меньше проектной.


Инструкция: как принять квартиру в новостройке

Доплачивать ли, если площадь квартиры больше заявленной?


На сколько фактическая площадь квартиры может отличаться от проектной?

Чаще всего расхождения между проектной и реальной площадями квартир встречаются в домах, созданных по индивидуальному проекту. Так, в монолитном доме «погрешность» может достигать 10 кв. метров. В типовых сериях новостроек разница между фактической и реальной площадью не так велика – до 1 кв. метра. Вообще, в соответствии с п. 1.1 ст. 9 214-ФЗ, допустимые расхождения между проектной и реальной площадью квартиры не должны превышать 5%. Если процент больше, то дольщик вправе потребовать в суде расторгнуть ДДУ, сославшись на существенные изменения проектной документации. Никакими другими нормативными актами изменения площади квартир не регулируются.

В большинстве случаев необходимость произвести перерасчет стоимости объекта недвижимости при обнаружении «лишних» или «недостающих» квадратных метров прописывается в договорах долевого участия. Иногда, чтобы избежать дополнительной бумажной волокиты из-за очень незначительных расхождений в метраже, застройщики предусматривают пункт о пересмотре цены только при существенных отклонениях в площади — более 0,5 кв. метра.


Покупка квартиры в новостройке без внутренних стен

Приемка квартиры в новостройке без отделки


По какой цене придется доплачивать?

Если площадь после обмера не совпадает с указанной в ДДУ и надо сделать перерасчет, застройщик должен сообщить вам об этом в письменном виде. Вне зависимости от того, сколько квартиры в доме стоят в данный момент, эти дополнительные расчеты производятся по стоимости кв. метра, указанной в ДДУ.

Можно ли оспорить результаты обмера?

Случаи, когда реальная площадь жилья отличается от проектной, нередки. Но, как правило, конфликтных ситуаций по данному поводу не возникает. Наша практика показывает, что договориться с клиентами легко. Однако на рынке бывают ситуации, когда покупатели не соглашаются с результатами обмеров. В таком случае клиент вправе оспорить результаты обмеров в суде. Никто из застройщиков не может этому препятствовать.

Текст подготовила Мария Гуреева

Не пропустите:

В чем смысл поправок в 214-ФЗ?

Купить квартиру и сделать ремонт за 12 месяцев

Как проверить отопление, принимая квартиру в новостройке летом?

Как доказать, что в квартире балкон, а не лоджия?

Статьи не являются юридической консультацией. Любые рекомендации являются частным мнением авторов и приглашенных экспертов.

ЖК Солнечный город – официальный сайт застройщика

01 Корпус 1 78:40:0008501:3243 г. СПб, пр-кт Ветеранов, д. 171, к. 4 ООО "УК "КОСМОСЕРВИС ВТОРАЯ"
02 Корпус 2 78:40:0008501:3244 г. СПб, пр-кт Ветеранов, д. 169, к. 3 ООО "УК "Космосервис Управление"
03 Корпус 3 78:40:0008501:3385 г. СПб, пр-кт Ветеранов, д. 169, к. 2 ООО "УК "Космосервис Управление"
04 Корпус 4 78:40:0008501:3268 г. СПб, пр-кт Ветеранов, д. 171, к. 5 ООО "УК "КОСМОСЕРВИС ПЕРВАЯ"
05 Корпус 5 78:40:0008501:3246 г. СПб, пр-кт Ветеранов, д. 171, к. 1 и к. 2 ООО «УК «КОСМОСЕРВИС ВТОРАЯ»
06 Корпус 6 78:40:0008501:3245 г. СПб, пр-кт Ветеранов, д. 169, к. 1 ООО «УК «КОСМОСЕРВИС ВТОРАЯ»
07 Корпус 7.1 78:40:0008501:3320 г. СПб, пр-кт Ветеранов, д. 173, к. 7 ООО «УК «КОСМОСЕРВИС ВТОРАЯ»
08 Корпус 7.2 78:40:0008501:3320 г. СПб, пр-кт Ветеранов, д. 175, к. 4 ООО «УК «КОСМОСЕРВИС ВТОРАЯ»
09 Корпус 8 78:40:0008501:16537; 78:40:0008501:17481; 78:40:0008501:16888 г. СПб, ул. Лётчика Лихолетова, д. 14, к. 2, к. 3 и к. 4 ООО «УК «КОСМОСЕРВИС ТРЕТЬЯ»
10 Корпус 9.1 78:40:0008501:3322 г. Санкт-Петербург, ул. Генерала Кравченко, д. 8
ООО «Цивилизация»
11 Корпус 9.2 78:40:0008501:3322 г. Санкт-Петербург, ул. Генерала Кравченко, д. 8 ООО «Цивилизация»
12 Корпус 10.1 78:40:0008501:3325 г. Санкт-Петербург, пр-кт Ветеранов, д. 175 ООО «Цивилизация»
13 Корпус 10.2 78:40:0008501:3325 г. Санкт-Петербург, пр-кт Ветеранов, д. 175 ООО «Цивилизация»
14 Корпус 10.3 78:40:0008501:3325 г. Санкт-Петербург, пр-кт Ветеранов, д. 173, к. 1 ООО «Цивилизация»
15 Корпус 10.1.1 78:40:0008501:3364 г. СПб, ул. Генерала Кравченко, д. 7, корп. 1 ООО «Цивилизация»
16 Корпус 10.1.2 78:40:0008501:3364 г. СПб, ул. Генерала Кравченко, д. 5, корп. 1 ООО «Цивилизация»
17 Корпус 10.1.3 78:40:0008501:3364 г. СПб, ул. Генерала Кравченко, д. 3, корп. 1 ООО «Цивилизация»
18 Корпус 10.2.1 78:40:0008501:3362 г. СПб, ул. Генерала Кравченко, д. 5, к. 2 ООО «Цивилизация»
19 Корпус 10.2.2 78:40:0008501:3362 г. СПб, ул. Генерала Кравченко, д. 3, корп. 2 ООО «Цивилизация»
20 Корпус 10.3.1 78:40:0008501:3361 г. СПб, ул. Генерала Кравченко, д. 7, к. 3 ООО «Цивилизация»
21 Корпус 10.3.2 78:40:0008501:3361 г. СПб, ул. Генерала Кравченко, д. 3, корп. 3 ООО «Цивилизация»

Электроизмерительная лаборатория

Прикамский институт безопасности предлагает услуги передвижной электролаборатории. Данное подразделение успешно функционирует уже более десяти лет, выполнив на протяжении этого периода множество измерений различных показателей электроустановок, кабельных сетей. Аренда электролаборатории возможна как для производства разовых замеров, так и для выполнения комплексных испытаний.


Почему востребованы данные услуги

Электролаборатория до 1000 В осуществляет испытания различных элементов низковольтных электросетей и электроустановок. Это необходимо для следующих целей:

  • сбор данных о реальном тех. состоянии действующих и вводимых в эксплуатацию электросетей;
  • выявление и предотвращение возникновения на объектах разного рода аварийных ситуаций, связанных с износом, неисправным состоянием, повреждением электрооборудования и кабельных сетей;
  • потребность в оперативной подаче отчетной документации о тех. состоянии эл. сетей в надзорные органы электроснабжающей организации.

Как осуществляет мобильная электролаборатория измерения

После получения заявки на испытания по указанному адресу выезжает представитель подразделения, который определит точный объем работ, оценит их и предоставит заказчику смету. Стоимость электролаборатории Прикамского института безопасности — одна из самых доступных в регионе. После согласования стоимости и сроков производства электрических замеров в оговоренное время на объект выезжает мобильная электролаборатория на базе автомобильного грузового шасси.

В случае необходимости производства срочных измерений элекролаборатория может выехать на объект непосредственно в день подачи заявки. В этом случае цены на услуги электролаборатории не поменяются, только оцениваться работа будет по факту исполнения.

По окончании производства замеров электрической лабораторией выдаются соответствующего стандарта акты выполненных работ с указаниями точных результатов испытаний. Только после получения полного пакета документации мы вправе ожидать оплаты со стороны заказчика.

Какие производит электролаборатория испытания, измерения

  • замер сопротивления контура заземления, проверка качества металлосвязи между оборудованием и заземлителями;
  • измерение сопротивления электроизоляции кабельных, силовых и осветительных сетей;
  • испытания работоспособности, безопасности эксплуатации электрооборудования;
  • проверка цепи фаза-ноль.

Выезд специалиста для проведения оценки и составления сметы бесплатно.

Описание обозначений на планах БТИ

Процесс согласования перепланировок не простой, нюансов и сложностей может возникнуть много.
Многие собственники хотят пройти его самостоятельно и сталкиваются со сложностями уже в самом начале процесса.

И эта сложность заключается в том, как понять, что отражено на поэтажном плане БТИ?
Что же это за загадочные обозначения которые там есть и как понять как с ними взаимодействовать.

Прежде всего необходимо описать сами документы БТИ.

В процессе согласования перепланировок их есть три вида:

1. Поэтажный план и экспликация

Это самые простые документы БТИ.

Пример их вы можете видеть ниже:

Данные документы есть практически у каждого собственника. Они могут быть как свежие по дате, так и достаточно древних годов. Особенностью данных документов является то, что в них отражена только планировка квартиры и показатели помещений по площадям. Иной информации там нет. Только иногда в верхнем поле экспликации может быть отражена информация о том, что когда то ранее в данной квартире была согласована перепланировка.

Для опытного согласователя данных документов полностью достаточно, он уже по самой планировке помещния может определить серию дома.

2. Технический паспорт БТИ

Пожалуй самый известный документ.

Данный документ специально был разработан для согласования перепланировок.
В нем отражено гораздо больше информации чем в поэтажном плане. Там есть такие поля, как серия дома, этажность дома, конструкция перекрытий и т.д.
Поэтому для согласования перепланировок гос. органы всегда требуют технический паспорт БТИ.
Документ можно заказать как в самом БТИ так и в центре "Мои документы" (Бывшие МФЦ)

 

3. Поэтажный план и экспликация до перепланировки 

А вот с этим документом всегда возникают проблемы. Собственникам сложно понять, что это и зачем он необходим. Основную информацию мы описали в данной статье.
Здесь кратко продублируем.

Предположим что в квартире когда то была проведена перепланировка. И собственник квартиры по каким то причинам вызвал техника БТИ и он отразил перепланировку в "красных линиях".
В результате этого, мы имеем в базе БТИ информацию что в квартире была проведена не законная перепланировка. Теперь сколько бы раз собственник не захотел получить документы БТИ, он всегда будет получать их в "красных линиях". 

И собственник захотел согласовать перепланировку. Он обратился в БТИ и получил либо поэтажный план и экспликацию, либо технический паспорт с так называемыми красными линиями где отражена текущая планировка квартиры. И вот сделать без заказа дополнительных документов в составе поэтажного плана и экспликации "до перепланировки". 

Что же это такое?

Это документы в которых отражена планировка квартиры "до перепланировки", то есть там отражена самая изначальная планировка на момент постройки дома.

И орган который будет рассматривать перепланировку (Жилищная инспекция), на основании документов БТИ в "красных линиях" (то есть что было после перепланировки) и поэтажного плана и экспликации до перепланировки (то есть соответственно что было до перепланировки) сможет объективно понять какая перепланировка была произведена и вынести решение.

Итого, сами документы БТИ мы рассмотрели, но несколько отклонились от тематики статьи.

Предполжим что документы БТИ мы получили, и смотрим в них и видим какие-то-неведомы-значки.

Ниже мы покажем некоторые из них с комментариями что эти значки обозначают, а также приложим планы БТИ с непосредственно комментариями по перепланировкам. Обращаем внимание, что различные БТИ (Мосгобти, Федерально, БТИ МО и т.д.) могут обозначать данные документы неск


Мусоропровод

 


Газовая колонка


Газовая плита

  


Вентиляция

  


Ванна


Электрическая плита 

 


Мойка

 


Номер квартиры
Ставиться при входе в квартиру. Имеет красный цвет. Стоит отметить, что жилые помещения имеют обозначение римскими цифрами. Данный пример для обозначения номера жилого помещения то есть квартиры.

 


Унитаз
Также подобным значком может обозночаться биде. 


Вентиляция


Проем с дверью, который заложили


Проем без двери, который заложили

Далее мы покажем некоторые планы БТИ и дадим по ним комментарии:


Никаких особенностей в данном плане БТИ нет. Интересен разве что лишь мусоропровод на кухне и окошки для света между ванной и санузлом и между санузлом и кухней.


Мы помним данную планировку. Это квартира из ЖК Елена. После ремонта получалась шикарная квартира. Перепланировка была нами согласована.
"Черточками" показаны стены которые предлагается БТИ выложить собственнику. То есть застройщик как бы "наметил" собственику будущие стены на документах, а в реальности их не поставил предоставив эту "почетную" обязанность собственнику, значительно тем самым сэкономив на стройматериалах.


Данный план БТИ интересен тем, что в нем на кухне показана газовая колонка. Это исключительно редкий случай, на нашей практике подобные планы мы видели всего несколько раз. Оказывается обозначение газовой колонки крайне не затейлевое - обычный кружок.


План БТИ без перепланировки. Если не знать год постройки дома, то однозначно сложно угадать какие перекрытия в доме. Они могут быть как смешанными так и железобетонными.
Но ближе по нашему мнению к железобетонным.


Интересная перепланировка. Один из тех случаев когда по представленному плану даже опытному согласователю сложно понять что бы изначально.
В целом, мы процентов на 95 можем понять что было изначально. Судя по тому что плита и мойка в черных линиях значит кухня никуда не переносилась, да и вентиляция в том же месте. Значит кухня оставлась на своем месте. А вот о конфигурации других стен без поэтажного плана и экспликации до перепланировки составить объективное представление сложно. Кроме того интересным фактом является увеличение сантехнического короба. Обычно собственники считают это роскошью и пытаются его наоборот подрезать. Но в данном случае в вентиляцией все хорошо. Также предполагаем что там есть еще и ошибка, так как цифра 3а на балконе показана черным. По нашему мнению она должна быть показана красным, так как отсутствует остекление между балконом и комнатой.


Прекрасный образец серии П44Т и простой-простой перепланировки. Просто возвели одну небольшую не несущую стеночку с арочным промом в коридора.


Перепланировка в старом кирпичном доме. В доме ЖБ перекрытия, это видно по конструктиву дома. Из особенностей - есть мусоропровод на кухне. Кроме того, не совсем понятно обозначение стены между ванной и санузлом. По правильному там должна быть показана вентиляция. Однако показаны просто две параллельные стены. Но для согласователей не секрет, что там идет вентиляция.


А это серия II-68. Все сделано как по учебнику, все очень стандартно. Вот только кухня в жилой комнатой не объединена, обычно объединяют. Особенностью данной квартиры является то, что у нас еще не было перепланировок в данной квартире с затрагиванием несущих стен. А все по тому, что автор-проекта данной серии дома запрещает затрагивать те немногие несущие конструкции которые есть в данной квартире.


Серия П44. Очень известная. Можно сказать просто"золотой стандарт" незаконных перепланировок. Устроен проем между кухней и комнатой в несущей стене.
Несмотря на обилие красных линий, все потенциально согласуемо.

 


Простая перепланировка согласуемая с учетом разработки технического заключения о допустимости и безопасности ранее выполненных работ.
Некоторая странность только в обозначении Z-образной линией остекления на балконе. Дом судя по планировке старый и подобные обозначения на старых планах увидеть можно не часто


Типичный пример перепланировки и возгласа собственников....как же так.....какая перепланировка, мы же только раковину в ванной переставили!!! Это же не нужно согласовывть??!!

БТИ все равно, будет собственник или не будет согласовывать перепланировку. При выходе они сверяют планировку квартиры которая в архивах БТИ с текущей ситуацией по кваритре. И если есть какие либо не соответствия они отражают их в красных линиях и на документах БТИ проставляется штамп о незаконной перепланировке. И совершенно не важно какая перепланировка была произведена, маленькая как на представленном примере, или большая (бавают такие планы что квартиру не узнать, "все в красном"), это не играет роли. Просто ставиться штамп о незаконной перепланировке и все. БТИ свое дело сделали, дальше собственник разбирается с перепланировкой сам как сможем.
И выходо у него три.
1. Если перепланировка согласуема, то согласовать ее, и тогда "красные линии" обчертсться и станут черными.
2. Часть что можно согласовать, а не согласуемую часть исправить ремонтными работами, что бы и их согласовать.
3. Восстановить исходную планировку квартиры.


Опять все тоже самое. Перепланировка не значительная. Просто в ванной была переставлена раковина. А штамп "незаконная перепланировка" на документах БТИ все также будет стоять.


Не известная серия, скорее всего что то из индивидуальной панели. Простая перепланировка заключающаяся в демонтаже стенки между кухней и коридором. Согласователю для того что бы это понять не обязательно заказывать поэтажный план и экспликацию до перепланировки. Но заказывать все равно надо


Конечно же серия П44Т. Годы постройки могут быть самыми различными начиная с 2000 года она строиться без изменений. Данная серия отличается от серии П44 в основном расположением вентиляционного короба, который "переехал" с кухни в коридор. Мнения по данной планировке могут быть самыми полярными. От "кто ж так строил", до недавного звонка к нам от дизайнера, который восторгался продуманностью планировки и говорил, что там все так сделано, так четко совпадают все оси конструкций что он просто влюбился в данную планировку.


Простой пример перепланировки. По данному плану видно, что были устроены встроенные шкаф и была перенесена газовая плита в пределах кухни. О том как согласовывать перенос газовой плиты в данной вы можете ознакомиться в статье по ссылке. О том почему встроенные шкафы называются 1а, 1б, 1в, можно узнать в данной статье.

Новости от фирмы «Сириус» - натяжные потолки

31 декабря 2019

С Новым 2020 годом!

Дорогие друзья! Поздравляем вас с Новым 2020 годом! Желаем личного счастья, душевного равновесия и финансового благополучия! ВСЕ ПРАЗДНИЧНЫЕ ДНИ с 31 декабря по 8 января мы принимаем заявки на замеры. Первый замер делаем 3 января, установку с 4 января. С уважением, Сириус-потолки.

08 декабря 2019

ПОЛИТИКА ИНФОРМАЦИОННОЙ БЕЗОПАСНОСТИ КОМПАНИИ «Сириус потолки»

Целью создания настоящего сайта «Сириус-потолки» является предоставление физическим и юридическим лицам (пользователям) необходимых сведений о деятельности Компании и информирование о товарах и услугах (продуктах), предоставляемых «Сириус-потолки». Сведения на сайте в большей степени носят информационный характер.

07 мая 2017

С Днем Победы!

Наш День Победы — праздник чести.

28 декабря 2016

C Новым 2017 годом!

Друзья! Компания «Сириус» поздравляет Вас с наступающим Новым годом! Пусть 2017 год будет удачным и плодотворным, годом новых возможностей и достижений, наполненным яркими событиями и добрыми делами! А мы, в свою очередь, постараемся реализовать все Ваши дизайнерские задумки! С Новым годом!

10 марта 2016

Работаем только с безопасными газовыми баллонами Rugasco

Выбирая фирму установщика натяжных потолоков обратите внимание на безопасность монтажных работ. Ответственные компании не экономят на безопасности своих клиентов!

05 марта 2016

Поздравляем с 8 Марта!

30 декабря 2015

C Новым 2016 годом!

29 декабря 2014

График работы в новогодние праздники.

Режим работы компании Сириус в период Новогодних каникул: 30.12 2014 - рабочий день. с 31.12.2013 по 03.01.2015 - выходные дни. с 04.01.2015 рабочие дни. С наступающим Новым годом и Рождеством!

28 декабря 2014

С Новым годом 2015!

С Новым годом! С каждым часом Приближает календарь,- Год Козы! Так пусть, с запасом, Он наполнит ваш алтарь - Благоденствием и Дружбой, Изобилием, Добром! Пусть согреет даже в стужу, Мягким, Радостным теплом!

01 октября 2014

Скидки на фотопечать -40%

с 01 октября 2014г. до 31 декабря 2014г.фирма Сириус снижает цены на фотопечать. Спешите сделать Ваш интерьер эксклюзивным.


PIB. Ponies in Black. Пони в Черном. Параноидальный омак. — Библиотека ponyfiction.org

Зарисовка Кроссовер Повседневность Параллельный мир показать все теги OC - пони Люди в Эквестрии

Написал: Centergg

Обычный день старшего офицера Лунной Гвардии Принцессы Луны. Действие происходит вскоре после 4 серии 2 сезона. Является версией-объяснением для популярной серии фанфиков, в которых попаданцы в MLP превращаются в свои пони-версии.

Заметки к рассказу:

Является омаком к великолепному фанфику http://samlib.ru/s/strannyj_s/so_cutie_pony.shtml
но может рассматриваться и как самостоятельное произведение.

Вторая глава написана по просьбам описать схватку с Чемпионом Хаоса и является бредовым видением, происходит до Возвращения Луны.

Подробности и статистика

Рейтинг — PG-13
3963 слова, 28 просмотров
Опубликован: , последнее изменение –
В избранном у 5 пользователей

Содержание

  • Обычный день
    , 919 слов, 18 просмотров
  • Хватка
    , 1803 слова, 12 просмотров
  • Обычная миссия (маленькая зарисовка)
    , 111 слов, 9 просмотров
  • Протокол номер восемнадцать
    , 1130 слов, 10 просмотров
Авторизуйтесь для отправки комментария.

Использование PIB-PET в качестве двойного патологического и функционального биомаркера в AD

Abstract

Визуализация амилоида с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) в настоящее время используется в исследованиях болезни Альцгеймера (AD). В этом исследовании мы исследовали возможность использования ранних кадров (ePIB) сканирований PIB в качестве приблизительного показателя CBF путем сравнения нормализованных ранних значений PIB с церебральным метаболизмом глюкозы (rCMRglc). PIB-PET и FDG-PET были выполнены 37 пациентам с AD, 21 субъекту с легкими когнитивными нарушениями (MCI) и 6 здоровым пациентам (HC).Пациенты были разделены на основе их удержания PIB (амилоидной нагрузки) на положительные PIB (PIB +) или отрицательные на PIB (PIB-). Данные однонаправленного притока K 1 от подгруппы субъектов, включая 7 пациентов с AD и 3 HC, были использованы для корреляционного анализа. Данные были проанализированы с использованием анализа областей интереса (ROI). Между областями мозга K 1 и ePIB наблюдалась сильная положительная корреляция (r = 0,70; p ≤ 0,001). Значения ePIB были значительно ниже в задней части поясной извилины ( p ≤ 0.001) и теменной коры ( p = 0,002) у субъектов с PIB + по сравнению с PIB-, хотя групповые различия были сильнее для rCMRglc в корковых областях ( p ≤ 0,001). Сильные положительные корреляции между ePIB и rCMRglc наблюдались во всех проанализированных областях коры, особенно в задней поясной извилине и париетальной коре ( p ≤ 0,001). Одно динамическое сканирование PIB-PET может предоставить информацию о патологических и функциональных изменениях (амилоидоз и нарушение кровотока).Это может быть важно для диагностики БА, увеличения числа пациентов в клинических испытаниях и оценки эффектов лечения. Эта статья является частью специального выпуска, озаглавленного «Визуализация старения мозга и нейродегенеративных заболеваний».

Основные моменты

► Между областями мозга K 1 и ePIB наблюдалась сильная положительная корреляция. ► Значения ePIB были ниже в задней части поясной извилины и париетальной коры у пациентов с PIB + по сравнению с PIB. ► Сильная положительная корреляция между ePIB и rCMRglc.► Одно динамическое сканирование PIB-PET может предоставить информацию о патологических и функциональных изменениях.

Сокращения

PET

Позитронно-эмиссионная томография

FDG ​​

[ 18 F] -2-дезокси-d-глюкоза

MCI

Легкие когнитивные нарушения

MMSE

Краткое обследование психического состояния

PIB

N -метил [ 11 C] 2- (4'-метиламинофенил) -6-гидроксибензотиазол

rCMRglc

региональная скорость метаболизма глюкозы в головном мозге

Ключевые слова

PIB

Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ)

Болезнь Альцгеймера (AD)

Церебральный кровоток

Церебральный метаболизм глюкозы

Легкое когнитивное нарушение (MCI)

Рекомендуемые статьи Цитирующие статьи (0)

Авторские права © 2011 Опубликовано Elsevier B.V.

Рекомендуемые статьи

Ссылки на статьи

Измерение церебральной перфузии с помощью [11C] -PiB R1 при синдроме Дауна: ассоциации с амилоидной нагрузкой и продольным когнитивным снижением | Мозговые коммуникации

Аннотация

Позитронно-эмиссионная томография гипометаболизма глюкозы и отложения амилоида - два хорошо зарекомендовавших себя метода оценки доклинических изменений при болезни Альцгеймера и у людей с синдромом Дауна.Однако использование обоих методов визуализации может перегрузить участников, особенно с умственными и когнитивными нарушениями. Относительная доставка индикатора [ 11 C] -Pittsburgh Соединения B была предложена в качестве жизнеспособного заменителя церебральной перфузии. Здесь мы изучили влияние патологии амилоида на изменения перфузии при синдроме Дауна и оценили его связь с когнитивными нарушениями. Всего 47 взрослых с синдромом Дауна прошли визуализацию [ 11 C] -Pittsburgh Compound B и структурную визуализацию.Структурные данные были обработаны с помощью Freesurfer для получения анатомических сегментов и толщины коры. Относительная доставка индикатора из [ 11 C] -Питтсбургского Соединения B была получена с использованием упрощенной эталонной модели ткани. Образец был разделен на группы с минимальной амилоидной нагрузкой ( n = 25) и с повышенным амилоидом ( n = 22). Мы обнаружили значительное и широко распространенное снижение церебральной перфузии у пациентов с повышенной амилоидной нагрузкой, независимо от возраста, пола, когнитивных функций и толщины коркового слоя.Кроме того, церебральная перфузия была связана с когнитивными нарушениями в группе с синдромом Дауна с повышенной амилоидной нагрузкой. Эти результаты подчеркивают многообещающую полезность относительной доставки индикатора [ 11 C] -Pittsburgh Соединения B в качестве суррогатного индекса в клинических испытаниях для мониторинга прогрессирования заболевания или отслеживания физиологических изменений во времени при синдроме Дауна.

Абстрактное графическое изображение

Абстрактное графическое изображение

Введение

Синдром Дауна - наиболее частое нарушение психического развития, вызванное наличием трисомии 21 (от 1: 800 до 1: 1000 живорожденных во всем мире).Дополнительная копия хромосомы 21 связана с четырех-пятикратной сверхэкспрессией гена белка-предшественника амилоида (APP) и повышенным накоплением церебрального бета-амилоида (Aβ) в головном мозге и последующим образованием нейрофибриллярного тау-клубка и нейродегенерацией ( Wiseman и др. , 2015). Следовательно, деменция встречается примерно у 10-25% людей с синдромом Дауна в возрасте 40 лет, у 20-50% людей в возрасте 50 лет и у 60-75% людей старше 60 лет. В самом деле, сильная зависимость прогрессирования болезни Альцгеймера (БА) от старения также означает, что мультимодальные нейровизуализационные исследования при синдроме Дауна могут помочь очертить естественную историю изменения биомаркеров и в процессе идентифицировать ранние биомаркеры патогенеза БА, которые могут быть логистически нелогичны. выполнимо в общей популяции (Neale et al., 2018).

Модели патофизиологии БА предполагают последовательное прогрессирование изменений в головном мозге, которые отражаются аномалиями нейровизуализации, начиная с раннего увеличения связывания ПЭТ-трассера Aβ с последующим постепенным прогрессированием нейрофибриллярных клубков тау, дефицитом метаболизма глюкозы в мозге ( т.е. 18 F] -фтордезоксиглюкоза-ПЭТ (ФДГ-ПЭТ) и, наконец, атрофия серого вещества, как видно с помощью структурной Т1-МРТ. С этой целью двумя из наиболее известных методов оценки доклинических фаз БА являются ПЭТ-визуализация Накопление Aβ и гипометаболизм церебральной глюкозы, оба из которых происходят за 25 и 10 лет до появления симптомов (Bateman et al., 2012; Джек и Хольцман, 2013). Пространственная топография и клинические последствия Aβ широко изучались при синдроме Дауна с помощью лигандов ПЭТ, которые избирательно связываются с Aβ (Hartley et al. , 2014; Jennings et al. , 2015; Annus et al. , 2017). ; Лао и др. , 2017a). Повышенный уровень амилоида обычно наблюдается после 35 лет (Annus et al. , 2016) и связан с ранними когнитивными нарушениями и атрофией мозга (Annus et al., 2017; Мак и др. , 2019b).

Как «государственный» биомаркер, ПЭТ-визуализация Aβ позволила нам разделить на «группы Aβ», которые помогают в отборе пациентов и обогащении исследуемых образцов; однако ему не хватает возможности отслеживать тяжесть деменции при БА (Engler et al. , 2006). Это также было проиллюстрировано в тематическом исследовании пациента с синдромом Дауна с тремя серийными ПЭТ-сканированиями, показывающего, что начало деменции произошло почти через 2 года после резкого скачка нагрузки Aβ (Mak et al., 2019а). Дополнительная FDG-PET или визуализация мозгового кровотока очень чувствительны к последующим явлениям синаптической дисфункции и церебральной перфузии, которые тесно связаны и, как считается, отражают локальную нейрональную дисфункцию (Joseph-Mathurin et al., 2018) и, следовательно, когнитивные симптомы. При спорадической БА возникает характерный паттерн гипометаболизма глюкозы с вовлечением задней поясной извилины на стадии MCI с распространением на латеральные височно-теменные области к тому времени, когда становится очевидной легкая деменция (Minoshima et al., 1997; Nestor et al. , 2003), и в конечном итоге поражает большую часть кортикальной ткани. Значительный дефицит метаболизма глюкозы обычно обнаруживается у лиц с генетическим риском (Protas et al. , 2013) и связан с клиническим снижением MCI до AD (Drzezga et al. , 2003). Однако в нескольких исследованиях изучались уровни метаболизма глюкозы при синдроме Дауна, и были получены смешанные результаты по небольшим выборкам, которые не учитывали амилоидный статус (Schapiro et al., 1990; Лао и др. , 2017b).

Нехватка исследований метаболизма глюкозы в отношении накопления Aβ и корковой атрофии, скорее всего, связана с непомерно высокими затратами на исследования и кумулятивным радиационным воздействием, присущим проектам исследований с несколькими индикаторами ПЭТ (т.е. [ 11 C] -PiB [Pittsburgh Compound] B] и [ 18 F] -FDG ПЭТ-изображение). Проблема перегруженности участников также актуальна в выборках участников с ограниченными интеллектуальными возможностями. Чтобы обойти эти препятствия, несколько групп успешно подтвердили относительную доставку индикатора ( R 1 ) [ 11 C] -PiB в качестве показателя церебрального кровотока (Meyer et al., 2011 г .; Чен и др. , 2015; Joseph-Mathurin et al. , 2018), процесс, который тесно связан с метаболизмом глюкозы (Paulson et al. , 2010). Кроме того, исследование Сети доминантно врожденной болезни Альцгеймера продемонстрировало, что PiB-R 1 был пространственно конгруэнтен FDG-PET и чувствителен к продольным изменениям среди носителей семейных мутаций (Joseph-Mathurin et al., 2018).

Насколько нам известно, связанные с Aβ изменения в PiB-R1 и их связь с клиническими исходами на сегодняшний день не исследованы при синдроме Дауна.Здесь мы изучили влияние патологии Aβ на PiB-R1 при синдроме Дауна, чтобы оценить их полезность в клинических испытаниях и дополнительно оценить связи PiB-R1 с когнитивными нарушениями. Мы предположили, что (i) взрослые с синдромом Дауна с повышенным содержанием Aβ будут демонстрировать снижение церебральной перфузии по сравнению со взрослыми с синдромом Дауна без нагрузки Aβ; (ii) перфузия R1 будет тесно связана с когнитивной функцией и (iii) исходное снижение перфузии R1 будет связано с последующим ухудшением когнитивного статуса.

Материалы и методы

Дизайн исследования и участники

Всего 47 взрослых с синдромом Дауна прошли [ 11 C] -PiB-PET и структурную МРТ. Участники были определены через службы для людей с ограниченными интеллектуальными возможностями в Англии и Шотландии, через Ассоциацию синдрома Дауна или после ответов на нашем веб-сайте. Всем участникам ранее был поставлен клинический диагноз синдрома Дауна на основании характерного фенотипа.Исследование было одобрено Национальным комитетом по этике исследований Восточной Англии и Консультативным комитетом Управления по радиоактивным веществам. Письменное согласие было получено от всех взрослых с синдромом Дауна, способных дать согласие. Для участников, не способных дать согласие, были соблюдены процедуры, изложенные в Законе Англии и Уэльса о психической дееспособности (2005 г.) или в Законе о взрослых с недееспособностью (Закон Шотландии), в зависимости от места проживания.

Клиническая оценка

Все участники были оценены на предмет деменции с помощью интервью с информатором Кембриджского экзамена на психические расстройства пожилых людей с синдромом Дауна и других людей с умственными недостатками (CAMDEX-DS), предназначенного для диагностики деменции в этой популяции (Roth et al., 1986). Опытный врач (SHZ или AJH), который не знал возраста участника и статуса PiB, разделил каждого участника на категории (i) тех, у кого нет приобретенных когнитивных нарушений, (ii) умеренное снижение когнитивных функций и (iii) или слабоумие. Деменция диагностировалась в соответствии с критериями деменции Международной классификации болезней-10 (МКБ-10). Диагноз функционального «когнитивного снижения» был поставлен участникам, у которых информант сообщил о доказательствах снижения в одной или нескольких когнитивных областях без выполнения полных критериев деменции МКБ-10.Тридцать участников с синдромом Дауна вернулись через 2–5 лет для повторной диагностики когнитивного статуса. Девять взрослых с синдромом Дауна испытали прогрессирующее снижение своего когнитивного статуса (, т.е. отсутствие приобретенного когнитивного снижения MCI или деменция; MCI деменция), тогда как 21 оставался когнитивно стабильным.

Протокол визуализации

Структурная МРТ

Подготовленные с помощью T1-намагничивания данные быстрого градиентного эхо-сигнала были обработаны с помощью Freesurfer для получения оценок кортикальных сегментов и области интереса (ROI) толщины коры на основе схемы парцелляции Desikan – Killiany (Desikan et al., 2006). Технические детали количественной оценки толщины коры были подробно описаны ранее (Fischl and Dale, 2000).

[
11 C] -PiB изображение Данные

[ 11 C] -PiB были получены в трехмерном (3D) режиме на сканере GE Advance. Перед введением [ 11 C] -PiB было получено 15-минутное сканирование пропускания с использованием вращающихся стержневых источников 68 Ge для корректировки затухания фотонов. [ 11 C] -PiB был продуцирован с высокой радиохимической чистотой (> 95%) и удельной активностью (> 150 ГБк / мкмоль).[ 11 C] -PiB вводили болюсно (медиана = 545 МБк, межквартильный диапазон = 465-576 МБк) через антекубитальный венозный катетер, и данные были получены в течение 90 минут после инъекции в 58 кадрах (18 × 5, 6 × 15 с, 10 × 30 с, 7 × 1 мин, 4 × 2,5 мин и 13 × 5 мин). Для каждого кадра данные сонограммы были реконструированы с использованием алгоритма обратной проекции с фильтром PROMIS 3D в массив изображений 128 × 128 × 35 с размером вокселя 2,34 × 2,34 × 4,25 мм 3 . Были применены поправки на случайные совпадения, мертвое время, нормализацию, разброс, затухание и чувствительность.Динамические изображения ПЭТ были повторно согласованы с помощью статистического параметрического картирования, а затем усреднены. Полученные в результате средние изображения были жестко совмещены с расширенными инструментами нормализации в соответствующем объеме МРТ с быстрым градиентным эхо-сигналом, подготовленном с поправкой на смещение. Композиции конкатенированных преобразований (из исходного пространства ПЭТ в шаблон исследования) были рассчитаны и применены к изображениям ПЭТ с последующей линейной интерполяцией. Пересечение стандартизованного атласа Бродманна с вероятностной маской серого вещества ≥65% было применено для пространственной нормализации изображений ПЭТ для извлечения кривых временной активности для каждой области, которые затем были подвергнуты кинетическому моделированию исходной ткани.Рентабельность инвестиций референсной ткани была верхней областью мозжечка с вероятностью> 90% серого вещества. Чтобы уменьшить частичную ошибку объема из-за загрязнения спинномозговой жидкости, к сегменту спинномозговой жидкости было применено сглаживание по Гауссу для аппроксимации пространственного разрешения ПЭТ, и, следовательно, каждая кривая активности времени ROI была разделена на 1- f с CSF , где f CSF - средняя доля CSF в ROI. Для каждой области интереса был получен BP ND с использованием реализации базовой функции упрощенной эталонной модели ткани.Питтсбургские группы B-положительных и PiB-отрицательных соединений были распределены на основе полосатого тела BP ND , которое ранее показало бимодальное распределение с четким разделением положительного (люди с синдромом Дауна с повышенным отложением амилоида, DS-POS) и отрицательного ( Лица с синдромом Дауна с минимальным отложением амилоида, DS-NEG) группы (Annus et al. , 2016).

Количественная оценка относительного коэффициента доставки Параметрические изображения R1

R 1 из PiB были получены из полной кривой динамической активности времени PiB с использованием упрощенной эталонной модели ткани на региональной основе для характеристики региональной перфузии относительно серого вещества мозжечка.Исходная и подобранная кривая временной активности для областей с высоким и низким содержанием амилоида показаны на дополнительном рисунке 1. Затем наборы данных R 1 были совместно зарегистрированы в структурной МРТ. Обратные преобразования были применены для повторной выборки кортикальных сегментов Freesurfer в естественное пространство R 1, чтобы оценить региональные значения R 1.

Статистический анализ

Все статистические анализы были выполнены с использованием статистического пакета R .Нормальность основных показателей визуализации (т. Е. Кортикального R1, кортикального PiB и толщины кортикального слоя) оценивалась с помощью тестов на асимметрию и визуального осмотра графиков плотности. Из-за искаженного распределения средние значения R 1, PiB и толщины коры были подвергнуты обратным нормальным преобразованиям, чтобы выполнить предположения о нормальности линейной регрессии и ANOVA (Ganjgahi et al., 2015; Raffield et al. , 2015; Hodgson et al., 2017; Tynkkynen et al., 2018). Для сравнения толщины кортикального слоя и R 1 между DS-POS и DS-NEG использовались надежные линейные регрессии. Модель включала в себя сопутствующие ковариаты, такие как возраст, пол и когнитивный статус (т. Е. Люди без приобретенных когнитивных нарушений, лица с умеренным когнитивным снижением и люди с деменцией). Вторая модель дополнительно скорректирована на среднюю толщину коры, чтобы определить, не зависят ли какие-либо изменения R1 от атрофии мозга при DS-POS. Чтобы очертить топографию Aβ-связанных изменений R1, сравнивали межгрупповые различия в региональных значениях R 1 между группами DS-POS и DS-NEG с поправкой на возраст, пол и когнитивные статусы.Коррекция частоты ложных открытий была проведена для учета нескольких тестов в 68 областях коры головного мозга. Следующий набор анализов был разработан для проверки нашей гипотезы о том, что кортикальный слой R 1 связан с когнитивной функцией. Среди группы DS-POS с когнитивными нарушениями мы использовали частичную ранговую корреляцию Спирмена, чтобы проверить связь между общими баллами CAMCOG и кортикальными R 1 с поправкой на возраст, пол и среднюю толщину коры. Наконец, мы также сравнили средние корковые R 1 между взрослыми с синдромом Дауна, которые оставались когнитивно стабильными ( n = 21), и теми, у кого наблюдалось снижение когнитивных функций, которое потребовало изменения диагноза, с поправкой на возраст, пол и когнитивный статус. и статус PiB.

Доступность данных

Данные доступны по обоснованным запросам.

Результаты

Клинические характеристики

Групповые сравнения демографических и когнитивных данных суммированы в таблице 1. Группа DS-POS была значительно старше и имела когнитивные нарушения по сравнению с группой DS-NEG. Гендерное распределение существенно не различалось между группами.

Таблица 1

Демографические и клинические характеристики исследуемой выборки

G ± 24,6
. DS-NEG ( n = 25) . DS-POS ( n = 22) . P значение .
Возраст 37,8 ± 5,7 48,1 ± 7,5 <0,001
Пол 60% 45% 0,32
0,04
Когнитивно нетронутый 88% 50% 0.02
90AM309 G6 ± 16,4
. DS-NEG ( n = 25) . DS-POS ( n = 22) . P значение .
Возраст 37,8 ± 5,7 48,1 ± 7,5 <0,001
Пол 60% 45% 0,32
61,9 ± 24,6 0,04
Когнитивно интактный 88% 50% 0,02
Таблица 1

Демографические и клинические характеристики исследуемой выборки 8 . DS-NEG ( n = 25) . DS-POS ( n = 22) . P значение . Возраст 37.8 ± 5,7 48,1 ± 7,5 <0,001 Пол 60% 45% 0,32 CAMCOG 78,6 ± 16,4 Когнитивно неповрежденный 88% 50% 0,02

G ± 24,6
. DS-NEG ( n = 25) . DS-POS ( n = 22) . P значение .
Возраст 37,8 ± 5,7 48,1 ± 7,5 <0,001
Пол 60% 45% 0,32
0,04
Когнитивно интактно 88% 50% 0,02

Групповые сравнения среднего кортикального слоя

R 1 и толщины
Глобальные сравнения

После корректировки по возрасту, полу и когнитивному статусу надежная линейная регрессия показала, что у взрослых DS-POS значительно снизилось среднее корковое значение R 1 по сравнению с взрослыми DS-NEG ( P = 0.01). Тест Wilcoxon Rank Sum также использовался для оценки групповых различий среднего значения R 1, показав значительно уменьшенное среднее значение R 1 в DS-POS по сравнению с DS-NEG ( Вт = 481, P < 0,001). Кроме того, дефицит R 1 оставался значительным после контроля средней толщины коры ( P = 0,03). Напротив, в модели наблюдалась только разница на уровне тренда в толщине коры головного мозга, включая возраст, пол, когнитивный статус и среднее значение кортикального слоя R 1 в качестве ковариант ( P = 0.085). Дополнительный анализ характеристик оператора приемника показал, что значения R 1 с поправкой на возраст достигли области под кривой 64% при разделении случаев DS-POS и DS-NEG (дополнительный рисунок 2).

Региональные сравнения

После поправки на возраст, пол и когнитивный статус мы наблюдали широко распространенную картину значительного снижения R 1 в группе DS-POS, преимущественно в височно-теменной и лобной корках (частота ложных обнаружений, P < 0.05, рис.2). Включение средней толщины коры или локальной толщины коры не оказало существенного влияния на результаты.

Рисунок 1

Коробчатые диаграммы рангового преобразования среднего кортикального слоя R 1 и значений толщины коры в каждой группе амилоида с синдромом Дауна. После корректировки на возраст, пол, когнитивный статус и среднюю толщину коркового слоя взрослые с DS-POS показали значительно меньшее среднее значение R 1 по сравнению с взрослыми DS-NEG. DS-NEG, амилоид-отрицательный синдром Дауна у взрослых; DS-POS, амилоид-положительный синдром Дауна у взрослых; R 1, относительный приток индикатора [ 11 C] -PiB; Cth, толщина коры.

Рисунок 1

Коробчатые диаграммы ранговых преобразованных средних значений кортикального слоя R 1 и значений толщины коры в каждой группе амилоида с синдромом Дауна. После корректировки на возраст, пол, когнитивный статус и среднюю толщину коркового слоя взрослые с DS-POS показали значительно меньшее среднее значение R 1 по сравнению с взрослыми DS-NEG. DS-NEG, амилоид-отрицательный синдром Дауна у взрослых; DS-POS, амилоид-положительный синдром Дауна у взрослых; R 1, относительный приток индикатора [ 11 C] -PiB; Cth, толщина коры.

Рисунок 2

Уменьшение регионального R 1 в DS-POS по сравнению с DS-NEG для взрослых. Региональные значения P, скорректированные по FDR, уменьшенного R 1 накладываются на каждую из областей коры. Более яркие цвета отражают большую разницу. Ковариаты включают возраст, пол и когнитивный статус. DS-NEG, амилоид-отрицательный синдром Дауна у взрослых; DS-POS, амилоид-положительный синдром Дауна у взрослых; R 1, относительный приток индикатора [ 11 C] -PiB; FDR, коэффициент ложного обнаружения.

Рисунок 2

Уменьшение регионального R 1 в DS-POS по сравнению с DS-NEG для взрослых. Региональные значения P, скорректированные по FDR, уменьшенного R 1 накладываются на каждую из областей коры. Более яркие цвета отражают большую разницу. Ковариаты включают возраст, пол и когнитивный статус. DS-NEG, амилоид-отрицательный синдром Дауна у взрослых; DS-POS, амилоид-положительный синдром Дауна у взрослых; R 1, относительный приток индикатора [ 11 C] -PiB; FDR, коэффициент ложного обнаружения.

Взаимосвязь между перфузией и когнитивной функцией

Среди случаев DS-POS с когнитивными нарушениями частичные корреляции Спирмена указали на значительную и положительную связь между средним кортикальным R 1 и общим CAMCOG после поправки на возраст, пол и среднюю толщину коры (Спирмена R = 0,84, P ). = 0,037; рис.3). Кроме того, в наших надежных моделях линейной регрессии наблюдалось значительное взаимодействие статуса PiB с помощью R 1, что позволяет предположить, что влияние R 1 на прогнозирование оценок CAMCOG было значительно выше в группе DS-POS по сравнению с DS-NEG. группа ( P = 0.033 с поправкой на возраст, пол, когнитивный статус и среднюю толщину коркового слоя).

Рисунок 3

Связь между кортикальной перфузией и показателями CAMCOG среди людей с DS-POS с когнитивными нарушениями. R 1, относительный приток индикатора [ 11 C] -PiB; CAMCOG, Кембриджский когнитивный экзамен.

Рисунок 3

Связь между кортикальной перфузией и показателями CAMCOG среди людей с DS-POS с когнитивными нарушениями. R 1, относительный приток индикатора [ 11 C] -PiB; CAMCOG, Кембриджский когнитивный экзамен.

Церебральная перфузия на исходном уровне, прогнозируемое последующее когнитивное снижение

В период с 2010 по 2018 год девять взрослых с синдромом Дауна испытали прогрессирующее снижение своего когнитивного статуса (то есть отсутствие приобретенного когнитивного снижения → MCI или деменция; MCI → деменция), тогда как 21 оставался когнитивно стабильным. По сравнению с группой взрослых с синдромом Дауна, которые оставались когнитивно стабильными, показатели когнитивного снижения имели значительно более низкие R 1 на исходном уровне с поправкой на возраст, пол и когнитивный статус (надежная линейная регрессия P <0.01, рис.4).

Рисунок 4

Сравнение кортикального R 1 у взрослых с синдромом Дауна, которые оставались когнитивно стабильными, и взрослых с СД с последующим когнитивным снижением. Устойчивая линейная регрессия показала значительное снижение кортикального R 1 у взрослых с синдромом Дауна, у которых впоследствии наблюдалось снижение когнитивных функций, по сравнению со взрослыми с синдромом Дауна, которые оставались когнитивно стабильными. DS-NEG, амилоид-отрицательный синдром Дауна у взрослых; DS-POS, амилоид-положительный синдром Дауна у взрослых; R 1, относительный приток индикатора [ 11 C] -PiB.

Рисунок 4

Сравнение кортикального R 1 у взрослых с синдромом Дауна, когнитивно стабильных, и взрослых с СД с последующим когнитивным снижением. Устойчивая линейная регрессия показала значительное снижение кортикального R 1 у взрослых с синдромом Дауна, у которых впоследствии наблюдалось снижение когнитивных функций, по сравнению со взрослыми с синдромом Дауна, которые оставались когнитивно стабильными. DS-NEG, амилоид-отрицательный синдром Дауна у взрослых; DS-POS, амилоид-положительный синдром Дауна у взрослых; R 1, относительный приток индикатора [ 11 C] -PiB.

Обсуждение

Визуализирующие биомаркеры, чувствительные к самым ранним стадиям прогрессирования БА и когнитивных нарушений, имеют решающее значение для оптимизации клинических испытаний. Хотя гипометаболизм является высокочувствительным показателем нейродегенерации, ПЭТ-визуализация [ 18 F] -FDG имеет недостатки с точки зрения логистических проблем и совокупного воздействия радиоактивных индикаторов на участников исследования. В этом исследовании мы сообщаем о первом применении [ 11 C] -PiB R 1 в когорте людей с синдромом Дауна и оцениваем его полезность в качестве биомаркера для использования в клинических испытаниях.В соответствии с нашими гипотезами, это исследование продемонстрировало (i), что накопление Aβ сопровождается снижением церебральной перфузии до начала деменции; (ii) дефицит R 1 в DS-POS сохранил статистическую значимость после дополнительной корректировки на толщину коры; (iii) исходный уровень [ 11 C] -PiB R 1 сильно связан с когнитивными нарушениями и последующим снижением когнитивного статуса.

Насколько нам известно, ранее не было сообщений о [ 11 C] -PiB R 1 в когортах пациентов с синдромом Дауна.Учитывая отсутствие [ 18 F] -FDG ПЭТ в этом исследовании, важно интерпретировать наши результаты [ 11 C] -PiB R 1 1 в свете существующей литературы по AD и другим семейным формам деменции. . По сравнению с группой DS-NEG, снижение кортикальной перфузии в присутствии повышенной нагрузки Aβ в высокой степени согласуется с временной траекторией биомаркерных событий, предложенной в модели амилоидного каскада (Jack et al. , 2013). Например, исследования 18 F-фтордезоксиглюкозы (FDG) -PET выявили характерное и прогрессирующее снижение метаболизма в задней части поясной извилины, предклинье, а также в теменных, височных и префронтальных областях мозга, начиная с нескольких лет до клинического начала AD.Кроме того, наш региональный анализ выявил топографию дефицита перфузии в DS-POS, которая хорошо согласуется с опубликованными данными по AD и аутосомно-доминантному AD (ADAD) (Joseph-Mathurin et al., 2018). В частности, группа DS-POS показала значительный дефицит перфузии в предклинье, задней поясной извилине и латеральных теменно-теменных областях - областях, которые предпочтительно поражаются на ранних стадиях БА с помощью FDG-PET. Наши данные также подтвердили аналогичное обнаружение гипометаболизма в меньшей выборке взрослых с синдромом Дауна с клиническим диагнозом БА ( n = 5) (Sabbagh et al., 2015). Снижение метаболизма задней поясной извилины также наблюдается у бессимптомных носителей APOE4 в общей популяции (Protas et al. , 2013).

В настоящее время одна из ключевых проблем для кандидата в биомаркеры в клинических испытаниях БА связана с его чувствительностью для отслеживания изменений, связанных с заболеванием, которые происходят до явных проявлений когнитивного и функционального снижения. При БА временная эволюция биомаркеров часто экстраполировалась на основе тяжести биомаркеров в поперечных сечениях (Jack et al., 2013). С этой целью серьезное снижение перфузии R 1, наблюдаемое в нашей группе DS-POS, все еще было очевидным даже после контроля истончения коры (а также возраста, пола и когнитивного статуса). Интересно, что непропорциональный гипометаболизм по сравнению со структурной атрофией был зарегистрирован у лиц с предсимптоматическими состояниями, несущих мутации в гене пресенилина 1 (Mosconi et al. , 2006), тогда как снижение дефицита задней поясной извилины [ 18 F] -FDG все еще сохранялось. обнаруживается после контроля объемов гиппокампа (Protas et al., 2013). Вместе эти данные совпадают с аналогичными сообщениями в AD и MCI, где гипометаболизм оказался более тяжелым по сравнению с атрофией (De Santi et al. , 2001). Поскольку считается, что снижение FDG-PET или R1 отражает потерю или дисфункцию синапсов, вполне вероятно, что повреждение нейронов уже началось, но не достигло критического порога, чтобы привести к атрофии, обнаруживаемой с помощью МРТ.

Важным предварительным условием для биомаркера является степень, в которой он способен отслеживать прогрессирование заболевания и отслеживать результаты с течением времени.С этой целью мы обнаружили, что перфузия R 1 1 была тесно связана с оценками CAMCOG среди людей с DS-POS с когнитивными нарушениями. Хотя другие сообщали о взаимосвязи метаболизма глюкозы с когнитивными показателями при синдроме Дауна (Haier et al. , 2003; Sabbagh et al. , 2015; Matthews et al. , 2016), ни одно из предыдущих исследований не установило, были ли корреляции не зависели от существующего статуса Aβ или степени истончения кортикального слоя. Наш анализ взаимодействия также показал, что амилоидный статус оказал сильное влияние на связь между R 1 и оценками CAMCOG, так что влияние R 1 на когнитивные нарушения было наиболее выраженным, когда оно сопровождалось аномальным бременем Aβ.Аналогичные доказательства взаимодействия статуса Aβ с взаимосвязями между нижележащими процессами были зарегистрированы в когнитивно нормальных пожилых группах (например, тау-ПЭТ и атрофия гиппокампа) (Wang et al. , 2016).

Мы также оценили потенциальную полезность перфузии R 1 для прогнозирования последующего клинического ухудшения. Было обнаружено, что по сравнению с людьми с синдромом Дауна, которые оставались когнитивно стабильными на протяжении всего периода оценки, у тех, у кого наблюдалось снижение когнитивной функции, было значительно снижено R 1.Этот результат согласуется с продольными данными, показывающими снижение метаболизма, предшествующее началу БА у MCI (Mosconi, 2005) и у когнитивно нормальных людей (Mosconi et al. , 2009), и в совокупности указывает на потерю церебральной перфузии как на раннюю стадию болезни, связанную с болезнью Альцгеймера. процесс, предвещающий будущий когнитивный спад; cortical R 1 может использоваться вместе с визуализацией PiB для выявления участников клинических испытаний лекарственных средств, у которых могут быть когнитивные нарушения в течение короткого промежутка времени.Учитывая небольшой размер выборки, включенной в это сравнение, будущие проспективные исследования в других независимых продольных когортах синдрома Дауна в конечном итоге необходимы для подтверждения нашего результата.

Результаты, представленные здесь, показывают многообещающую полезность PiB-R1 для использования в качестве суррогатного индекса в клинических испытаниях для мониторинга прогрессирования заболевания или отслеживания физиологических изменений с течением времени. Однако следует учесть несколько предостережений. Расчет PiB-R1 влечет за собой полное динамическое сканирование ПЭТ, которое может плохо переноситься людьми с когнитивными нарушениями или другими интеллектуальными нарушениями.Чтобы избежать полного динамического сканирования ПЭТ, ранний PiB SUVR был оценен как альтернатива R 1. Однако ограничения раннего PiB SUVR включают (i) недооценку сигнала мозгового кровотока, (ii ) более слабая корреляция с когнитивными данными и (iii) более низкая дискриминирующая способность по сравнению с R 1 (Ottoy et al. , 2019). Наше исследование также имеет несколько ограничений. Не все взрослые с синдромом Дауна вернулись для последующей когнитивной оценки, и разделение взрослых с синдромом Дауна на тех, у кого когнитивные функции стабильны ( n = 21) и склонных к снижению ( n = 9), привело к несбалансированному размеру выборки.Диагностика деменции в популяциях с синдромом Дауна по своей сути остается сложной задачей на фоне клинических проявлений умственной отсталости, отсутствия информации о преморбидном уровне функционирования и трудностей в общении с полной степенью когнитивных нарушений.

Синдром Дауна представляет собой самую большую популяцию людей, подверженных риску болезни Альцгеймера, что намного превышает количество людей, которые в настоящее время являются носителями аутосомно-доминантных мутаций болезни Альцгеймера. В контексте улучшения здравоохранения и, как следствие, увеличения продолжительности жизни, существует острая необходимость в разработке клинических испытаний в этой уязвимой группе населения.Результаты этого исследования показывают очевидную полезность [ 11 C] -PiB R1 в клинических исследованиях или испытаниях. Хотя наши результаты не предназначены для аргументации того, что PiB-R1 является более чувствительным маркером повреждения нейронов или синаптической дисфункции по сравнению с ПЭТ с [ 18 F] -FDG, значительное снижение на R 1 в DS-POS и их сильная связь с измерениями когнитивных результатов позволяет предположить, что [ 11 C] -PiB- R 1 может быть жизнеспособным биомаркером при минимизации радиационного воздействия, нагрузки на участников и общих затрат на исследование.

Дополнительные материалы

Дополнительные материалы доступны по адресу Brain Communications онлайн.

Благодарности

Исследовательская группа благодарит технолога ПЭТ-визуализации, МР-рентгенологов, техников и радиохимиков из Центра визуализации мозга Вольфсона вместе с клиницистами за их помощь в получении данных, представленных в этой статье. Авторы особенно благодарны всем участникам с синдромом Дауна, их семьям и опекунам за их время и приверженность этому исследованию.

Финансирование

Сбор данных для этого исследования был щедро поддержан грантом Совета по медицинским исследованиям (номер гранта: 98480). Последующий анализ этих данных был проведен в рамках исследования, финансируемого Alzheimer’s Research, Великобритания. Элайджа Мака поддерживает младшее научное сообщество Общества Альцгеймера (RG9611; 443 JF-18-017). Дополнительную поддержку оказали Национальный институт медицинских исследований, Кембриджский центр биомедицинских исследований, Национальный институт сотрудничества в области медицинских исследований в области лидерства в прикладных медицинских исследованиях и уходе на востоке Англии, Национальный институт медицинских исследований Кембриджского отделения биомедицинских исследований деменции, Ассоциация синдрома Дауна и Фонд здоровья.Спонсоры исследования не играли никакой роли в разработке и проведении исследования; сбор, управление, анализ и интерпретация данных; написание и рецензирование отчета и решение о внесении статьи в публикацию. Мнения, выраженные здесь, принадлежат авторам, а не обязательно Министерству здравоохранения, Национальному институту исследований в области здравоохранения или другим спонсорам.

Конкурирующие интересы

Авторы сообщают об отсутствии конкурирующих интересов.

Список литературы

Аннус

Т

,

Уилсон

LR

,

Acosta-Cabronero

J

,

Карденас-Бланко

A

,

Hong

YT

,

Фритюрница

TD

, и другие.

Мозг с синдромом Дауна при наличии и отсутствии фибриллярного β-амилоидоза

.

Neurobiol Aging

2017

;

53

:

11

-

9

.

Аннус

Т

,

Уилсон

LR

,

Hong

YT

,

Acosta-Cabronero

J

,

Фритюрница

TD

,

Карденас-Бланко

A

, и другие.

Характер накопления амилоида в головном мозге взрослых с синдромом Дауна

.

болезнь Альцгеймера

2016

;

12

:

538

-

45

.

Бейтман

RJ

,

Xiong

C

,

Benzinger

TLS

,

Фаган

AM

,

Бородка

A

,

Фокс

NC

, и другие.

Клинические и биомаркерные изменения при доминантно наследуемой болезни Альцгеймера

.

N Engl J Med

2012

;

367

:

795

-

804

.

Чен

YJ

,

Росарио

BL

,

Mowrey

W

,

Лаймон

CM

,

Лю

X

,

Лопес

OL

, и другие.

Относительная доставка 11C-PiB как показатель относительной CBF: количественная оценка с использованием 15O-воды за один сеанс и 11C-PiB PET

.

J Nucl Med

2015

;

56

:

1199

-

205

.

Desikan

RS

,

Ségonne

F

,

Fischl

B

,

Куинн

BT

,

Дикерсон

BC

,

Блэкер

D

, и другие.

Автоматическая система маркировки для разделения коры головного мозга человека на МРТ-сканировании на интересующие области на основе гиралей

.

Neuroimage

2006

;

31

:

968

-

80

.

Drzezga

A

,

Лаутеншлагер

N

,

Зибнер

H

,

Riemenschneider

M

,

Willoch

F

,

Миносима

S

, и другие.

Церебральные метаболические изменения, сопровождающие преобразование легких когнитивных нарушений в болезнь Альцгеймера: последующее исследование с помощью ПЭТ

.

евро J Nucl Med Mol Imaging

2003

;

30

:

1104

-

13

.

Энглер

H

,

Форсберг

А

,

Алмквист

О

,

Бломквист

G

,

Ларссон

E

,

Савичева

И

, и другие.

Двухлетнее наблюдение за отложениями амилоида у пациентов с болезнью Альцгеймера

.

Мозг

2006

;

129

:

2856

-

66

.

Fischl

B

,

Дейл

AM.

Измерение толщины коры головного мозга человека по магнитно-резонансным изображениям

.

Proc Natl Acad Sci USA

2000

;

97

:

11050

-

5

.

Ganjgahi

H

,

Винклер

AM

,

Глан

DC

,

Блангеро

Дж

,

Кочунова

П

,

Николс

TE.

Быстрый и мощный вывод о наследственности для семейных нейровизуализационных исследований

.

Neuroimage

2015

;

115

:

256

-

68

.

Haier

RJ

,

Алкир

MT

,

Белый

NS

,

Uncapher

MR

,

Головка

E

,

Лотт

IT

, и другие.

Гиперметаболизм височной коры при синдроме Дауна до начала деменции

.

Неврология

2003

;

61

:

1673

-

9

.

Хартли

SL

,

Хенден

BL

,

Девенный

DA

,

Хардисон

R

,

Mihaila

I

,

Цена

JC

, и другие.

Когнитивные функции в отношении амилоида-β головного мозга у здоровых взрослых с синдромом Дауна

.

Мозг

2014

;

137

:

2556

-

63

.

Ходжсон

К

,

Poldrack

RA

,

Curran

JE

,

Ноулз

EE

,

Матиас

S

,

Геринг

HHH

, и другие.

Общие генетические факторы влияют на движение головы во время МРТ и индекс массы тела

.

Cereb Cortex

2017

;

27

:

5539

-

46

.

Домкрат

CR

,

Holtzman

DM.

Моделирование биомаркеров болезни Альцгеймера

.

Нейрон

2013

;

80

:

1347

-

58

.

Домкрат

CR

,

Кнопман

DS

,

Jagust

WJ

,

Петерсен

RC

,

Weiner

МВт

,

Aisen

PS

, и другие.

Отслеживание патофизиологических процессов при болезни Альцгеймера: обновленная гипотетическая модель динамических биомаркеров

.

Ланцет Нейрол

2013

;

12

:

207

16

.

Дженнингс

D

,

Сейбил

Дж

,

Саббаг

М

,

Лай

Ф

,

Хопкинс

Вт

,

Буллич

S

, и другие.

Возрастная зависимость отложения β-амилоида в головном мозге при синдроме Дауна: ПЭТ-исследование [18F] флорбетабена

.

Неврология

2015

;

84

:

500

-

7

.

Джозеф-Матурин

N

,

Su

Y

,

Blazey

TM

,

Яселец

M

,

Власенко

А

,

Фридрихсен

K

,

Сеть доминантно наследуемой болезни Альцгеймера

, et al.

Использование перфузионных ПЭТ-методов для оценки повреждения нейронов при болезни Альцгеймера. Диагноз слабоумия Альцгеймера

.

болезнь Альцгеймера

2018

;

10

:

669

-

77

.

Лаос

PJ

,

Хенден

BL

,

Betthauser

TJ

,

Mihaila

I

,

Хартли

SL

,

Коэн

AD

, и другие.

Продольные изменения амилоидно-позитронно-эмиссионной томографии и объемной магнитно-резонансной томографии у недемментированных пациентов с синдромом Дауна

.

Alzheimers Dement

2017

a;

9

:

1

-

9

.

Лаос

PJ

,

Хенден

BL

,

Betthauser

TJ

,

Mihaila

I

,

Хартли

SL

,

Коэн

AD

, и другие.

Альцгеймероподобный паттерн гипометаболизма проявляется при повышенном содержании амилоида-β при синдроме Дауна

.

J Alzheimers Dis

2017

b;

61

:

631

-

44

.

Мак

E

,

Падилья

C

,

Аннус

Т

,

Уилсон

LR

,

Hong

YT

,

Фритюрница

TD

, и другие.

Определение топографии амилоид-ассоциированной корковой атрофии при синдроме Дауна

.

Neurobiol Aging

2019

a;

80

:

196

-

202

.

Мак

E

,

Бикертон

A

,

Падилья

C

,

Вальперт

M

,

Аннус

Т

,

Уилсон

LR

, и другие.

Продольные траектории отложения амилоида, толщины коры и отложения тау при синдроме Дауна: отчет о глубоком фенотипировании

.

болезнь Альцгеймера и демент

2019

b;

11

:

654

-

8

.

Мэтьюз

DC

,

Лукич

AS

,

Эндрюс

RD

,

Marendic

B

,

Пивовар

Дж

,

Риссман

RA

,

Инициатива по биомаркерам синдрома Дауна и Инициатива по нейровизуализации болезни Альцгеймера

, et al.

Диссоциация эффектов синдрома Дауна и болезни Альцгеймера с помощью визуализации

.

Alzheimers Dement Transl Res Clin Interv

2016

;

2

:

69

-

81

.

Мейер

PT

,

Hellwig

S

,

Объем

F

,

Роттенбургер

C

,

Sahm

U

,

Reuland

P

, и другие.

Визуализация с двумя биомаркерами региональной церебральной амилоидной нагрузки и нейрональной активности при деменции с помощью ПЭТ и 11C-меченного питтсбургского соединения B

.

J Nucl Med

2011

;

52

:

393

-

400

.

Миносима

S

,

Джордани

B

,

Берент

S

,

Фрей

КА

,

Фостер

NL

,

Kuhl

DE.

Снижение метаболизма в корке задней поясной извилины при очень ранней стадии болезни Альцгеймера

.

Ann Neurol

1997

;

42

:

85

-

94

.

Москони

Л.

Метаболизм глюкозы в головном мозге в ранней и специфической диагностике болезни Альцгеймера

.

евро J Nucl Med Mol Imaging

2005

;

32

:

486

-

510

.

Москони

L

,

Мистур

R

,

Свитальский

R

,

Цуй

WH

,

Глодзик

Л

,

Li

Y

, и другие.

FDG-PET изменяет метаболизм глюкозы в головном мозге от нормального познания до патологически подтвержденной болезни Альцгеймера

.

евро J Nucl Med Mol Imaging

2009

;

36

:

811

-

22

.

Москони

L

,

Сорби

S

,

де Леон

MJ

,

Li

Y

,

Nacmias

B

,

Myoung

PS

, и другие.

Гипометаболизм превосходит атрофию при бессимптомной семейной болезни Альцгеймера с ранним началом

.

J Nucl Med

2006

;

47

:

1778

-

86

.

Нил

N

,

Падилья

C

,

Fonseca

LM

,

Голландия

T

,

Заман

С.

Нейровизуализация и другие методы оценки болезни Альцгеймера при синдроме Дауна

.

NeuroImage Clin

2018

;

17

:

263

-

71

.

Нестор

PJ

,

Фритюрница

TD

,

Смелевский

P

,

Hodges

JR.

Лимбический гипометаболизм при болезни Альцгеймера и легких когнитивных нарушениях

.

Ann Neurol

2003

;

54

:

343

-

51

.

Оттой

Дж

,

Niemantsverdriet

E

,

Verhaeghe

J

,

Де Рок

E

,

Struyfs

H

,

Somers

C

, и другие. Связь кратковременного когнитивного снижения и конверсии деменции из MCI в AD с ЦСЖ, МРТ, амилоидом и

18 F-FDG ПЭТ-изображение

.

NeuroImage Clin

2019

; 22: 101771.

Полсон

OB

,

Hasselbalch

SG

,

Rostrup

E

,

Кнудсен

GM

,

Пеллигрино

Д.

Ответ мозгового кровотока на функциональную активацию

.

J Cereb Blood Flow Metab

2010

;

30

:

2

-

14

.

Протас

HD

,

Чен

К

,

Лангбаум

JB

,

Fleisher A

S

,

Александр

GE

,

Ли

Вт

, и другие.

Метаболизм глюкозы в задней поясной извилине, метаболизм глюкозы в гиппокампе и объем гиппокампа у когнитивно нормальных людей позднего среднего возраста с 3 уровнями генетического риска болезни Альцгеймера

.

JAMA Neurol

2013

;

70

:

320

-

5

.

Раффилд

LM

,

Cox

AJ

,

Hugenschmidt

CE

,

Вольноотпущенник

BI

,

Лангефельд

CD

,

Уильямсон

JD

, и другие.

Анализ наследственности и генетической ассоциации показателей нейровизуализации в исследовании диабета сердца

.

Neurobiol Aging

2015

;

36

:

7

-

15

.

Roth

M

,

Тымь

E

,

Маунтджой

CQ

,

Huppert

FA

,

Хендри

H

,

Верма

S

, и другие.

КАМДЕКС. Стандартизированный инструмент для диагностики психических расстройств у пожилых людей с особым упором на раннее выявление деменции

.

Br J Psychiatry

1986

;

149

:

698

-

709

.

Саббаг

MN

,

Чен

К

,

Роджерс

Дж

,

Флейшер

AS

,

Либсак

C

,

Хоккей с мячом

D

, и другие.

Флорбетапир ПЭТ, ФДГ ПЭТ и МРТ у лиц с синдромом Дауна с деменцией Альцгеймера и без нее

.

Демент Альцгеймера

2015

;

11

:

994

-

1004

.

Де Санти

S

,

де Леон

MJ

,

Русинек

H

,

Конвит

А

,

Фаршиш

CY

,

Рош

A

, и другие.

Формирование метаболизма глюкозы в гиппокампе и потери объема в MCI и AD

.

Neurobiol Aging

2001

;

22

:

529

-

39

.

Шапиро

МБ

,

Grady

CL

,

Кумар

A

,

Herscovitch

P

,

Haxby

СП

,

Мур

AM

, и другие.

Региональный церебральный метаболизм глюкозы в норме у молодых людей с синдромом Дауна

.

J Cereb Blood Flow Metab

1990

;

10

:

199

-

206

.

Тынккинен

Дж

,

Чураки

В

,

ван дер Ли

SJ

,

Hernesniemi

J

,

Ян

Q

,

Li

S

, и другие.

Связь аминокислот с разветвленной цепью и других циркулирующих метаболитов с риском развития деменции и болезни Альцгеймера: проспективное исследование в восьми когортах

.

болезнь Альцгеймера

2018

;

14

:

723

-

33

.

Ван

L

,

Benzinger

TL

,

Su

Y

,

Christensen

J

,

Фридрихсен

K

,

Aldea

P

, и другие.

Оценка тау-изображений для определения стадии болезни Альцгеймера и выявления взаимодействий между β-амилоидом и таупатией

.

JAMA Neurol

2016

;

73

:

1070

-

7

.

Wiseman

FK

,

Аль-Джанаби

T

,

Харди

Дж

,

Кармилов-Смит

A

,

Nizetic

D

,

Tybulewicz

VLJ

, и другие.

Генетическая причина болезни Альцгеймера: механистические выводы из синдрома Дауна

.

Nat Rev Neurosci

2015

;

16

:

564

-

74

.
  • AD =

  • APP =

    белок-предшественник амилоида

  • Aβ =

  • CAMCOG =

    Кембриджский когнитивный экзамен

  • Кембриджский экзамен по расстройствам

    CAMDEX-DS =

    люди с синдромом Дауна и другие люди с ограниченными интеллектуальными возможностями

  • DS =

  • DS-NEG =

    Люди с синдромом Дауна с минимальным отложением амилоида

  • DS-POS =

    Люди с синдромом Дауна с повышенным отложением амилоида

  • FDG =

  • МКБ-10 =

    Международная классификация болезней-10 критериев

  • MCI =

    легкое когнитивное нарушение

  • PiB =

  • PiB =

  • ROI =

© Автор (ы) (2020).Опубликовано Oxford University Press от имени Гарантов Мозга.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), которая разрешает неограниченное повторное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии, что оригинал работа правильно процитирована.

границ | Измерение вязкости смазочных материалов с полимерными модификаторами вязкости в зависимости от давления и температуры

Введение

Срок службы подшипников и шестерен зависит от использования смазочных материалов.Смазочные материалы уменьшают трение и износ в высоконагруженных контактах и ​​обеспечивают охлаждение, коррозионную стойкость и другие преимущества. Силы в механических компонентах передаются через тонкий слой смазки, который должен быть достаточно вязким, чтобы образовывать и поддерживать пленку жидкости между контактирующими поверхностями.

Вязкость является настолько важным свойством при разработке смазочных материалов, что желательно минимизировать отклонения в ее структуре, вызванные высокими температурами. Коммерческие смазочные материалы, такие как многовязкие автомобильные моторные масла, достигают этого с помощью полимерных присадок, используемых в качестве модификаторов вязкости (VM) или присадок, улучшающих индекс вязкости (VII).Эти растворимые полимеры помогают снизить термические изменения вязкости при сохранении желаемых характеристик смазочного материала, таких как образование пленки и способность к перекачиванию.

Знание свойств смазки, протекающей через контакт, необходимо для поддержания желаемых характеристик смазки и срока службы компонентов. Течение жидкости, в которой напряжение сдвига не линейно пропорционально скорости сдвига (т. Е. Неньютоновское поведение), часто встречается в смазочных материалах, содержащих полимерные добавки. В течение последних нескольких десятилетий были предложены и проверены различные гипотезы для описания неньютоновской природы смазочных материалов.Наиболее популярной моделью является простой степенной закон, который успешно использовался для описания как псевдопластических, так и дилатантных жидкостей (неньютоновская жидкость, в которой вязкость сдвига увеличивается с приложенным напряжением сдвига) (Dyson and Wilson, 1965; Bayraktar and Kiran , 2000; Чу и др., 2006).

где η - вязкость, τ - напряжение сдвига, а γ ∙ - скорость сдвига. Показатель степени « n » является реологическим индексом. Жидкости с n > 1, n = 1 и n <1 соответствуют дилатантной жидкости, ньютоновской жидкости и псевдопластической жидкости соответственно.

Высоконагруженные элементы машин обычно работают в режимах эластогидродинамической смазки (EHL), когда нагрузки достаточно высоки, чтобы упруго деформировать их поверхности и создавать чрезвычайно высокие давления в контакте. В теории EHL обычно предполагается, что смазочные пленки ведут себя ньютоновским образом. Однако смазка в контакте EHL испытывает быстрые и чрезвычайно большие изменения давления, порядка 1-3 ГПа (Khonsari and Booser, 2008), быстрое время прохождения порядка 4 мс и - особенно со скользящими контактами - высокий сдвиг. скорости, которые могут быть порядка 10 6 с −1 .Эти условия поставили под сомнение нормальные предположения о ньютоновском поведении жидких пленок в соединениях ЭДЖ (Hamrock et al., 2004).

Ранние исследования влияния высокого давления на вязкость смазочных материалов были выполнены Бриджменом с использованием вискозиметра высокого давления с падающим телом (Bridgman, 1949). Бриджман сообщил, что вязкость масел увеличивается с увеличением давления. Его результаты предоставили данные о коэффициенте вязкости и давления, которые стали использоваться в теории EHL (Bair, 2000).

В 1949 году Грубин разработал принципы EHL, связанные с смазкой контактов качения для прогнозирования толщины пленки (Грубин и Виноградова, 1949). В конце 1970-х годов Хамрок и Доусон разработали передовые численные подходы для расчета изотермической ЭДЖ эллиптических контактов (Доусон и Хамрок, 1976; Хамрок и Доусон, 1976, 1978). Были определены четыре безразмерных параметра: скорость ( U ), материал ( G ), нагрузка ( W ) и безразмерная толщина пленки ( H ).Общая формула для расчета толщины пленки смазочного материала в зоне контакта может быть выражена как:

, где K, a, b и c - числа, которые меняются в зависимости от геометрии контакта. Параметры U и W легко получить из условий испытаний и применения, но параметр материала, G = α * E ', зависит от α *, который является мерой прочности пьезовязкостного реакция, известная как коэффициент вязкости давления.α * является свойством смазочного материала и не может быть выбран как скорость или нагрузка. E ' - эффективный модуль упругости.

После многих лет исследований до сих пор нет общепринятого определения коэффициента вязкости под давлением (Vergne and Bair, 2014). Самый прямой подход к определению коэффициента вязкости смазочного материала - измерение его вязкости при высоком давлении. Однако большая часть представленных данных о вязкости под давлением получена косвенно из измерения толщины центральной пленки ЭДЖ (например.г., конфигурация шар на стеклянной пластине) (Bair, 2000). При прямом подходе α * первоначально оценивался по экспоненциальной зависимости вязкости от давления; то есть уравнение Баруса:

Значения α в уравнении Баруса не коррелируют с измеренными значениями толщины пленки при относительно низких давлениях. Можно использовать улучшенный коэффициент вязкости под давлением, основанный на асимптотическом изовязком коэффициенте давления (Blok, 1963; Bair, 2015). При прямом подходе с использованием данных вязкости при высоком давлении коэффициент асимптотической вязкости при локальном давлении определяется Баиром (Bair, 2007):

α ∗ ≈ [η0αNηN + ∑i = 1Nη0αiηi − ηi − 1ηiηi − 1] −1 (4)

где α i - местный пьезовязкостной фактор,

αi = ln (ηiηi − 1) (pi − pi − 1) (5)

и η i = η (p i ) определяется из измерений вязкости при высоком давлении ( i относится к каждому измерению, а N - количеству экспериментов).Коэффициенты асимптотического изовязкого давления требуют измерений вязкости как функции давления, а также коэффициента вязкости при местном давлении. Следовательно, знание вязкости как функции давления и температуры желательно для получения реалистичного коэффициента вязкости под давлением и оценки толщины пленки EHL.

Ранее сообщалось о реологии смазочных материалов при высоком давлении (Bair and Winer, 1979; Bair et al., 2001; Chapkov et al., 2007; Баир, 2013; Вернь и Бэр, 2014). В этих исследованиях линейный переменный дифференциальный трансформатор использовался в вискозиметре с падающим телом для отслеживания положения грузила в камере вискозиметра (Bair and Winer, 1980). Баир и Куреши изучили зависимость вязкости от давления базовых масел моторных масел и полиальфаолефинового масла (ПАО-4) до 1,4 ГПа, установив уверенность в использовании вискозиметра с падающим телом под высоким давлением (Bair and Qureshi, 2002) в качестве инструмента измерения. Разделение фаз в базовом масле моторного масла наблюдалось при температуре около 1 ГПа при 70 ° C в очищенных минеральных маслах.Было высказано предположение, что это произошло из-за отделения парафинистого компонента минерального масла, которого нет в масле PAO. Баир и Куреши также отметили линейную зависимость вязкости от давления в образцах API Group III и PAO-4, испытанных до 100 МПа при 180 ° C. Авторы предположили, что такое поведение могло быть связано с величиной и направлением изменения объемного модуля и свободного объема с давлением и взаимодействием между ними.

Акки, Баир и Абхираман использовали вискозиметр высокого давления с падающим телом для измерения вязкости растворов полиэтилен-декалин до 600 МПа и при температурах выше 100 ° C (Akki et al., 1995). В этом исследовании предполагалось, что значительное увеличение вязкости с давлением может быть объяснено кристаллизацией образца, который может иметь частичное затвердевание. Кристаллизация, вызванная давлением, наблюдалась по рассеянию света, но при более высоких давлениях, чем те, которые были получены с помощью вискозиметра высокого давления. Эта разница в давлении была связана с зародышеобразованием в образце, вызванным сдвигом.

Баир и Винер также исследовали вязкость моторных масел различных классов SAE при высоком давлении при 40 °, 100 ° и 150 ° C при давлении до 550 МПа (Bair and Winer, 1988).Результаты вязкости при низком сдвиге показали почти одинаковую тенденцию зависимости вязкости от давления между стандартными составами и составами для экономии топлива. Однако два образца показали увеличение вязкости чуть ниже 300 МПа и 40 ° C. Этот эффект был замечен ранее, и было замечено отделение твердой фазы от масла. В отличие от предыдущих исследований, Mary et al. не наблюдали аномального увеличения вязкости смазочных материалов с полимерным загустителем под высоким давлением (Mary et al., 2013).

В литературе нет единого мнения относительно вязкости смазочных материалов на основе полимеров при высоком давлении. Таким образом, экспериментальные исследования поведения смазочных материалов с полимерными присадками при высоком давлении важны для лучшего понимания реологических свойств этих материалов. В этом исследовании представлены результаты экспериментов по вязкости при высоком давлении, проведенных на нескольких коммерческих моторных маслах и лабораторных смесях синтетического масла с полиизобутиленовыми полимерными присадками.

Материалы и методы

В этом исследовании сообщается о двух сериях экспериментов. В первом наборе были измерены зависящие от давления и температуры вязкости шести полностью разработанных коммерческих всесезонных моторных масел с полимерными присадками VM. Эти шесть масел состояли из трех обычных минеральных масел и трех синтетических полиальфаолефиновых (ПАО) масел. Каждый набор из трех штук был от одного производителя. В таблице 1 перечислены масла и некоторые их свойства, которые были предоставлены производителями.Подробная информация о составе этих смазочных материалов недоступна, поскольку эти образцы были коммерческими готовыми продуктами.

Таблица 1 . Свойства коммерческих моторных масел, использованных в данном исследовании.

Вторая серия экспериментов была проведена для определения влияния молекулярной массы и концентрации полимера на зависимость вязкости от давления и температуры. Были смешаны четыре образца, которые состояли из полиизобутилена (ПИБ) с двумя молекулярными массами при двух различных концентрациях.Полиизобутилен был выбран в качестве добавки в этих экспериментах, потому что это обычный модификатор вязкости, используемый в смазочных материалах (Bruce, 2012). Первая группа образцов в этом наборе состояла из низкомолекулярного ПИБ (около 75 000 г / моль) и обозначена как «ПИБ А». Вторая группа состояла из смесей ПИБ с более высокой молекулярной массой (около 340000 г / моль) и обозначена как «ПИБ В». Молекулярные массы и другие свойства образцов PIB, предоставленных производителями, перечислены в таблице 2. PIB был смешан с базовым маслом ISO VG 10 PAO в концентрации 5% и 10% для образцов «PIB A», а также 10 и 15%. для образцов «ПИБ Б».

Таблица 2 . Свойства образцов ПИБ, использованных в данном исследовании.

Измерения вязкости при высоком давлении проводились с помощью двух вискозиметров с падающим телом: вискозиметра «высокого давления», способного измерять давление до 400 МПа, и вискозиметра «сверхвысокого давления», способного получать давления более 1 ГПа. Подробное описание вискозиметров падающего тела можно найти в литературе (Bair and Winer, 1980). Измерения, выполняемые в этих вискозиметрах, основаны на стоксовом потоке, в котором вязкость пропорциональна скорости падающего тела под действием силы тяжести, когда тело достигает предельной скорости.Температуру регулировали обтекающим воздухом нагреватели и камеру вискозиметра. Вязкость измеряли при 40 °, 75 ° и 100 ° C и более 10 отдельных значениях давления. Для каждого измерения вискозиметру позволяли прийти в состояние равновесия в течение не менее 30 минут, чтобы обеспечить стабильность давления и температуры. Эксперименты по вязкости проводились как с твердым грузиком (цилиндр без центрального пути потока, так и со скоростью 1 мм / с для вязкости около 0 ° С).03 Па · с и прикладывает напряжение сдвига около 6 Па) и грузила с полым корпусом (представляет собой трубу с центральным отверстием, которая падает со скоростью 1 мм / с при вязкости 5,5 Па · с и прикладывает напряжение сдвига к образец внутри камеры ~ 1 Па и 30 Па между чашкой и полыми грузилами). Неопределенность значений трудно определить из-за сложности и разнообразия образцов, но среднеквадратичное отклонение образца масла 5W-30 относительно линии регрессии Ясутоми составляет 94 мПа.с.

Трибологические эксперименты были выполнены на шаровом трибометре Wedeven Associates WAM6 Machine с шариками и дисками AISI 52100.В качестве смазочных материалов использовались ПАО10 и коммерческие масла 5W-30. WAM6 работал с соотношением скольжения 5%, продолжительностью 180 с и при температурах 40 °, 75 ° и 100 ° C. В каждом испытании прикладываемые нагрузки увеличивались от 50 до 160 Н, создавая средние контактные напряжения от 700 до 1000 МПа и максимальные контактные напряжения от 1000 до 1550 МПа. После каждого теста следы износа, образовавшиеся на дисках, исследовали с помощью оптического интерферометра Zygo NewView ™ 7300.

Результаты

Измерение вязкости коммерческих моторных масел с твердым грузиком

На рис. 1 показаны зависимости вязкости промышленных моторных масел от давления и температуры, измеренные с помощью грузила для твердых тел.Сравнение смазочных материалов на минеральной (M) и синтетической (S) основе показано на рисунках 1A, B (масла 10W-30) и рисунках 1C, D (масла 5W-30). Во всех образцах и при всех температурах вязкость увеличивалась примерно экспоненциально (линейно с логарифмической шкалой) с давлением, имеющим вогнутую вниз форму, примерно до 500 МПа. Это ожидаемое поведение вязкости согласно уравнениям 1–4. Однако при давлениях выше 500 МПа большинство образцов показало заметное отклонение от этого ожидаемого поведения, в конечном итоге получив настолько большую вязкость, что любое движение грузила прекратилось.Сплошные треугольные символы на рисунках обозначают нижнюю границу оценки вязкости при давлении, при котором все движение твердого грузила прекратилось. Вязкости образцов, у которых движение грузила прекратилось, вернулись к исходным значениям после снижения давления. То есть нехарактерное увеличение вязкости, происходящее в этих смазочных материалах, было обратимым.

Рисунок 1 . Измерение давления-температуры-вязкости коммерческих моторных масел на основе минеральных (M) и синтетических (S) масел. (A) 10W-30 (M), (B) 10W-30 (S), (C) 5W-30 (M), (D) 5W-30 (S), ( E) 20W-50 (M) и (F) 0W-40 (S). Кинетические эффекты на вязкость можно наблюдать на Рисунках (B, D) в данных 40 ° C, где стандартная процедура приложения мгновенного давления сравнивается с приложением давления с шагом 20–30 МПа.

Аномальное увеличение вязкости при определенных температурах наблюдалось при аналогичных давлениях для смазочных материалов 5W-30 и 10W-30 как для синтетических (S), так и для минеральных (M) базовых масел, что позволяет предположить, что отклонения от ожидаемого поведения не были связаны с базовым масло.У образца 0W-40 остановки грузила при трех исследованных температурах не наблюдалось. Когда в этих экспериментах происходила остановка грузила, это наблюдалось, когда вязкость превышала примерно 10 5 мПа · с. Хотя вязкость масла 0W-40 увеличивается с давлением меньше, чем у масел 5W-30, 10W-30 или 20W-50, возможно, что масло 0W-40 остановится грузилом при давлении> 1 ГПа. Фактически, похоже, что данные 40 ° C имеют перегиб вверх, что соответствует измерениям, выполненным при 800 и 1000 МПа.Однако недостаточно точек данных выше уровня 10 5 мПа-с, чтобы определить, была ли остановка грузила неизбежной.

В этих экспериментах обычно использовалось

приращений давления 100 МПа. То есть после измерения вязкости при одном значении давления следующая точка данных была получена при p + 100 МПа. Однако вязкость образцов 5W-30 (S) и 10W-30 (S) также была измерена с приращениями давления 20 и 50 МПа при 40 ° C на рисунках 1B, D, соответственно, и данные обозначены зеленым цветом. круги.Результаты показывают, что увеличение давления меньшими приращениями может задержать начало остановки грузила.

Измерение вязкости лабораторных смесей ПАО / ПИБ с твердым грузиком

На рис. 2 показана вязкость чистого ПАО ISO VG 10 без полимерных добавок. При всех температурах вязкость увеличивалась примерно по экспоненте с давлением, что снова является ожидаемым поведением в соответствии с уравнениями 1–4. На рисунках 3A – D показаны зависимости вязкости от давления и температуры для двух смесей PIB.В то время как вязкость ПАО с низкомолекулярным полимером («ПИБ А») не отклонялась от ожидаемого поведения при концентрации 10 мас.% При любой из трех температур, остановка грузила наблюдалась при 1 ГПа и 40 ° C в ПАО с 15 мас.% ПИБ А. Сравнение кривых вязкости, полученных для ПАО, смешанного с ПИБ В с более высокой молекулярной массой, показывает, что остановка грузила происходила при высоких давлениях в испытаниях при 40 ° и 75 ° С, проведенных на образце с 10 мас.% ПИБ Б, но не в образце с 5 мас.% ПИБ Б.В совокупности эти данные показывают, что остановка грузила зависела как от молекулярной массы, так и от концентрации полимера.

Рисунок 2 . Вязкость (мПа-с) как функция давления и температуры для PAO ISO 10.

Рисунок 3 . Вязкость (мПа-с) как функция давления и температуры для смеси (A) ПАО ISO 10 и PIB A (10 мас.%), (B) смеси PAO ISO 10 и PIB B (5 мас.% ), (C) смесь PAO ISO 10 и PIB A (15 мас.%) И (D) смесь PAO ISO 10 и PIB B (10 мас.%).Треугольные символы обозначают самую низкую оценку вязкости, соответствующую давлению, при котором движение грузила прекратилось.

Трибологические измерения масел PAO 10 и 5W-30

На рисунках 4, 5 показаны аналитические результаты следов износа, образовавшихся на дисках, испытанных в маслах PAO 10 и 5W-30 соответственно. Каждый рисунок содержит карту поверхности в искусственных цветах, оптическое изображение, линейное сканирование и показатели поверхности (PV и Ra), полученные из шрамов износа с помощью трехмерной оптической интерферометрии.На рисунке 4 показано, что износ дисков при испытании масла PAO 10 зависел от температуры, поскольку повышение температуры приводило к уменьшению толщины смазочной пленки, таким образом, как и ожидалось, на испытанном диске наблюдался больший износ. при 100 ° C, чем на диске, испытанном при 40 ° C.

Рисунок 4 . Анализ следов износа, образовавшихся на дисках при 40 °, 75 ° и 100 ° C в испытаниях, проведенных с маслом ПАО 10. По часовой стрелке в каждом температурном поле находится карта поверхности в искусственных цветах, оптическое изображение следа износа, значения PV и Ra на следе износа и линия, пересекающая след износа.

Рисунок 5 . Анализ следов износа на дисках при 40 °, 75 ° и 100 ° C в ходе испытаний, проведенных с маслом 5W-30. По часовой стрелке в каждом температурном поле находится карта поверхности в искусственных цветах, оптическое изображение следа износа, значения PV и Ra на следе износа и линия, пересекающая след износа.

Последствия аномальной вязкости масла 5W-30 при 40 ° C можно увидеть на Рисунке 5. В частности, при испытании 40 ° C наблюдался значительно больший износ, чем при измерениях 75 ° и 100 ° C, которые были объясняется потерей смазки при контакте, т.е.е., затвердевание. Линия на диаграмме 40 ° C на рис. 5 показывает канавку износа на диске глубиной около 1,5 мкм. Никаких других канавок износа не видно на линиях для любых измерений температуры на Рисунке 4 или при измерениях температуры 75 ° и 100 ° C на Рисунке 5. Трибологические характеристики масла 5W-30 при 40 ° C коррелируют с его характеристиками. аномальное поведение вязкости (см. рис. 1D) и предоставляет убедительные доказательства того, что эти два эффекта связаны.

Обсуждение

Результаты, представленные в предыдущем разделе, показывают, что вязкости как коммерческих смазочных материалов, так и лабораторно сформулированного ПАО с полимерными присадками значительно отличаются от ожидаемого поведения при высоком давлении.Эти отклонения принимали форму либо перегиба, когда вязкость превышала примерно 10 5 мПа · с, и / или резкой остановки твердого грузила, когда вязкость становилась бесконечной. Оба эти наблюдения противоречат предположениям, сделанным в классических формулах толщины пленки ЭДЖ, которые имеют плавную, монотонную зависимость вязкости от давления. Такое противоречивое поведение может привести к неточному прогнозу толщины пленки в трибологическом контакте. Знание вязкости во входной зоне (низкое давление) контакта необходимо для расчета минимальной толщины пленки смазочного материала.Аномальное увеличение вязкости, наблюдаемое в этом исследовании, происходит при давлениях значительно ниже типичных контактных давлений, испытываемых многими механическими компонентами. Аномальное поведение вязкости смазочного материала во входной зоне контакта может существенно повлиять на формирование эластогидродинамической пленки, и, похоже, это произошло в экспериментах WAM6, проведенных на коммерческом моторном масле 5W-30 при 40 ° C.

Аномальное увеличение вязкости наблюдалось при аналогичных давлениях для коммерческих моторных масел 5W-30 и 10W-30 на синтетической и минеральной основе, что указывает на то, что поведение не зависело от типа базового масла.Кроме того, поскольку аномальное поведение вязкости наблюдалось в смесях ПАО / ПИБ, но не в чистом ПАО, следует сделать вывод, что аномальное поведение возникло из-за полимерных добавок. Результаты измерений PAO / PIB также показывают, что концентрация PIB влияла на реакцию вязкости на давление. Измерения вязкости смесей ПАО / ПИБ с разной молекулярной массой показывают, что аномальное поведение вязкости более вероятно в полимерах с большей молекулярной массой.

Наблюдение за тем, что вязкость товарных масел и лабораторных смесей может становиться бесконечной под действием давления, указывает на то, что полимерные добавки или растворы могут превращаться в твердые или полутвердые материалы при высоких давлениях. Фазовые переходы жидкость-твердое тело полимеров подразделяются на стеклование или кристаллизацию. Поскольку обычно предполагается, что вязкость будет превышать 10 −12 мПа · с в результате стеклования (Barlow et al., 1969; Harrison, 1976; Alsaad et al., 1978), если в PIB происходит фазовый переход, то это, вероятно, кристаллизация (LotfizadehDehkordi et al., 2016). Разделение фаз (т. Е. Затвердевшие полимеры вышли из раствора вместе с маслом), происходящее при критических комбинациях температуры и давления, может привести к прекращению падения твердого грузила, если твердые частицы были слишком большими, чтобы пройти между грузилом и стенкой камеры. . С другой стороны, отдельные твердые частицы в масле должны легко проходить через отверстие полого грузила, и скорость спуска полого грузила может быть замедлена, но не остановлена.

Поскольку измерения вязкости, выполненные на масле 5W-30, также привели к остановке полых грузил, можно предположить, что либо весь раствор затвердел, либо затвердевшие полимеры не были отделены друг от друга и могли образовать твердые монодомены. Интерпретации результатов трибологических испытаний подтверждают точку зрения, что затвердевшие полимеры больше не находились в растворе с базовым маслом при критических температурах и контактных давлениях. То есть при температурах и контактных давлениях, соответствующих остановке грузила в экспериментах по вязкости, рубец износа, образовавшийся в результате трибологических испытаний, согласуется с появлением рубцов, образованных чрезвычайно тонкой смазочной пленкой с абразивными частицами, проходящими через контакт.Трибологически полимеры, которые затвердевают во входной зоне контакта, могут действовать как частицы мусора и создавать абразивный поверхностный износ, если смазочная пленка достаточно тонкая. Если затвердевшие полимеры выпадают из раствора вместе с маслом, то ожидается, что толщина масла уменьшится в результате отсутствия функции изменения вязкости, обеспечиваемой полимером в жидком состоянии. Поэтому считается, что сочетание более тонкой смазочной пленки с твердыми частицами, протекающими через контакт, является причиной большого износа, возникшего при трибологических испытаниях с маслом 5W-30 при 40 ° C.

Исследования измерений вязкости, проведенные на промышленных моторных маслах, показывают, что повышение давления с меньшими приращениями сместило начало остановки твердого грузила к более высоким давлениям. Увеличение давления с большими приращениями (например, 100 МПа) могло дать молекулам недостаточно времени для организации, поэтому фазовые переходы происходили при более низких давлениях. С другой стороны, приложение давления с меньшими приращениями могло дать молекулам полимера достаточно времени для организации, поэтому фазовые переходы происходили при более высоких давлениях.Поскольку кристаллизация имеет более медленную кинетику, чем стеклование в полимерах, данные подтверждают, что механизм кристаллизации более благоприятен, чем механизм стеклования.

На основании результатов, представленных в этом исследовании, фазовые переходы и отделение полимерных модификаторов вязкости от масел значительно изменили расчетную толщину смазочной пленки при критических температурах и давлениях. Ясно, что использование коэффициента вязкости под давлением в классических расчетах минимальной толщины пленки становится сомнительным для смазочных материалов при давлениях, превышающих те, которые требуются для начала полимерных фазовых переходов.Наконец, будущие исследования будут включать изучение других типов полимеров, таких как PAMA (полиалкилметакрилат) и OCP (олефиновый сополимер), а также определение характеристик полимеров с помощью DSC (дифференциальной сканирующей калориметрии).

Выводы

Эксперименты, проведенные в этом исследовании, показали, что полимерные добавки в маслах могут претерпевать фазовые переходы при давлениях <1 ГПа. Вязкость полностью разработанных коммерческих и лабораторных масел принимала форму положительных перегибов (изменение наклона) кривой зависимости давления от вязкости или резких превращений масла в жидкость с низкой вязкостью, содержащую твердые или полутвердые материалы при критических значениях. температуры и давления.Положительные изменения вязкости, зависящей от давления, происходили, когда вязкость превышала примерно 10 5 мПа · с.

Зависимые от давления и температуры фазовые изменения, наблюдаемые в смазочных материалах реологически, трибологически совпадают с ускоренным износом в результате уменьшения толщины смазочной пленки и попадания в контакт абразивных твердых частиц. В экспериментах по вязкости, проведенных на смесях ПАО / ПИБ, наблюдались фазовые переходы, которые коррелировали с молекулярными массами и концентрациями полимерных добавок ПИБ.Было обнаружено, что повышение давления с меньшими приращениями увеличивает давление, связанное с фазовыми переходами, что предполагает, что может иметь место кинетический эффект, связанный с фазовым переходом полимера.

Авторские взносы

BL провела эксперименты и первичный анализ. PS предоставил руководство по смазке. GD предоставил руководство по трибологии и написал рукопись.

Финансирование

Это исследование финансировалось компанией Timken Company из Кантона, штат Огайо.

Заявление о конфликте интересов

BL был студентом Университета Акрона во время этого исследования. Сейчас он работает в ExxonMobil Corp и не заявляет об отсутствии конкурирующих интересов. Авторы заявляют, что это исследование получило финансирование от компании Timken. Спонсор предоставил доступ к трибологическому испытательному оборудованию для измерения износа отобранных растворов. Все авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Благодарности

Авторы благодарны компании Timken; ДокторРайан Д. Эванс, директор по исследованиям и разработкам, за финансовую поддержку, и д-р Кулдип Кишор Мистри, специалист по разработке продуктов, за поддержку проекта. Профессор Али Диноджвала и профессор Стивен Чанг из Колледжа полимеров и полимерной инженерии Университета Акрона предоставили ценную информацию о свойствах и поведении полимеров. Мы также благодарим BASF за предоставленные образцы полимеров для этого исследования. Мы особенно благодарны доктору Скотту Бэру из Технологического института Джорджии за разработку, изготовление и руководство по испытаниям вискозиметров высокого давления.

Список литературы

Акки Р., Баир С. и Абхираман А. (1995). Низкая сдвиговая вязкость и кристаллизация в разбавленных растворах полимеров при высоких давлениях: вискозиметрия падающих тел растворов высокомолекулярного полиэтилена. Polymer Eng. Sci. 35, 1781–1784. DOI: 10.1002 / pen.760352207

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Alsaad, M., Bair, S., Sanborn, D., and Winer, W. (1978). Стеклование в смазочных материалах: его связь с эластогидродинамической смазкой (EHD). J. Tribol. 100, 404–416. DOI: 10.1115 / 1.3453197

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Баир, С. (2000). Давление-вязкость смазочных материалов до 1,4 ГПа и его связь с тяговым усилием EHD. Tribol. Transac. 43, 91–99. DOI: 10.1080 / 10402000008982317

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Баир, С. (2007). Реология высокого давления для количественной эластогидродинамики . Амстердам: Эльзевир.

Google Scholar

Баир, С.(2013). «Вискозиметры высокого давления», в Encyclopedia of Tribology eds Q. J. Wang и Y. W. Chung (Бостон, Массачусетс: Springer), 1663–1670. DOI: 10.1007 / 978-0-387-

-5_600

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Баир, С. (2015). Критическая оценка зависимых от толщины пленки коэффициентов вязкости и давления. Lubricat Sci. 27, 337–346. DOI: 10.1002 / LS.1284

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Баир, С., Ярзинский, Дж., И Винер, В.О. (2001). Зависимость вязкости смазочного материала от температуры, давления и времени. Tribol. Int. 34, 461–468. DOI: 10.1016 / S0301-679X (01) 00042-1

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Баир С. и Куреши Ф. (2002). Точные измерения зависимости вязкости от давления в смазочных материалах. Tribol. Transac. 45, 390–396. DOI: 10.1080 / 10402000208982564

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Баир С. и Винер В. (1979). Измерение прочности смазочных материалов на сдвиг при высоком давлении. J. Tribol. 101, 251–257. DOI: 10,1115 / 1,3453339

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Баир С. и Винер В. (1980). Некоторые наблюдения о связи между механическими и диэлектрическими переходами смазки под давлением. J. Tribol. 102, 229–234. DOI: 10,1115 / 1,3251481

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Баир С. и Винер У. О. (1988). Реологические характеристики моторных масел при сдвиге. Tribol. Сделка. 31, 317–324. DOI: 10.1080 / 10402008808981829

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Барлоу А., Эргинсав А. и Лэмб Дж. (1969). Вязкоупругая релаксация в жидких смесях. Proc. R. Soc. Лондон . 309, 473–496. DOI: 10.1098 / RSPA.1969.0053

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Байрактар, З., и Киран, Э. (2000). Смешиваемость, фазовое разделение и объемные свойства в растворах поли (диметилсилоксана) в сверхкритическом диоксиде углерода. J. Appl. Polymer Sci. 75, 1397–1403. DOI: 10.1002 / (SICI) 1097-4628 (20000314) 75:11 <1397 :: AID-APP12> 3.0.CO; 2-F

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Блок, Х. (1963). «Обратные задачи в гидродинамической смазке и директивах по проектированию для смазываемых гибких поверхностей». in Proceedings of the International Symposium on Lubrication and Wear , eds D. Muster, B. Sternlicht, (Хьюстон, Техас; Беркли, Калифорния: McCutchan Publishing), 7–79.

Google Scholar

Бриджмен, П.W. (1949). Вязкость до 30 000 кг / см 3 . Proc. Являюсь. Акад. Arts Sci. 77, 117–128.

Google Scholar

Брюс, Р. У. (ред.). (2012). Справочник по смазке и трибологии: теория и проектирование , Vol. 2. Лондон: CRC Press, Taylor and FrancesGroup.

Google Scholar

Чапков А., Баир С., Канн П. и Любрехт А. (2007). Толщина пленки в точечных контактах в обобщенных ньютоновских условиях ЭДЖ: численный и экспериментальный анализ. Tribol Int. 40, 1474–1478. DOI: 10.1016 / j.triboint.2007.01.002

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чу, Х. М., Ли, В. Л. и Чанг, Ю. П. (2006). Тонкопленочная эластогидродинамическая смазка - степенная модель жидкости. Tribol Int. 39, 1474–1481. DOI: 10.1016 / j.triboint.2005.10.013

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Доусон Д. и Хэмрок Б. (1976). Численная оценка деформации поверхности упругих тел при контактном напряжении Герца. ASLE Transac. 19, 279–286. DOI: 10.1080 / 05698197608982804

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Дайсон А. и Уилсон А. (1965). «Статья 3: толщина пленки при эластогидродинамической смазке силиконовой жидкостью», Труды Института инженеров-механиков , Материалы конференции (Лидс), 97–112. DOI: 10.1243 / PIME_CONF_1965_180_323_02

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Грубин А., Виноградова И.(1949). Основы гидродинамической теории смазки тяжелонагруженных цилиндрических поверхностей. Invest Contact Mach Components 30,115–166.

Google Scholar

Хэмрок, Б. Дж., И Доусон, Д. (1976). Изотермическая эластогидродинамическая смазка точечных контактов: часть 1 - Теоретическая постановка. J. Tribol. 98, 223–228.

Google Scholar

Хэмрок, Б. Дж., И Доусон, Д. (1978). Упругогидродинамическая смазка эллиптических контактов для материалов с низким модулем упругости I - полностью затопленное соединение. J Tribol. 100,236–245.

Google Scholar

Хэмрок, Б. Дж., Шмид, С. Р., Якобсон, Б. О. (2004). Основы смазки жидкой пленкой , 2-е изд. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: CRC press, McGraw-Hill.

Google Scholar

Харрисон, Г. (1976). Динамические свойства переохлажденных жидкостей . Лондон; Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Academic Press.

Google Scholar

Хонсари М. М., Бузер Э. Р. (2008). Прикладная трибология: конструкция подшипников и смазка , 2-е изд.Хобокен, Нью-Джерси: Джон Уайли и сыновья.

Google Scholar

Лотфизаде, Дехкорди, Б., Шиллер, П. Дж., Мистри, К. К., и Долл, Г. Л. (2016). « Вязкость при высоком давлении и трибология смазочных материалов с добавками модификаторов вязкости» в материалах Ежегодного собрания STLE , 2016 г., (Лас-Вегас, Невада).

Мэри К., Филиппон Д., Лафарж Л., Лоран Д., Ронделес Ф., Баир С. и др. (2013). Новое понимание взаимосвязи между молекулярными эффектами и реологическим поведением загущенных полимером смазочных материалов под высоким давлением. Tribol Lett. 52, 357–369. DOI: 10.1007 / s11249-013-0214-y

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Вернь П., Баир С. (2014). Классический EHL против количественного EHL: перспективная часть i - реальная зависимость вязкости от давления и коэффициент вязкости от давления для прогнозирования толщины пленки. Tribol Lett. 54, 1–12. DOI: 10.1007 / s11249-014-0302-7

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Тест-повторный тест изменчивости относительной скорости доставки индикатора, измеренной с помощью [11C] PiB

  • 1.

    Pantano P, Baron JC, Lebrun-Grandié P, Duquesnoy N, Bousser MG, Comar D (1984) Региональный мозговой кровоток и потребление кислорода при старении человека. Инсульт. 15: 635–641

    CAS Статья Google ученый

  • 2.

    Leenders KL, Perani D, Lammertsma AA, Heather JD, Buckingham P, Healy MJ et al (1990) Церебральный кровоток, объем крови и использование кислорода. Нормальные значения и влияние возраста. Головной мозг. 113 (Pt 1): 27–47

    Статья Google ученый

  • 3.

    Ottoy J, Verhaeghe J, Niemantsverdriet E, De Roeck E (2019), wyffels L, Ceyssens S, et al. ПЭТ с 18F-FDG, ранние фазы и скорость доставки ПЭТ с 18F-AV45 как индикаторы церебрального кровотока при болезни Альцгеймера: проверка по сравнению с ПЭТ с концентрацией 15O-h3O. Alzheimers Dement 15: 1172–1182

    Статья Google ученый

  • 4.

    Фукуяма Х., Огава М., Ямаути Х., Ямагути С., Кимура Дж., Йонекура Й и др. (1994) Измененный метаболизм энергии мозга при болезни Альцгеймера: исследование ПЭТ.J Nucl Med Soc Nucl Med 35: 1–6

    CAS Google ученый

  • 5.

    Collij LE, Heeman F, Kuijer JPA, Ossenkoppele R, Benedictus MR, Möller C, Verfaillie SCJ, Sanz-Arigita EJ, van Berckel BNM, van der Flier, WM, Scheltens P, Barkhof F, Wink AM ( 2016) Применение машинного обучения для маркировки спина артерий при легких когнитивных нарушениях и болезни Альцгеймера. Радиология. 281: 865–875

    Статья Google ученый

  • 6.

    Wierenga CE, Hays CC, Zlatar ZZ (2014) Церебральный кровоток, измеренный с помощью МРТ с меткой артериального спина, в качестве доклинического маркера болезни Альцгеймера. J Alzheimers Dis 42: S411 – S419

    Статья Google ученый

  • 7.

    Jagust WJ, Eberling JL, Reed BR, Mathis CA, Budinger TF (1997) Клинические исследования мозгового кровотока при болезни Альцгеймера. Ann N Y Acad Sci 826: 254–262

    CAS Статья Google ученый

  • 8.

    Bilgel M, Beason-Held L, An Y, Zhou Y, Wong DF, Resnick SM (2020) Продольная оценка суррогатов регионального церебрального кровотока, вычисленная на основе динамической ПЭТ-визуализации амилоида. J Cereb Blood Flow Metab 40: 288–297

    Статья Google ученый

  • 9.

    Chen YJ, Rosario BL, Mowrey W., Laymon CM, Lu X, Lopez OL, Klunk WE, Lopresti BJ, Mathis CA, Price JC (2015) Относительная доставка 11C-PiB в качестве заместителя относительного CBF: количественная оценка с использованием одноразового ПЭТ с 15O-водой и 11C-PiB.J Nucl Med 56: 1199–1205

    CAS Статья Google ученый

  • 10.

    Tolboom N, Yaqub M, Boellaard R, Luurtsema G, Windhorst AD, Scheltens P, Lammertsma AA, van Berckel BNM (2009) Перепроверьте изменчивость количественных исследований [11C] PIB при болезни Альцгеймера. Eur J Nucl Med Mol Imaging 36: 1629–1638

    Статья Google ученый

  • 11.

    Rask T, Dyrby T, Comerci M, Alfano B, Quarantelli M, Berkouk K et al (2004) PVElab: Программное обеспечение для исправления функциональных изображений для частичных ошибок объема.Нейроизображение. 22

  • 12.

    Hammers A, Allom R, Koepp MJ, Free SL, Myers R, Lemieux L, Mitchell TN, Brooks DJ, Duncan JS (2003) Трехмерный атлас максимальной вероятности человеческого мозга, с особой ссылкой к височной доле. Hum Brain Mapp 19: 224–247

    Статья Google ученый

  • 13.

    Heeman F, Hendriks J, Lopes Alves I, Ossenkoppele R, Tolboom N, van Berckel BNM et al (2020) [11C] Количественное определение амилоида PIB: эффект выбора референсной области.EJNMMI. Исследовать. 10: 123

    CAS Google ученый

  • 14.

    Boellaard R, Yaqub M, Lubberink M, Lammertsma A (2006) PPET: программный инструмент для кинетического и параметрического анализа динамических исследований ПЭТ. Приложение NeuroImage 2: T62

    Статья Google ученый

  • 15.

    Wu Y, Carson RE (2002) Снижение шума в упрощенной эталонной модели ткани для функциональной визуализации нейрорецепторов.J Cereb Blood Flow Metab 22: 1440–1452

    Статья Google ученый

  • 16.

    Якуб М., Толбум Н., Боеллаард Р., ван Беркель Б.Н.М, ван Тилбург Е.В., Лууртсема Г., Шелтенс П., Ламмерцма А.А. (2008) Упрощенные параметрические методы для исследований [11C] PIB. Нейроизображение. 42: 76–86

    Статья Google ученый

  • 17.

    Peretti DE, Vállez García D, Reesink FE, van der Goot T, De Deyn PP, de Jong BM et al (2019) Относительный мозговой поток по данным динамического сканирования PIB в качестве альтернативы сканированию FDG при ПЭТ болезни Альцгеймера исследования.PLoS One 14: e0211000

    CAS Статья Google ученый

  • 18.

    Gunn RN, Lammertsma AA, Hume SP, Cunningham VJ (1997) Параметрическая визуализация связывания лиганда с рецептором в ПЭТ с использованием упрощенной модели референсной области. NeuroImage. 6: 279–287

    CAS Статья Google ученый

  • 19.

    Пинейро Дж., Бейтс Д., Деброй С., Саркар Д., Р. Основная команда. nlme: линейные и нелинейные модели смешанных эффектов.2021. Доступно по адресу: https://CRAN.R-project.org/package=nlme

  • 20.

    Бартон К. Мюмин: многомодельный вывод. 2020. Доступно по ссылке: https://CRAN.R-project.org/package=MuMIn

    . Google ученый

  • 21.

    Датта Д. Бландр: пакет сравнения методов Бланда-Альтмана для Р. Зенодо; 2017. Доступно по адресу: https://zenodo.org/record/824514

  • 22.

    Мартин Бланд Дж. (1986) Альтман Дуглас Дж. Статистические методы оценки соответствия между двумя методами клинических измерений.Ланцет 327: 307–310

    Артикул Google ученый

  • 23.

    Део А.К., Борсон С., Линк Дж. М., Домино К., Эри Дж. Ф., Ке Б., Ричардс Т. Л., Манкофф Д. А., Миношима С., О'Салливан Ф., Эял С., Сяо П., Маравилла К., Унадкат Дж. Д. ( 2014) Активность P-гликопротеина, транспортера β-амилоида на гематоэнцефалическом барьере, снижена у пациентов с легкой формой болезни Альцгеймера. J Nucl Med 55: 1106–1111

    CAS Статья Google ученый

  • 24.

    Исии К., Сасаки М., Ямаджи С., Сакамото С., Китагаки Х, Мори Э. (1998) Парадоксальная перфузия гиппокампа при болезни Альцгеймера от легкой до умеренной. J Nucl Med 39: 293–298

    CAS PubMed Google ученый

  • 25.

    Golla SS, Verfaillie SC, Boellaard R, Adriaanse SM, Zwan MD, Schuit RC et al (2018) Количественная оценка [18F] флорбетапира: исследование кинетического моделирования тест-ретеста с трассером. J Cereb Blood Flow Metab 39: 2172–2180

    Статья Google ученый

  • 26.

    Bremmer JP, van Berckel BNM, Persoon S, Kappelle LJ, Lammertsma AA, Kloet R, Luurtsema G, Rijbroek A, Klijn CJM, Boellaard R (2011) Повседневная изменчивость тестов-повторных тестов CBF, CMRO2 и OEF измерения с использованием динамических исследований ПЭТ 15O. Mol Imaging Biol 13: 759–768

    Статья Google ученый

  • 27.

    van Assema DME, Lubberink M, Boellaard R, Schuit RC, Windhorst AD, Scheltens P, Lammertsma AA, van Berckel BNM (2012) Функция P-гликопротеина на гематоэнцефалическом барьере: влияние возраста и пола .Mol Imaging Biol 14: 771–776

    Статья Google ученый

  • 28.

    Kuwabara Y, Ichiya Y, Otsuka M, Masuda K, Ichimiya A, Fujishima M (1992) Цереброваскулярная реакция на гиперкапнию при деменции Альцгеймера и сосудистой деменции типа Бинсвангера. Инсульт. 23: 594–598

    CAS Статья Google ученый

  • 29.

    Исии К., Сасаки М., Мацуи М., Сакамото С., Ямаджи С., Хаяши Н., Мори Т., Китагаки Н., Хироно Н., Мори Е. (2000) Метод диагностики подозрения на болезнь Альцгеймера с использованием H (2) 15O позитронно-эмиссионная томография, Z-оценка перфузии.Нейрорадиология. 42: 787–794

    CAS Статья Google ученый

  • 30.

    Cohen RM, Andreason PJ, Doudet DJ, Carson RE, Sunderland T (1997) авидность опиатных рецепторов и церебральный кровоток при болезни Альцгеймера. J Neurol Sci 148: 171–180

    CAS Статья Google ученый

  • 31.

    Ottoy J, Verhaeghe J, Niemantsverdriet E, Wyffels L, Somers C., Roeck ED et al (2017) Валидация полуколичественного статического метода SUVR для ПЭТ 18F-AV45 путем фармакокинетического моделирования с функцией артериального ввода.J Nucl Med 58: 1483–1489

    CAS Статья Google ученый

  • Стратегии сокращения размеров выборки в исследованиях первичной и вторичной профилактики болезни Альцгеймера с использованием продольной амилоидной ПЭТ-визуализации | Исследование и терапия болезни Альцгеймера

  • 1.

    Джек CR-младший, Беннетт Д.А., Бленноу К., Каррилло М.К., Фельдман Х.Х., Фрисони ГБ и др. A / T / N: беспристрастная описательная схема классификации биомаркеров болезни Альцгеймера. Неврология.2016; 87 (5): 539–47. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000002923.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 2.

    Jack CR Jr, Therneau TM, Weigand SD, Wiste HJ, Knopman DS, Vemuri P, Lowe VJ, Mielke MM, Roberts RO, Machulda MM, Graff-Radford J, Jones DT, Schwarz CG, Gunter JL , Сеньем М.Л., Рокка В.А., Петерсен Р.С. Распространенность биологически и клинически определенных структур спектра болезни Альцгеймера с использованием Исследовательской основы Национального института старения и ассоциации по борьбе с болезнью Альцгеймера.JAMA Neurol. 2019; 76 (10): 1174–83. https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2019.1971. Epub впереди печати.

  • 3.

    Gold M. Клинические испытания фазы II антиамилоидных бета-антител: когда достаточно, достаточно? Демент Альцгеймера. 2017; 3 (3): 402–9. https://doi.org/10.1016/j.trci.2017.04.005.

    Артикул Google ученый

  • 4.

    Ванденберге Р., Ринне Дж. О., Боада М., Катаяма С., Шелтенс П., Веллас Б. и др. Бапинеузумаб при болезни Альцгеймера легкой и средней степени тяжести в двух глобальных рандомизированных исследованиях фазы 3.Alzheimers Res Ther. 2016; 8 (1): 18. https://doi.org/10.1186/s13195-016-0189-7.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 5.

    Хониг Л.С., Веллас Б., Вудворд М., Боада М., Баллок Р., Борри М. и др. Испытание соланезумаба при легкой деменции, вызванной болезнью Альцгеймера. N Engl J Med. 2018; 378 (4): 321–30. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1705971.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 6.

    Саллоуэй С., Сперлинг Р., Фокс NC, Бленноу К., Кланк В., Раскинд М. и др. Две фазы 3 испытания бапинеузумаба при болезни Альцгеймера легкой и средней степени тяжести. N Engl J Med. 2014. 370 (4): 322–33. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1304839.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 7.

    Sevigny J, Chiao P, Bussiere T, Weinreb PH, Williams L, Maier M, et al. Антитело адуканумаб снижает образование бляшек Abeta при болезни Альцгеймера.Природа. 2016; 537 (7618): 50–6. https://doi.org/10.1038/nature19323.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 8.

    Иган М.Ф., Кост Дж., Тариот П.Н., Айзен П.С., Каммингс Дж. Л., Веллас Б. и др. Рандомизированное испытание вербецестата при болезни Альцгеймера легкой и средней степени тяжести. N Engl J Med. 2018; 378 (18): 1691–703. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1706441.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 9.

    221AD301 Фаза 3 исследования адуканумаба (BIIB037) при болезни Альцгеймера на ранней стадии. Доступно по адресу: https://ClinicalTrials.gov/show/NCT02477800. По состоянию на 17 ноября 2020 г.

  • 10.

    221AD302 Фаза 3 исследования адуканумаба (BIIB037) при болезни Альцгеймера на ранней стадии. Доступно по адресу: https://ClinicalTrials.gov/show/NCT02484547. По состоянию на 17 ноября 2020 г.

  • 11.

    Исследование по оценке безопасности, переносимости и эффективности BAN2401 у субъектов с болезнью Альцгеймера на ранней стадии. Доступно по адресу: https: // ClinicalTrials.гов / шоу / NCT01767311. По состоянию на 17 ноября 2020 г. Доступно по адресу: https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04468659. По состоянию на 17 ноября 2020 г.

  • 13.

    Jansen WJ, Ossenkoppele R, Knol DL, Tijms BM, Scheltens P, Verhey FR, et al.Распространенность церебральной амилоидной патологии у лиц без деменции: метаанализ. ДЖАМА. 2015; 313 (19): 1924–38. https://doi.org/10.1001/jama.2015.4668.

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 14.

    Abi Nader C, Ayache N, Robert P, Lorenzi M, Нейровизуализация болезни Альцгеймера I. Монотонный гауссовский процесс для пространственно-временного моделирования прогрессирования заболевания в данных визуализации мозга. Нейроизображение. 2020; 205: 116266.

    Артикул Google ученый

  • 15.

    Villemagne VL, Burnham S, Bourgeat P, Brown B, Ellis KA, Salvado O, et al. Отложение бета-амилоида, нейродегенерация и снижение когнитивных функций при спорадической болезни Альцгеймера: проспективное когортное исследование. Lancet Neurol. 2013; 12 (4): 357–67. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(13)70044-9.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 16.

    Mattsson N, Palmqvist S, Stomrud E, Vogel J, Hansson O. Определение стадии патологии β-амилоида с помощью амилоидной позитронно-эмиссионной томографии. JAMA Neurol. 2019; 76 (11). https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2019.2214. Epub впереди печати.

  • 17.

    Палмквист С., Шолль М., Страндберг О., Маттссон Н., Стомруд Е., Зеттерберг Н. и др. Самое раннее накопление бета-амилоида происходит в сети, работающей по умолчанию, и одновременно влияет на связь мозга. Nat Commun. 2017; 8 (1): 1214. https://doi.org/10.1038 / s41467-017-01150-х.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 18.

    Grothe MJ, Barthel H, Sepulcre J, Dyrba M, Sabri O, Teipel SJ, et al. Определение стадии регионального отложения амилоида in vivo. Неврология. 2017; 89 (20): 2031–8. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000004643.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 19.

    Fantoni E, Collij L, Alves IL, Buckley C, Farrar G. Пространственно-временное упорядочение амилоидной патологии и возможности ПЭТ-визуализации. J Nucl Med. 2020; 61 (2): 166–71. https://doi.org/10.2967/jnumed.119.235879.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 20.

    Thal DR, Beach TG, Zanette M, Heurling K, Chakrabarty A, Ismail A, et al. [(18) F] позитронно-эмиссионная томография флутометамола амилоида при доклинической и симптоматической болезни Альцгеймера: специфическое обнаружение поздних фаз патологии бета-амилоида.Демент Альцгеймера. 2015; 11 (8): 975–85. https://doi.org/10.1016/j.jalz.2015.05.018.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 21.

    Бишоф Г. Н., Якобс ХИЛ. Подпороговый амилоид и его биологическое и клиническое значение: долгий путь вперед. Неврология. 2019; 93 (2): 72–9. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000007747.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 22.

    Фаррелл М.Э., Чен Х, Рандл ММ, Чан М.Я., парик GS, Парк округ Колумбия. Региональное накопление амилоида и снижение когнитивных функций у взрослых с исходно отрицательным амилоидом. Неврология. 2018; 91 (19): e1809 – e21. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000006469.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 23.

    Insel PS, Mormino EC, Aisen PS, Thompson WK, Donohue MC. Нейроанатомическое распространение амилоида β и тау при болезни Альцгеймера: значение для первичной профилактики.Мозговые коммуникации. 2020; 2 (1). https://doi.org/10.1093/braincomms/fcaa007.

  • 24.

    Whittington A, Gunn RN. Нейровизуализация болезни Альцгеймера I. Амилоидная нагрузка: более чувствительный биомаркер для визуализации амилоида. J Nucl Med. 2019; 60 (4): 536–40. https://doi.org/10.2967/jnumed.118.210518.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 25.

    Su Y, Blazey TM, Snyder AZ, Raichle ME, Marcus DS, Ances BM, et al.Коррекция частичного объема при количественной визуализации амилоида. Нейроизображение. 2015; 107: 55–64. https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2014.11.058.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 26.

    Su Y, Flores S, Hornbeck RC, Speidel B, Vlassenko AG, Gordon BA, et al. Использование шкалы центилоидов в поперечных и продольных ПЭТ-исследованиях PiB. Neuroimage Clin. 2018; 19: 406–16. https://doi.org/10.1016/j.nicl.2018.04.022.

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 27.

    Chen K, Roontiva A, Thiyyagura P, Lee W, Liu X, Ayutyanont N, et al. Повышенная эффективность для характеристики продольных изменений ПЭТ-амилоида-бета и оценки лечения, модифицирующего амилоид, с помощью контрольной области белого вещества головного мозга. J Nucl Med. 2015; 56 (4): 560–6. https://doi.org/10.2967/jnumed.114.149732.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 28.

    Chiao P, Bedell BJ, Avants B., Zijdenbos AP, Grand, Maison M, O, Neill P, et al.Влияние выбора референсной и целевой области на соотношение амилоидных ПЭТ SUV в исследовании адуканумаба PRIME фазы 1b. J Nucl Med. 2019; 60 (1): 100–6. https://doi.org/10.2967/jnumed.118.209130.

  • 29.

    Ламмерцма А.А. Вперед в прошлое: возможность количественной ПЭТ-визуализации. J Nucl Med. 2017; 58 (7): 1019–24. https://doi.org/10.2967/jnumed.116.188029.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 30.

    Беркель Б., Оссенкоппеле Р., Толбум Н., Якуб М., Фостер-Дингли Дж., Виндхорст А. и др.Продольная визуализация амилоида с использованием [11C] PIB: методологические соображения. J Nucl Med. 2013. 54 (9): 1570–76. https://doi.org/10.2967/jnumed.112.113654.

  • 31.

    Heeman F, Yaqub M, Lopes Alves I, et al. Моделирование влияния изменений мозгового кровотока на региональную количественную оценку исследований [18F] флутеметамола и [18F] флорбетабена. J Cereb Blood Flow Metab. 2021. 41 (3): 579–89. https://doi.org/10.1177/0271678X20

    9.

  • 32.

    Heeman F, Yaqub M, Lopes Alves I., Heurling K, Berkhof J, Gispert JD, et al.Оптимизированные протоколы с двойным временным окном для количественных исследований ПЭТ [(18) F] флутометамола и [(18) F] флорбетабена. EJNMMI Res. 2019; 9 (1): 32. https://doi.org/10.1186/s13550-019-0499-4.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 33.

    Оттой Дж., Верхаге Дж., Нимантсвердриет Э., Де Рок Э., Вифельс Л., Цейссенс С. и др. (18) ПЭТ с F-FDG, ранние фазы и скорость доставки (18) ПЭТ с F-AV45 как индикаторы мозгового кровотока при болезни Альцгеймера: проверка по сравнению с (15) ПЭТ с O-h3O.Демент Альцгеймера. 2019; 15 (9): 1172–82. https://doi.org/10.1016/j.jalz.2019.05.010.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 34.

    Бильгель М., Бисон-Хелд Л., Ань И, Чжоу И, Вонг Д.Ф., Резник С.М. Продольная оценка суррогатов регионального мозгового кровотока, рассчитанная на основе динамической ПЭТ-визуализации амилоида. J Cereb Blood Flow Metab. 2020; 40 (2): 288–97. https://doi.org/10.1177/0271678X19830537.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 35.

    LaMontagne PJ, Benzinger TLS, Morris JC, Keefe S, Hornbeck R, Xiong C и др. OASIS-3: набор продольных нейровизуализационных, клинических и когнитивных данных для нормального старения и болезни Альцгеймера. medRxiv. 2019: 2019.12.13.102.

  • 36.

    Tolboom N, Yaqub M, Boellaard R, Luurtsema G, Windhorst AD, Scheltens P, et al. Тест-ретестирование количественных исследований [11C] PIB при болезни Альцгеймера. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2009. 36 (10): 1629–38. https://doi.org/10.1007/s00259-009-1129-6.

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 37.

    Su Y, D, Angelo GM, Vlassenko AG, Zhou G, Snyder AZ, Marcus DS, et al. Количественный анализ PiB-PET с рентабельностью инвестиций FreeSurfer. Plos One. 2013; 8 (11): e73377. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0073377.

  • 38.

    Joshi A, Koeppe RA, Fessler JA. Уменьшение различий между сканерами в многоцентровых исследованиях ПЭТ. Нейроизображение. 2009. 46 (1): 154–9.https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2009.01.057.

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 39.

    Desikan RS, Ségonne F, Fischl B., Quinn BT, Dickerson BC, Blacker D, et al. Автоматическая система маркировки для разделения коры головного мозга человека на МРТ на интересующие области на основе гирали. Нейроизображение. 2006. 31 (3): 968–80. https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2006.01.021.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 40.

    Логан Дж., Фаулер Дж. С., Волков Н. Д., Ван Г. Дж., Дин Ю. С., Алексофф Д. Л.. Соотношения объемов распределения без забора крови из графического анализа данных ПЭТ. J Cereb Blood Flow Metab. 1996. 16 (5): 834–40. https://doi.org/10.1097/00004647-199609000-00008.

    CAS Статья Google ученый

  • 41.

    Svarer C, Madsen K, Hasselbalch SG, Pinborg LH, Haugbøl S, Frøkjær VG, et al. Автоматическое определение интересующих объемов на ПЭТ-изображениях человеческого мозга на основе МРТ с использованием карт вероятностей.NeuroImage. 2005. 24 (4): 969–79. https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2004.10.017.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 42.

    Hammers A, Allom R, Koepp MJ, Free SL, Myers R, Lemieux L, et al. Трехмерный атлас максимальной вероятности человеческого мозга с особым упором на височную долю. Hum Brain Mapp. 2003. 19 (4): 224–47. https://doi.org/10.1002/hbm.10123.

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 43.

    Boellaard R, Yaqub M, Lubberink M, Lammertsma A. PPET: программный инструмент для кинетического и параметрического анализа динамических исследований ПЭТ. NeuroImage. 2006; 31: Т62. https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2006.04.053.

    Артикул Google ученый

  • 44.

    Collij LE, Heeman F, Salvado G, Ingala S, Altomare D, Wilde Ad, et al. Модель с несколькими индикаторами для определения стадии отложения кортикального амилоида с помощью ПЭТ-визуализации. Неврология. 2020; 95 (11): e1538–53.https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000010256.

  • 45.

    Amadoru S, Dore V, McLean CA, Hinton F, Shepherd CE, Halliday GM, et al. Сравнение амилоидного ПЭТ, измеренного в сантилоидных единицах, с невропатологическими данными при болезни Альцгеймера. Alzheimers Res Ther. 2020; 12 (1): 22. https://doi.org/10.1186/s13195-020-00587-5.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 46.

    Hyman BT, Phelps CH, Beach TG, Bigio EH, Cairns NJ, Carrillo MC, et al.Руководство Национального института старения и ассоциации Альцгеймера по невропатологической оценке болезни Альцгеймера. Демент Альцгеймера. 2012; 8 (1): 1–13. https://doi.org/10.1016/j.jalz.2011.10.007.

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 47.

    Тиммерс Т., Оссенкоппеле Р., Виссер Д. и др. Тест-повторный тест на повторяемость [18F] флортауципира ПЭТ при болезни Альцгеймера и у людей с нормальным когнитивным здоровьем. J Cereb Blood Flow Metab.2020; 40 (12): 2464–74. https://doi.org/10.1177/0271678X19879226.

  • 48.

    Collij LE, Konijnenberg E, Reimand J, Kate MT, Braber AD, Alves IL, et al. Оценка патологии амилоида у когнитивно нормальных субъектов с использованием (18) ПЭТ с F-флутеметамолом: сравнение визуальных считываний и количественных методов. J Nucl Med. 2019; 60 (4): 541–7. https://doi.org/10.2967/jnumed.118.211532.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 49.

    Гуо Т., Дукарт Дж., Брендель М., Ромингер А., Гриммер Т., Якушев И. и др. Скорость накопления бета-амилоида зависит от исходного уровня амилоидной нагрузки: значение для испытаний антиамилоидных препаратов. Демент Альцгеймера. 2018; 14 (11): 1387–96. https://doi.org/10.1016/j.jalz.2018.05.013.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 50.

    Джои Р., Аякта Н., Сили В.В., Борис Е., Боксер А.Л., ДеКарли С. и др. Многоцентровое исследование взаимосвязи между прижизненными [(11) C] значениями центилоидов PIB-PET и посмертными измерениями невропатологии болезни Альцгеймера.Демент Альцгеймера. 2019; 15 (2): 205–16. https://doi.org/10.1016/j.jalz.2018.09.001.

  • 51.

    Баттл М., Бакли К., Смит А., Фаррар Г., Тал Д., Молинеуво Дж. Л. и др. Сравнение значений шкалы центилоидов с визуальной оценкой чтения в когорте аутопсии с подтвержденной патологией. 2019.

    Google ученый

  • 52.

    Hanseeuw BJ, Malotaux V, Dricot L, et al. Определение порога центилоидной шкалы для прогнозирования долгосрочного прогрессирования деменции у пациентов, посещающих клинику памяти: ПЭТ-исследование [18F] флутеметамола с амилоидом.Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2021; 48: 302–10. https://doi.org/10.1007/s00259-020-04942-4.

  • 53.

    Leuzy A, Chiotis K, Hasselbalch SG, Rinne JO, de Mendonca A, Otto M, et al. Питтсбургское исследование соединения B и бета-амилоида спинномозговой жидкости в многоцентровом европейском клиническом исследовании памяти. Головной мозг. 2016; 139 (Pt 9): 2540–53. https://doi.org/10.1093/brain/aww160.

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 54.

    Сперлинг Р.А., Рентц Д.М., Джонсон К.А., Карлавиш Дж., Донохью М., Салмон Д.П. и др. Исследование A4: остановить AD до появления симптомов? Sci Transl Med. 2014; 6 (228): 228fs13.

    Артикул Google ученый

  • 55.

    Лим YY, Мормино EC, Нейровизуализация болезни Альцгеймера I. Генотип APOE и раннее накопление бета-амилоида у пожилых людей без деменции. Неврология. 2017; 89 (10): 1028–34. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000004336.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 56.

    Mishra S, Blazey TM, Holtzman DM, Cruchaga C, Su Y, Morris JC и др. Продольная томография головного мозга при доклинической болезни Альцгеймера: влияние генотипа APOE epsilon4. Головной мозг. 2018; 141 (6): 1828–39. https://doi.org/10.1093/brain/awy103.

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 57.

    Лопрести Б.Дж., Кэмпбелл Е.М., Ю З., Андерсон С.Дж., Коэн А.Д., Минхас Д.С. и др. Влияние генотипа аполипопротеина-E на амилоидную нагрузку мозга и продольные траектории.Neurobiol Aging. 2020; 94: 111–20. https://doi.org/10.1016/j.neurobiolaging.2020.05.012.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 58.

    Ba M, Kong M, Li X, Ng KP, Rosa-Neto P, Gauthier S. Является ли апоЕ варепсилон 4 хорошим биомаркером амилоидной патологии при позднем начале болезни Альцгеймера? Перевод Neurodegener. 2016; 5 (1): 20. https://doi.org/10.1186/s40035-016-0067-z.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 59.

    Минтун М.А., Ло А.С., Дугган Эванс К., Весселс А.М., Ардайфио П.А., Андерсен С.В. и др. Донанемаб при ранней болезни Альцгеймера. N Engl J Med. 2021. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2100708. Epub впереди печати.

  • 60.

    Moussa-Pacha NM, Abdin SM, Omar HA, Alniss H, Al-Tel TH. Ингибиторы BACE1: текущее состояние и будущие направления лечения болезни Альцгеймера. Med Res Rev.2020; 40 (1): 339–84. https://doi.org/10.1002/med.21622.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 61.

    Аффлек А.Дж., Сачдев П.С., Стивенс Дж., Халлидей GM. Антигипертензивные препараты улучшают патологию болезни Альцгеймера, замедляя ее распространение. Демент Альцгеймера (N Y). 2020; 6 (1): e12060.

    Google ученый

  • 62.

    Марторелл А.Дж., Полсон А.Л., Сук Х.Дж., Абдурроб Ф., Драммонд Г.Т., Гуан В. и др. Мультисенсорная гамма-стимуляция облегчает патологию, связанную с болезнью Альцгеймера, и улучшает познавательные способности. Клетка. 2019; 177 (2): 256–71 e22. https: // doi.org / 10.1016 / j.cell.2019.02.014.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 63.

    Розенберг А., Мангиалаше Ф, Нганду Т., Соломон А., Кивипелто М. Многодоменные вмешательства для предотвращения когнитивных нарушений, болезни Альцгеймера и деменции: от FINGER до FINGERS во всем мире. J Prev Alzheimers Dis. 2020; 7 (1): 29–36. https://doi.org/10.14283/jpad.2019.41.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 64.

    McNamee RL, Yee SH, Price JC, Klunk WE, Rosario B, Weissfeld L, et al. Рассмотрение оптимального временного окна для питтсбургского соединения B ПЭТ по суммированным измерениям поглощения. J Nucl Med. 2009. 50 (3): 348–55. https://doi.org/10.2967/jnumed.108.057612.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 65.

    Yaqub M, Tolboom N, Boellaard R, van Berckel BN, van Tilburg EW, Luurtsema G, et al. Упрощенные параметрические методы для исследований [11C] PIB.Нейроизображение. 2008. 42 (1): 76–86. https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2008.04.251.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 66.

    Веронезе М., Бодини Б., Гарсия-Лоренцо Д., Баттаглини М., Бонгарзоне С., Комтат С. и др. Количественная оценка [(11) C] ПЭТ-ПЭТ для визуализации миелина в головном мозге человека: исследование воспроизводимости повторных тестов в исследовательской томографии с высоким разрешением. J Cereb Blood Flow Metab. 2015; 35 (11): 1771–82. https://doi.org/10.1038 / jcbfm.2015.120.

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 67.

    Lopes Alves I, Collij LE, Altomare D, Frisoni GB, Saint-Aubert L, Payoux P, et al. Количественный амилоидный ПЭТ при болезни Альцгеймера: прогностическое и естественное исследование AMYPAD. Демент Альцгеймера. 2020; 16 (5): 750–8. https://doi.org/10.1002/alz.12069.

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • Маркеры на основе плазмы амилоидной нагрузки мозга [11C] PiB-PET.

    Abstract

    Было показано, что изменения амилоидной нагрузки в головном мозге связаны с патологией болезни Альцгеймера и, как полагают, предшествуют развитию когнитивного спада. Таким образом, существует потребность в недорогих и неинвазивных методах скрининга, которые могут точно оценить амилоидную нагрузку мозга как маркер болезни Альцгеймера. Один из возможных методов мог бы включать использование демографической информации и измерений образцов плазмы для установления биомаркеров амилоидной нагрузки мозга; в этом исследовании для изучения этой возможности были использованы данные Инициативы по нейровизуализации болезни Альцгеймера.Было обнаружено, что шестнадцать аналитов на панели «Профиль 1.0 Multi-Analyte Profile 1.0 для медицины, основанной на правилах» связаны с измерениями ПЭТ [(11) C] -PiB. Было обнаружено, что некоторые из этих маркеров амилоидной нагрузки мозга связаны с другими фенотипами, связанными с БА. Тринадцать из этих маркеров амилоидной нагрузки головного мозга - с-пептид, фибриноген, альфа-1-антитрипсин, панкреатический полипептид, комплемент C3, витронектин, кортизол, киназа рецептора AXL, интерлейкин-3, интерлейкин-13, матриксная металлопротеиназа-9 общая, аполипопротеин E и иммуноглобулин E - использовались вместе с ко-вариациями в множественной линейной регрессии и были показаны с помощью перекрестной проверки, чтобы объяснить> 30% дисперсии амилоидной нагрузки в головном мозге.Когда порог был использован для классификации субъектов как PiB-положительных, было обнаружено, что регрессионная модель предсказывает фактических PiB-положительных людей с чувствительностью 0,918 и специфичностью 0,545. Было обнаружено, что наибольший вклад в эту модель вносят количество аллелей APOE [Символ: см. Текст] 4 и уровень аполипопротеина E в плазме, и была исследована взаимосвязь между этими переменными и амилоидной нагрузкой в ​​головном мозге.

    Многие научные публикации, созданные UC, находятся в свободном доступе на этом сайте из-за политики открытого доступа UC.Сообщите нам, насколько этот доступ важен для вас.

    Основное содержимое

    Загрузить PDF для просмотраПросмотреть больше

    Больше информации Меньше информации

    Закрывать

    Введите пароль, чтобы открыть этот PDF-файл:

    Отмена Ok

    Подготовка документа к печати…

    Отмена

    Dynamic 11C-PiB PET показывает изменения потока спинномозговой жидкости при болезни Альцгеймера и рассеянном склерозе.

    Abstract

    Спинномозговая жидкость (CSF) играет важную роль в выведении растворенных веществ и поддержании гомеостаза мозга. 11 C-PiB ПЭТ был недавно предложен в качестве инструмента для обнаружения изменений клиренса спинномозговой жидкости при болезни Альцгеймера. Настоящее исследование направлено на изучение величины сигнала ПЭТ 11 C-PiB в боковых желудочках у независимой группы субъектов с болезнью Альцгеймера и умеренными когнитивными нарушениями. Мы также оценили рассеянный склероз как модель заболевания с изменениями клиренса спинномозговой жидкости без накопления в тканях бета-амилоида.

    Методы Группа субъектов с болезнью Альцгеймера и умеренными когнитивными нарушениями и группа субъектов с рассеянным склерозом с соответствующими здоровыми контрольными пациентами подверглись МРТ и динамической ПЭТ. 11 C-PiB PET.Интересующие области бокового желудочка вручную были получены из данных МРТ. Данные ПЭТ были проанализированы с использованием упрощенной эталонной модели ткани с мозжечком или контролируемой эталонной областью для наборов данных по болезни Альцгеймера и рассеянного склероза соответственно. Величину сигнала 11 C-PiB в боковых желудочках рассчитывали как площадь под кривой от 35 до 80 минут и стандартное отношение значений поглощения (SUVR) от 50 до 70 минут. Анализ компартментного моделирования был выполнен на отдельном наборе данных, содержащем болезнь Альцгеймера, и сопоставлены здоровые контрольные данные с артериальной входной функцией для дальнейшего понимания кинетики сигнала C-PiB в боковом желудочке 11 .

    Результаты Дисперсионный анализ выявил значимые групповые различия в SUVR бокового желудочка у пациентов с болезнью Альцгеймера, умеренными когнитивными нарушениями и здоровыми контрольными группами (p = 0,004). Дополнительные парные сравнения выявили значительно более низкую SUVR бокового желудочка при болезни Альцгеймера по сравнению со здоровым контролем (p <0,001) и умеренное когнитивное нарушение (p = 0,029). Боковой желудочковый SUVR также был значительно ниже при рассеянном склерозе по сравнению со здоровым контролем (p = 0.008). Анализ компартментного моделирования выявил значительно более низкие скорости поглощения сигнала 11 C-PiB из крови (p = 0,005) и ткани мозга (p = 0,004) в боковые желудочки при болезни Альцгеймера по сравнению со здоровым контролем. Этот анализ также выявил значительно более низкий клиренс сигнала 11 C-PiB из боковых желудочков при болезни Альцгеймера по сравнению со здоровым контролем (p = 0,002).

    Заключение В целом, эти результаты показывают, что динамический 11 C-PiB PET можно использовать для наблюдения патологических изменений в динамике спинномозговой жидкости и что опосредованный спинномозговой жидкостью клиренс снижен при болезни Альцгеймера и рассеянном склерозе по сравнению со здоровыми людьми.

    Сокращения
    A β
    = амилоид-бета
    AUC
    = площадь под кривой
    AQP4
    33 = аквапорин-4
    EDSS
    Состояние расширенного IS6327 9327 9327 933
    = интерстициальная жидкость
    MSSS
    = оценка степени тяжести рассеянного склероза
    ROI
    = область интереса
    SUVR
    = стандартное соотношение значений поглощения
    TAC
    34 933 933 933 933 933 967 = время активности вызывает большой интерес к динамике спинномозговой жидкости (CSF) с тех пор, как в 2012 году было предложено существование глимфатической системы ( 1–4 ).Было высказано предположение, что глимфатическая система в значительной степени отвечает за удаление шлаков из мозга ( 1,5 ). Первоначальное описание глимфатической системы предполагало, что спинномозговая жидкость проникает в мозг через параартериальные пространства, попадает в паренхиму головного мозга, где она соединяется с интерстициальной жидкостью (ISF) и собирает отходы и другие растворенные вещества и возвращается в субарахноидальное пространство или выводится через сосуды. и лимфатические системы через паравенозные пространства (рис. 1А). Считается, что эта система аналогична периферической лимфатической системе организма с дополнительным участием глиальных клеток ( 1 ).Хотя до сих пор ведутся споры о точном механизме, лежащем в основе глимфатической системы ( 2,3,6–8 ), все согласны с тем, что пара- и / или периваскулярная система очистки мозга существует и что это тесно связан с производством и потоком CSF.

    Рисунок 1. Взаимосвязь между клиренсом и жидкостными системами мозга.

    А . Глимфатическая система. В . Система спинномозговой жидкости. Иллюстрации Джулии Дж. Шуберт.

    ЦСЖ преимущественно продуцируется сосудистыми сплетениями бокового, третьего и четвертого желудочков.Интерстициальная жидкость окружающих тканей головного мозга, за исключением тканей окружающих желудочков органов, способна довольно свободно обмениваться с ЦСЖ желудочков из-за наличия щелевых соединений в выстилке эпендимных клеток желудочковой системы взрослого человека, которые обеспечивают свободную диффузию малых молекул ( 9 , 10 ). ЦСЖ обычно имеет чистый положительный поток через желудочковую систему и выходит в субарахноидальное пространство, которое окружает головной и спинной мозг (рис. 1B). ЦСЖ в конечном итоге выводится в венозную систему через паутинные ворсинки, в шейные лимфатические сосуды через решетчатую пластину ( 11 ) и в недавно обнаруженные менингеальные лимфатические сосуды, выстилающие дуральные синусы ( 12 ).Трансастроцитарные движения воды, связанные с потоком CSF и CSF / ISF из паренхимы головного мозга, облегчаются водными каналами аквапорина-4 (AQP4), которые локализуются вдоль периваскулярных концов астроцитов, которые способствуют гематоэнцефалическому барьеру ( 1 ). Нарушения нормального потока спинномозговой жидкости в головном мозге могут быть фактором, способствующим накоплению токсичных веществ в интерстиции головного мозга, и могут быть связаны с патогенезом неврологических расстройств, таких как болезнь Альцгеймера и рассеянный склероз.

    Было показано, что глимфатическая система в основном отвечает за клиренс бета-амилоида (A β ) ( 1,13 ), основного компонента амилоидных бляшек, обнаруживаемых в головном мозге при болезни Альцгеймера. Значительное накопление A β наблюдалось после ингибирования глимфатического транспорта ( 13 ), а делеция гена AQP4 подавляла клиренс растворимого A β ( 1 ). Эти данные предполагают, что ингибирование оттока спинномозговой жидкости может способствовать глимфатической дисфункции и развитию внеклеточных бляшек A β , характерных для болезни Альцгеймера.Фазово-контрастная МРТ также показала значительное снижение оттока спинномозговой жидкости при рассеянном склерозе по сравнению со здоровым контролем ( 14,15 ), и наблюдалась связь между сниженным оттоком спинномозговой жидкости и скоростью перехода от клинически изолированного синдрома к клинически определяемому рассеянному склерозу (p = 0,007). ) и частота рецидивов ремиттирующего рассеянного склероза (p = 0,035) ( 14 ). Кроме того, потеря периваскулярной локализации AQP4 наблюдалась в экспериментальной модели рассеянного склероза на мышах с аутоиммунным энцефаломиелитом ( 16 ).Эти предыдущие результаты дополнительно подтверждают связь между изменениями оттока спинномозговой жидкости и неврологическими заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера и рассеянный склероз.

    Несмотря на текущий интерес к динамике спинномозговой жидкости, неинвазивные in vivo методы измерения глимфатической функции ограничены, и большинство существующих данных было собрано с использованием моделей на животных ( 5,13,16 ). 11 C-PiB представляет собой нейтральный липофильный бензотиазоловый ПЭТ-индикатор, который используется для визуализации бляшек A β при болезни Альцгеймера ( 17 ) и, в последнее время, для количественной оценки потери и регенерации миелина in vivo при рассеянном склерозе ( 18 ). 11 C-PiB ПЭТ также недавно был использован для количественной оценки клиренса спинномозговой жидкости у людей ( 19 ). Низкомолекулярные радиоактивные индикаторы попадают в спинномозговую жидкость боковых желудочков либо непосредственно из крови через толстый слой эпителиальных клеток, составляющих сосудистые сплетения, либо из паренхимы мозга путем диффузии через эпендимные клетки, выстилающие желудочковую систему взрослого человека ( 10 ) . Учитывая тесную связь между током спинномозговой жидкости и глимфатической системой, 11 C-PiB PET также может служить маркером функции глимфатической системы in vivo.Здесь мы стремимся воспроизвести предыдущие результаты, которые показали снижение амплитуды сигнала C-PiB в боковом желудочке 11 при болезни Альцгеймера по сравнению с контролем ( 19 ) и распространить метод на группы пациентов с умеренными когнитивными нарушениями и рассеянным склерозом. На основании предыдущих исследований ожидается, что в каждой из этих групп пациентов динамика спинномозговой жидкости изменилась. Однако из-за различий в патогенезе болезни Альцгеймера и рассеянного склероза отложение β ожидается только в группах с болезнью Альцгеймера и умеренными когнитивными нарушениями.Включение группы рассеянного склероза позволяет провести дальнейшее тестирование нашего метода динамической ПЭТ для измерения динамики спинномозговой жидкости без вмешивающегося фактора накопления A β в ткани мозга. Мы также стремимся глубже понять кинетику сигнала ПЭТ 11 C-PiB в боковых желудочках с помощью анализа компартментного моделирования. В совокупности эти результаты позволят нам сделать соответствующие интерпретации о величине сигнала C-PiB в боковом желудочке 11 C-PiB и о том, как эти измерения могут быть связаны с клиренсом спинномозговой жидкости и глимфатической функцией у здоровых и больных людей.

    Материалы и методы

    Участники

    Для изучения различий в клиренсе спинномозговой жидкости при болезни Альцгеймера и рассеянном склерозе был проведен анализ двух наборов данных. Один набор данных включал 11 пациентов с болезнью Альцгеймера (6/5 женщин / мужчин; средний возраст: 66,6 ± 4,4 года), 12 пациентов с легкими когнитивными нарушениями (4/8 женщин / мужчин; средний возраст: 68,6 ± 7,9 лет) и 12 пациентов возраста и возраста. Соответствующие по полу здоровые люди из контрольной группы (5/7 женщин / мужчин; средний возраст: 64,4 ± 6,6 лет), которые были набраны из Hammersmith Hospital NHS Trust, Национальной больницы неврологии и нейрохирургии, St.Больница Маргарет и Больница Виктория, Великобритания. Набору здоровых людей в этом наборе данных способствовал набор супругов субъектов, страдающих болезнью Альцгеймера. Ранее сообщалось только о болезни Альцгеймера и данных о здоровом контроле ( 20 ) и в сравнении с данными о легких когнитивных нарушениях ( 21 ). Клинически вероятные диагнозы болезни Альцгеймера были выставлены на основе критериев Национального института неврологических и коммуникативных заболеваний и инсульта / Ассоциации AD и связанных заболеваний (NINCDS-ADRDA) и Руководства по диагностике и статистике психических расстройств (DSM-IV).Все пациенты, страдающие болезнью Альцгеймера, также соответствовали критериям Национального института старения / ассоциации Альцгеймера (NIA / AA). В исследование были включены пациенты с болезнью Альцгеймера в возрасте от 55 до 79 лет с клиническим диагнозом болезни Альцгеймера до включения в исследование. Пациенты и контрольная группа с историей проблем с психическим здоровьем, значительными микрососудистыми заболеваниями белого вещества на МРТ, противопоказанием МРТ, историей злоупотребления наркотиками или алкоголем и / или любыми другими неврологическими причинами были исключены. Для получения полной информации о критериях включения и исключения пациентов с болезнью Альцгеймера, пожалуйста, обратитесь к исходному отчету этого набора данных ( 20 ).Субъекты с легкими когнитивными нарушениями были выбраны на основе тех же критериев исключения, что и пациенты с болезнью Альцгеймера, и все субъекты с легкими когнитивными нарушениями соответствовали критериям Петерсена для амнестических легких когнитивных нарушений.

    Второй набор данных включал 20 пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом (13 женщин; средний возраст: 32,3 ± 5,6 года) и восемь здоровых людей соответствующего возраста и пола в контрольной группе (5 женщин; средний возраст: 31,6 ± 6,3 года). У всех пациентов был диагностирован рассеянный склероз в соответствии с пересмотренными критериями Макдональда ( 22 ), и на момент включения в исследование у них было по крайней мере одно усиливающее гадолиний поражение.Дополнительную информацию о критериях включения и исключения можно найти в исходном отчете по этому набору данных ( 18 ). Протоколы визуализации были одобрены местными комитетами по этике, и все участники дали письменное информированное согласие до сбора данных.

    Клинические обследования

    Набор данных о болезни Альцгеймера / легких когнитивных нарушениях (AD / MCI)

    Детальные неврологические обследования были выполнены для девяти пациентов с болезнью Альцгеймера. Эти оценки включали сбор анамнеза у близкого родственника, рутинный анализ крови и ЭЭГ.Также были выполнены следующие нейропсихометрические оценки: краткое обследование психического состояния (MMSE) ( 23 ), короткие тесты памяти распознавания Уоррингтона (WRTM) для слов и лиц, тест на изучение списка слов по шкале оценки болезни Альцгеймера и 30-минутное отложенное воспроизведение (). 24 ), немедленный и отложенный вызов измененной комплексной фигуры ( 25 ), переадресация цифр ( 26 ), создание следа, часть A ( 27 ), рисунок часов ( 28 ), копия измененной комплексной фигуры ( 25 ), Boston Naming Test из 30 пунктов ( 29 ), беглость письма (FAS) ( 30 ) и свободное владение категориями (животные, птицы и собаки).Все субъекты с легкими когнитивными нарушениями также прошли комплексное обследование, которое включало неврологическое обследование, нейропсихологическое тестирование и МРТ.

    Набор данных по рассеянному склерозу

    Измерения тяжести заболевания, включая расширенную шкалу статуса инвалидности (EDSS) ( 31 ) и шкалу тяжести рассеянного склероза (MSSS) ( 32 ), были использованы для оценки девятнадцати пациентов с рассеянным склерозом во время исследования. зачисление.

    Получение данных ПЭТ и МРТ

    Набор данных AD / MCI

    У всех испытуемых было 90-минутное ПЭТ 11 C-PiB на сканере Siemens ECAT EXACT HR + с 3D-захватом и осевым полем зрения 15.5 см. Всем субъектам вводили внутривенную болюсную инъекцию 11 C-PiB (среднее значение = 365 ± 24 МБк) в начале каждого сканирования. Реконструкция изображения и обработка данных, включая коррекцию рассеяния, выполнялись с использованием стандартного программного обеспечения Siemens. Всем испытуемым также была сделана МРТ, которая была проведена с помощью сканера 1,5 Тесла GE. В этой работе для сегментации ROI использовались структурные данные МРТ, взвешенные по T1. Дополнительную информацию о протоколах ПЭТ и МРТ можно найти в исходных отчетах с этими данными ( 20,21 ).

    Набор данных по рассеянному склерозу

    Томограф высокого разрешения (HRRT; CPS Innovations, Ноксвилл, Теннесси) использовался для 90-минутного проведения ПЭТ 11 C-PiB для всех субъектов. Всем субъектам вводили внутривенную болюсную инъекцию 11 C-PiB (среднее значение = 358 ± 34 МБк) в начале каждого сканирования. Было достигнуто внутрисрезовое пространственное разрешение около 2,5 мм по полной ширине на половине высоты с осевым полем зрения 25 см и трансаксиальным полем зрения 31,2 см. Для реконструкции изображения использовался пуассоновский упорядоченный алгоритм максимизации математического ожидания подмножества с 10 итерациями.Чтобы помочь уменьшить влияние частичного объема в наборе данных о рассеянном склерозе ( 33 ), восстановленные изображения были сглажены с помощью фильтра, реализующего функцию рассеяния точки. Все пациенты также прошли МРТ на 32-канальной системе TIM 3 Tesla Siemens TRIO. T1-взвешенные структурные данные МРТ, собранные до инъекции гадолиния, были использованы для сегментации ROI в этой работе. Методы получения, реконструкции и количественной оценки изображений ПЭТ были описаны ранее ( 34 ).Дополнительную информацию о протоколах ПЭТ и МРТ можно найти в исходном отчете этого набора данных ( 18 ).

    Анализ данных

    Набор данных AD / MCI

    Была проведена предварительная обработка данных ПЭТ и МРТ из набора данных AD / MCI и построены кривые временной активности (TAC) с использованием MIAKAT ™ (версия 4.2.6) ( 35 ) программное обеспечение. MIAKAT ™ реализован в MATLAB (версия R2015b; MathWorks, Inc., Натик, Массачусетс), а конвейер предварительной обработки использует инструменты из SPM12 и FSL (версия 5.0.9) ( 36 ) инструменты анализа для выполнения извлечения мозга, сегментации тканей, жесткой и нелинейной регистрации в шаблоне MNI ( 37 ), определения области интереса (ROI) и коррекции движения. Была определена дополнительная область интереса серого вещества, исключающая референсную область мозжечка. Один субъект с болезнью Альцгеймера и один субъект с легкими когнитивными нарушениями не прошли контроль качества из-за артефактов неправильной регистрации, и их данные были позже исключены из анализа AD / MCI.

    Набор данных рассеянного склероза

    Коррекция движения набора данных рассеянного склероза была выполнена путем перенастройки каждого кадра ПЭТ в общее опорное пространство, как было описано ранее ( 38 ).Т1-взвешенные изображения МРТ были зарегистрированы в ПЭТ 11 C-PiB. Априори обозначенные области интереса использовались для контролируемой эталонной области, а область интереса серого вещества использовалась в анализе рассеянного склероза. ROI серого вещества исключала эталонное серое вещество и серое вещество мозжечка для сравнения с набором данных по болезни Альцгеймера. Извлечение TAC для набора данных о рассеянном склерозе выполнялось с использованием собственных скриптов MATLAB ™ (версия R2017a; The MathWorks, Inc., Натик, Массачусетс).

    Оба набора данных

    Области интереса бокового желудочка вручную были сгенерированы для всех субъектов с использованием структурных данных МРТ, взвешенных по T1, и ITK-SNAP ( 39 ) (itksnap.org) Snake Tool, следуя ранее описанным рекомендациям по удалению бокового желудочка ( 40 ). Затем области интереса бокового желудочка были размыты двумя вокселями (5,2 мм) с использованием функции размывания, предоставляемой служебным пакетом FSL 'fslmaths' (версия 5.0.9) ( 36 ), чтобы уменьшить эффекты частичного объема окружающих тканей. Пример области интереса бокового желудочка показан на рисунке 2.

    Рисунок 2. Интересующая область бокового желудочка (ROI).

    Спинномозговая жидкость бокового желудочка заполнена красным.Рентабельность инвестиций была создана с помощью инструмента змейки ITK-SNAF и впоследствии была размыта двумя вокселями (5,2 мм).

    Стандартизированные отношения значений поглощения (SUVR) от 50 до 70 минут были рассчитаны для ROI серого вещества и бокового желудочка для каждого субъекта из обоих наборов данных с использованием мозжечка или контролируемой эталонной области для наборов данных AD / MCI и рассеянного склероза, соответственно. Для согласованности с предыдущим исследованием ( 19 ), площадь под кривой (AUC) от 35 до 80 минут также была рассчитана для ROI бокового желудочка для подмножества набора данных AD / MCI.AUC 35-80 также была рассчитана для ROI бокового желудочка для всех субъектов в наборе данных по рассеянному склерозу.

    Анализ компартментного моделирования

    Участники

    Набор данных, который включал 11 субъектов с болезнью Альцгеймера и 11 здоровых контрольных групп соответствующего возраста и пола, был включен для единственного использования в анализе компартментного моделирования. Эти данные публиковались ранее ( 41 ). Все пациенты с болезнью Альцгеймера в этом наборе данных соответствовали критериям NINCDS-ADRDA для клинически вероятной болезни Альцгеймера и имели баллы MMSE выше 16 на момент включения в исследование.Здоровые люди из контрольной группы были набраны по рекламе или во время участия в отдельном долгосрочном исследовании в клинике. Протокол визуализации был одобрен местным комитетом по этике, и все участники дали письменное информированное согласие до сбора данных.

    Сбор данных ПЭТ

    Все субъекты прошли 90-минутную ПЭТ 11 C-PiB с онлайн-забором артериальных проб. Данные ПЭТ собирали на сканере ECAT EXACT H + (Siemens / CTI). Скорректированные на метаболиты артериальные входные функции определяли с использованием измеренного процентного содержания радиоактивного исходного соединения в плазме.Более подробную информацию о протоколе ПЭТ можно найти в исходном отчете по этому набору данных ( 41 ). Модель отсека

    Окончательная модель, использованная для описания кинетики ПЭТ 11 C-PiB в боковых желудочках, показана на рис. 3. Эта модель включает два отсека для учета сигнала как от связанного, так и от несвязанного пулов желудочков и два входные функции. Одна входная функция соответствует всему серому веществу головного мозга, которое описывает перенос индикатора из ткани мозга в желудочки, а одна входная функция соответствует исходной функции артериального ввода плазмы, которая описывает перенос индикатора из крови в боковые желудочки.Эта модель была определена на основе известных биологических ограничений системы CSF и также согласуется с ранее представленной компартментальной моделью системы очистки CSF ( 42 ).

    Рис. 3. Кинетическая модель, используемая в анализе компартментного моделирования.

    K Clearance включает полный клиренс от боковых желудочков до крови, тканей и остальной желудочковой системы.

    Анализ данных

    Компартментный анализ моделировали с помощью программного обеспечения SAAM II ( 43 ).Рентабельность инвестиций бокового желудочка, используемая для экстракции TAC, была определена с использованием зарегистрированного атласа MNI и инструмента змейки ITK-SNAP ( 39 ) (www.itksnap.org) с дополнительным рисованием вручную при необходимости. Этот конкретный набор данных использовался, потому что он включал функцию артериального ввода, необходимую для точных измерений сигнала от крови, что требуется для анализа компартментного моделирования. Константы скорости Kclearance, K1tissue, K1blood, k3 и k4 представляют скорость сигнала 11 C-PiB между тканями в системе. Kclearance учитывает клиренс сигнала от боковых желудочков к крови, окружающим тканям и остальной желудочковой системе, поскольку невозможно различить эти пути клиренса. Программное обеспечение SAAM II использовалось для итерационной подгонки данных TAC к модели, и окончательные значения констант скорости были записаны для каждого субъекта.

    Статистический анализ

    Все статистические анализы были выполнены в SPSS (версия 24.0, Чикаго, Иллинойс).W-критерий Шапиро-Уилка использовался для проверки нормальности данных. Дисперсионный анализ был использован для исследования групповых различий в боковом желудочке и сером веществе. 11 Сигнал C-PiB в наборе данных AD / MCI. Парные различия в боковом желудочке 11 SUVR C-PiB между группами в наборах данных AD / MCI и рассеянного склероза были исследованы с использованием t-критериев независимых выборок. Парные различия в боковом желудочке 11 C-PiB AUC 35-80 между группами исследовали с использованием t-критериев независимых выборок для набора данных AD / MCI и U-критерия Манна-Уитни для набора данных о рассеянном склерозе.Парные различия в сером веществе 11 SUVR C-PiB между группами были исследованы с использованием U-критерия Манна-Уитни для набора данных AD / MCI и с использованием t-критерия независимых выборок для набора данных о рассеянном склерозе. Корреляция Спирмена использовалась для исследования взаимосвязи между серым веществом и боковым желудочком 11 SUVR C-PiB, а также между клиническими показателями и сигналом бокового желудочка 11 C-PiB в группах пациентов с болезнью Альцгеймера и рассеянным склерозом.Групповые различия в Kclearance, k3 и k4 были исследованы с использованием t-критериев для независимых выборок. Групповые различия в K1tissue и K1blood были исследованы с использованием U-критерия Манна-Уитни. Размер мозга и размер желудочка были протестированы как возможные коварианты.

    Результаты

    Боковой желудочек

    11 Величина сигнала C-PiB в зависимости от диагноза

    Дисперсионный анализ (ANOVA) выявил значительные групповые различия в SUVR бокового желудочка при болезни Альцгеймера, легких когнитивных нарушениях и здоровых контрольных группах (F (2, 30) = 6.86, p = 0,004), который оставался значимым с поправкой на размер желудочка (F (2, 29) = 3,34, p = 0,050). В наборе данных AD / MCI не было обнаружено, что размер мозга является значимой ковариантой. Дополнительные парные сравнения выявили значительно более низкую величину бокового желудочка 11 C-PiB, измеренную с помощью SUVR, при болезни Альцгеймера (M = 0,37, SD = 0,09) по сравнению со здоровым контролем (M = 0,57, SD = 0,15) (t ( 18 ) = 4,08, p <0,001) и при болезни Альцгеймера по сравнению с легкими когнитивными нарушениями (M = 0.49, SD = 0,14) (t ( 19 ) = 2,36, p = 0,029). Не наблюдалось существенной разницы в SUVR бокового желудочка между легкими когнитивными нарушениями и здоровыми людьми (t ( 21 ) = 1,37, p = 0,185) (рис. 4A). AUC бокового желудочка 35-80 была значительно ниже при болезни Альцгеймера (M = 0,47, SD = 0,13), чем в контрольной здоровой группе (M = 0,72, SD = 0,20) (t ( 18 ) = 3,32, p = 0,004) и легкие когнитивные нарушения (M = 0,65, SD = 0,18) (t ( 17 ) = 2,47, p = 0,024). ANOVA также выявил значительные групповые различия в AUC 35-80 бокового желудочка в группах с болезнью Альцгеймера, легкими когнитивными нарушениями и здоровыми контрольными группами (F (2,26) = 5.53, p = 0,010) (рис. 4Б).

    Рис. 4. Групповые различия в боковом желудочке. 11 Измерения C-PiB.

    A : Боковой желудочек 11 Стандартные отношения значений поглощения C-PiB (SUVR) у здоровых людей (HC), умеренное когнитивное нарушение (MCI) и болезнь Альцгеймера (AD). B : Боковой желудочек 11 C-PiB AUC 35-80 в HC, MCI и AD. C : Боковой желудочек 11 C-PiB SUVR при HC и рассеянном склерозе (MS). D : Боковой желудочек 11 C-PiB AUC 35-80 при HC и MS.

    Величина бокового желудочка 11 C-PiB, измеренная с помощью SUVR, была значительно ниже при рассеянном склерозе (M = 0,77, SD = 0,19), чем в здоровой контрольной группе (M = 1,01, SD = 0,21) (t ( 26 ) = 2,87, p = 0,008), который оставался значимым с поправкой на размер желудочка (F (1, 25) = 4,35, p = 0,047) (рис. 4C). В наборе данных о рассеянном склерозе не было обнаружено, что размер мозга является значимой ковариатой. Других значимых различий в измерениях AUC 35-80 между группами не было.

    Корреляции с тканью

    11 C-PiB

    Мы наблюдали значительную отрицательную корреляцию в сигнале 11 C-PiB, измеренном с помощью SUVR, между ROI серого вещества и бокового желудочка при легких когнитивных нарушениях (r = -0,664, p = 0,026) и контрольной группы, соответствующей AD / MCI (r = -0,909, p <0,001), чего не наблюдалось при болезни Альцгеймера (r = -0,479, p = 0,162) (рис. 5).

    Рисунок 5 Серое вещество и боковой желудочек 11 Корреляция сигналов C-PiB.

    Корреляция между серым веществом 11 C-PiB связывания и величиной бокового желудочка 11 C-PiB при болезни Альцгеймера (AD), умеренном когнитивном нарушении (MCI) и здоровой контрольной группе (HC).Все измерения сигналов рассчитываются как стандартные отношения значений поглощения (SUVR). AD: r = -0,479, p = 0,162; MCI: r = -0,664, p = 0,026; HC: r = -0,909, p <0,001

    Мы не наблюдали каких-либо значимых корреляций в SUVR между серым веществом и областями бокового желудочка при рассеянном склерозе (r = 0,045, p = 0,850) или в контрольной группе, соответствующей рассеянному склерозу (r = 0,333, p = 0,420) групп.

    Серое вещество

    11 Величина сигнала C-PiB по отношению к диагнозу

    ANOVA выявил значительные групповые различия в SUVR серого вещества при болезни Альцгеймера, легких когнитивных нарушениях и здоровых контрольных группах (F (2,30) = 14.53, р <0,001). Серое вещество 11 Сигнал C-PiB, измеренный с помощью SUVR, был значительно выше при болезни Альцгеймера (M = 3,68, SD = 1,14) по сравнению со здоровым контролем (M = 1,53, SD = 0,28) (U = 119,0). , p <0,001) и легкие когнитивные нарушения (M = 2,52, SD = 1,15) (U = 87,0, p = 0,024) и легкие когнитивные нарушения по сравнению со здоровым контролем (U = 116,0, p = 0,002) (рис. 6A) . Серое вещество 11 SUVR C-PiB существенно не различались между рассеянным склерозом и здоровыми людьми (t ( 26 ) = 1.32, p = 0,198) (рис. 6Б).

    Рисунок 6 Групповые различия в сером веществе 11 Стандартные отношения значений поглощения C-PiB (SUVR).

    A : Серое вещество 11 C-PiB SUVR у здоровых людей (HC), с умеренными когнитивными нарушениями (MCI) и болезнью Альцгеймера (AD). B : Серое вещество 11 C-PiB SUVR при HC и рассеянном склерозе (MS).

    Корреляция с показателями тяжести заболевания

    Набор данных AD / MCI

    Мы не наблюдали каких-либо значимых корреляций между MMSE и SUVR бокового желудочка в группе с болезнью Альцгеймера (r = 0.518, p = 0,153). Никаких других значимых корреляций между показателями тяжести заболевания и боковым желудочком не наблюдалось. 11 Показатели C-PiB в группе с болезнью Альцгеймера.

    Набор данных по рассеянному склерозу

    Мы не наблюдали каких-либо значимых корреляций между MSSS (r = 0,075, p = 0,762), EDSS (r = -0,003, p = 0,991) или длительностью заболевания (r = -0,144, p = 0,555). ) и SUVR бокового желудочка. Мы наблюдали значительную корреляцию между нагрузкой на повреждения, определяемой объемом поражений белого вещества, и SUVR бокового желудочка (r = -0.493, p = 0,032) и AUC 35-80 (r = -0,595, p = 0,007) (рис.7). Мы не наблюдали каких-либо других статистически значимых корреляций между показателями тяжести заболевания и показателями сигнала бокового желудочка 11 C-PiB в группе рассеянного склероза.

    Рисунок 7 Боковой желудочек 11 Измерения C-PiB и корреляция нагрузки на повреждение.

    A : Корреляция между нагрузкой на поражение и стандартными отношениями значений поглощения (SUVR) бокового желудочка при рассеянном склерозе (MS) (r = -0.493, р = 0,032). B : Корреляция между нагрузкой на поражение и AUC бокового желудочка 35-80 в MS (r = -0,595, p = 0,007). Нагрузка поражения определяется как объем поражений белого вещества.

    Анализ компартментного моделирования

    Последняя компартментная модель, использованная в нашем анализе, смогла надежно соответствовать данным TAC бокового желудочка. Примеры соответствия данных TAC бокового желудочка от одного здорового человека и одного пациента с болезнью Альцгеймера с использованием окончательной компартментальной модели показаны на рис.8.

    Рис. 8 Пример соответствия данных и результатов компартментного моделирования.

    A : Пример соответствия данных TAC здорового контрольного бокового желудочка. B : Пример соответствия данных TAC бокового желудочка пациента, страдающего болезнью Альцгеймера. Взвешенные остатки показаны в верхнем правом углу каждого изображения. C : Результаты анализа компартментного моделирования. Здоровая контрольная группа и различия между группами Альцгеймера по показателям Klblood, Kltissue и Kclearance . Планки погрешностей представляют собой 95% доверительные интервалы.

    Результаты анализа компартментного моделирования выявили значительные групповые различия в скоростях обмена сигналами 11 C-PiB между тканями между болезнью Альцгеймера и здоровыми контрольными субъектами. Скорость сигнала от крови к боковым желудочкам ( K1blood ) (U = 13,0, p = 0,005), от ткани к боковым желудочкам ( ткань K1 ) (U = 12,0, p = 0,004) и от боковых желудочков к кровь, ткань и остальная часть желудочковой системы ( Kclearance ) (t ( 18 ) = 3.70, p = 0,002) были значительно ниже при болезни Альцгеймера по сравнению со здоровым контролем (фиг. 8C). Других значимых различий между группами мы не наблюдали.

    Упрощенные компартментальные модели, в том числе модель без специфического связывания в боковых желудочках и одна без функции ввода мозговой ткани, также сравнивались с окончательной компартментальной моделью, использованной в нашем анализе. Последняя использованная модель превосходила упрощенные модели, что было определено путем сравнения оценок информационных критериев Акаике.

    Обсуждение

    Наблюдение за снижением сигнала 11 C-PiB в ROI бокового желудочка в группах пациентов с болезнью Альцгеймера и рассеянным склерозом по сравнению со здоровым контролем показывает, что измерения динамической ПЭТ можно использовать для наблюдения патологических изменений в динамике спинномозговой жидкости. Мы успешно воспроизвели предыдущее исследование, которое показало снижение сигнала C-PiB в боковом желудочке 11 при болезни Альцгеймера по сравнению со здоровым контролем. Здесь мы также показали, что C-PiB бокового желудочка 11 C-PiB значительно ниже при рассеянном склерозе по сравнению со здоровым контролем, и что у субъектов с умеренными когнитивными нарушениями промежуточные показатели C-PiB 11 C-PiB между контрольными здоровыми и болезнью Альцгеймера.Мы также воспроизвели предыдущие результаты, показывающие значительную обратную корреляцию между серым веществом и боковым желудочком 11 Связывание C-PiB при болезни Альцгеймера, и наши результаты показывают, что эта отрицательная корреляция присутствует при легких когнитивных нарушениях, а также при AD / MCI-подобранных здоровый контроль. Наш анализ компартментного моделирования показывает, что снижение сигнала бокового желудочка, вероятно, связано с меньшим количеством индикаторов, попадающих в боковые желудочки через кровь и через ткань мозга при болезни Альцгеймера по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы.Этот анализ также показал, что индикатор выводится из боковых желудочков в окружающие ткани и желудочковую систему с меньшей скоростью при болезни Альцгеймера по сравнению со здоровым контролем. Результаты текущей работы также указывают на то, что уменьшение поступления и выхода индикатора из боковых желудочков в группах пациентов не зависит от отложения A β , на что указывают результаты ПЭТ бокового желудочка из набора данных по рассеянному склерозу, который, как ожидается, не будет иметь значительное накопление A β в ткани.Это дополнительно подтверждается нашим наблюдением отсутствия существенной разницы в сигнале 11 C-PiB в сером веществе пациентов с рассеянным склерозом по сравнению с контрольной группой, в отличие от более высокого сигнала 11 C-PiB, наблюдаемого в сером веществе болезни Альцгеймера. В совокупности эти результаты предполагают, что опосредованный ЦСЖ тканевый клиренс снижается при болезни Альцгеймера и рассеянном склерозе по сравнению со здоровым контролем.

    Увеличение возраста считается одним из основных факторов риска развития болезни Альцгеймера ( 44 ), и обнаружено, что отложение A β связано с увеличением возраста у когнитивно нормальных людей без болезни Альцгеймера ( 45 ) .Наше наблюдение за обратной зависимостью между серым веществом и боковым желудочком 11 C-PiB сигнала в наших умеренных когнитивных нарушениях и в соответствующих контрольных группах может указывать на то, что изменения клиренса спинномозговой жидкости тканей связаны с отложением A β до этого и могут способствовать ему. до начала болезни Альцгеймера. В патогенных условиях болезни Альцгеймера, вероятно, существуют дополнительные факторы, связанные с заболеванием, которые способствуют дальнейшему отложению A β ( 46 ), что ослабляет линейную зависимость между клиренсом CSF и отложением в ткани A β .Это может объяснить, почему мы не наблюдали обратной зависимости между клиренсом CSF и показателями отложения A β в группе больных с болезнью Альцгеймера. Однако из-за большей неоднородности тканей 11 C-PiB в группах с болезнью Альцгеймера и умеренными когнитивными нарушениями, нам может не хватать статистической мощности, необходимой для измерения корреляций в этих группах. Дополнительный механистический анализ с большей когортой может помочь сделать дальнейшие выводы об этих результатах.Мы не наблюдали обратной связи между серым веществом и боковым желудочком. Накопление β . Положительная корреляция между нагрузкой поражения и сигналом 11 C-PiB в группе рассеянного склероза может указывать на то, что изменения клиренса спинномозговой жидкости играют роль в продолжающейся активности заболевания при рассеянном склерозе.

    В предыдущей литературе сообщалось о наблюдениях снижения клиренса A β из мозга при болезни Альцгеймера ( 47 ), но было неясно, связано ли это снижение со снижением мембранного транспорта из ткани в спинномозговую жидкость или со сниженным клиренсом CSF через систему CSF. Используя анализ компартментного моделирования, мы можем сделать дополнительные выводы относительно того, где происходят изменения в клиренсе A β и какие типы тканей и системы могут быть ответственными.Из наших результатов мы видим, что изменение клиренса A β при болезни Альцгеймера, скорее всего, связано как с уменьшением клиренса A β из ткани в спинномозговую жидкость, так и из-за уменьшения клиренса CSF через систему спинномозговой жидкости. До сих пор неясно, могли ли изменения одного из этих процессов предшествовать изменениям другого. Дополнительный анализ компартментного моделирования с использованием данных из других групп пациентов (включая, помимо прочего, рассеянный склероз, клинически изолированный синдром, легкие когнитивные нарушения и субъектов с первыми признаками накопления A β ), будет полезен для того, чтобы сделать дальнейшие выводы о наших исследованиях. полученные результаты.

    Объяснение того, почему опосредованный CSF клиренс снижается при неврологических заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера и рассеянный склероз, не совсем понятно. Предыдущие исследования показали, что сон важен для функции глимфатической системы и, следовательно, для выведения отходов из мозга ( 48 ). Нарушения сна распространены как при болезни Альцгеймера ( 49 ), так и при рассеянном склерозе ( 50 ) и могут играть роль в возникновении болезни и, вероятно, способствовать текущим процессам болезни.Симптомы болезни также могут способствовать плохому сну, что может еще больше усугубить болезнь. Кроме того, синаптическая активность была связана с повышенными уровнями A β в ISF ( 51 ), и было показано, что произвольные упражнения увеличивают клиренс A β глимфатической системой у старых мышей ( 52 ). Эти результаты показывают, что физическая активность также играет роль в очищении мозга. Кроме того, было показано, что физическая активность эффективна в предотвращении возникновения и улучшении исходов болезни Альцгеймера ( 53 ), а также может способствовать улучшению качества сна для здоровья ( 54 ) и неврологических заболеваний ( 55,56 ). .Это дополнительная ссылка на то, как сон способствует улучшению очищения мозга. Предыдущая работа показала снижение качества сна до начала когнитивного спада при болезни Альцгеймера ( 57 ). Тем не менее, по-прежнему необходимы дополнительные исследования, чтобы выяснить, предшествуют ли бездействие и / или нарушения сна началу заболевания, что может помочь в дальнейшем объяснить начальную патофизиологию, которая приводит к возникновению заболевания.

    Дополнительные объяснения изменений в CSF-опосредованном клиренсе у пожилых людей и в головном мозге с болезнью Альцгеймера могут быть связаны с изменениями барьеров, которые существуют между тканью мозга, кровью и CSF.Возраст связан с клеточной атрофией и уменьшением высоты клеток сосудистых сплетений, что усугубляется при болезни Альцгеймера ( 58 ). Производство спинномозговой жидкости ( 59 ) и удаление растворенных веществ из спинномозговой жидкости ( 60 ) сосудистыми сплетениями являются активными процессами, и клетки с возрастом становятся менее энергоэффективными ( 61 ). Связанные с возрастом изменения в клетках сосудистых сплетений способствуют снижению клиренса растворенных веществ в кровь через сосудистые сплетения, а также снижению выработки спинномозговой жидкости, что приводит к более медленному обмену спинномозговой жидкости и снижению опосредованного спинномозговой жидкости клиренса головного мозга.Эпендимные клетки, которые выстилают желудочковую систему, также уплощаются с возрастом и обнаруживают большую дисперсию в экспрессии ресничек ( 62 ). Реснички участвуют в потоке спинномозговой жидкости и коммуникации через эпендимальный слой ( 63 ), а возрастные изменения эпендимального слоя, вероятно, также способствуют снижению опосредованного спинномозговой жидкости мозгового клиренса.

    Изменения барьеров желудочковой системы также наблюдались при рассеянном склерозе. Предыдущее МРТ-исследование выявило нарушения в эпендимальном слое при раннем рассеянном склерозе, которые были приписаны эпендимному перивенулярному воспалению ( 64 ).Воспаление сосудистых сплетений также часто встречается при различных формах рассеянного склероза и на разных стадиях прогрессирования заболевания ( 65,66 ). Сосудистые сплетения могут быть ответственны за первоначальную презентацию антигена, связанную с началом заболевания. В здоровых условиях иммунный надзор за головным мозгом частично осуществляется за счет проникновения лимфоцитов в спинномозговую жидкость через сосудистые сплетения ( 67 ). Первоначальное проникновение реактивных лимфоцитов через сосудистые сплетения наблюдалось до инфильтрации лимфоцитов в ткань мозга через гематоэнцефалический барьер на мышиной модели рассеянного склероза ( 68 ), что обеспечивает дополнительную поддержку участия сосудистых сплетений в заболевании рассеянным склерозом. начало.Изменения желудочковых барьеров при рассеянном склерозе могут быть как причиной, так и следствием нарушения механизмов выведения из спинномозговой жидкости, и требуется дальнейшая работа, чтобы лучше понять взаимосвязь и хронологию этих изменений.

    Будет проведена дополнительная работа, чтобы выяснить, являются ли наши результаты ПЭТ 11 C-PiB специфичными для болезни Альцгеймера и рассеянного склероза, или же клиренс спинномозговой жидкости также изменяется при других неврологических заболеваниях. Далее мы рассмотрим использование других динамических индикаторов ПЭТ и интеграцию количественных показателей МРТ для оценки клиренса спинномозговой жидкости.Также будет полезно изучить, как манипуляции с известными модуляторами глимфатической системы влияют на динамические измерения ПЭТ, что позволит более информированно интерпретировать результаты, полученные на основе этих измерений ПЭТ в будущем.

    Ограничения

    У этой работы есть некоторые ограничения. Хотя мы по-прежнему наблюдали статистически значимые различия между группами при включении размера желудочка в качестве ковариаты в наборы данных AD / MCI и рассеянного склероза, это может быть неподходящим способом корректировки размера желудочка.Большой размер желудочка является неотъемлемой чертой болезни Альцгеймера, и мы действительно наблюдаем значительные групповые различия в размере желудочков при болезни Альцгеймера, легких когнитивных нарушениях и здоровых контрольных группах в текущем анализе (p = 0,041), в первую очередь между болезнью Альцгеймера и здоровыми людьми. контрольные субъекты (p = 0,001). Поэтому простое добавление размера желудочка в качестве ковариаты может быть статистически неприемлемым для использования в нашей модели, потому что мы, вероятно, устраняем различия между группами, которые существуют из-за болезни.Следует провести дополнительную работу, возможно, включая пересмотренные критерии включения и подбор групп, чтобы изучить более подходящие способы учета различий в размере желудочков в будущем. Мы также ограничены в нашем анализе компартментного моделирования из-за отсутствия данных структурных изображений в виде МРТ или КТ для выбранного набора данных по болезни Альцгеймера. Мы построили все области интереса бокового желудочка для компартментального моделирования набора данных болезни Альцгеймера, используя зарегистрированный атлас MNI в качестве шаблона для каждого субъекта.Зарегистрированные атласы MNI не так надежны для определения структур мозга, как изображения МРТ или КТ, и поэтому наши ROI бокового желудочка для компартментального анализа подвержены ошибкам. Наш выбор 11 наборов данных ПЭТ C-PiB был ограничен теми, которые включали функцию артериального ввода, которая требуется для анализа компартментного моделирования. Однако инвазивный характер непрерывного отбора проб артериальной крови препятствует использованию входных артериальных функций в исследованиях на людях. Были разработаны функции артериального ввода на основе изображений ( 69 ), которые, по-видимому, исключают необходимость в инвазивном заборе крови.К сожалению, эти функции артериального ввода, полученные на основе изображений, нельзя надежно использовать в анализе компартментного моделирования. В идеале будущие исследования ПЭТ должны включать забор образцов артериальной крови во время сбора данных ПЭТ для конкретного использования в анализе компартментного моделирования. Кроме того, такой же анализ компартментного моделирования должен быть выполнен на наборе данных о рассеянном склерозе с данными ПЭТ, собранными с помощью функции артериального ввода, чтобы определить, является ли механизм, лежащий в основе изменения динамики спинномозговой жидкости, общим для болезни Альцгеймера и рассеянного склероза.Наша компартментальная модель также ограничена тем, что в ней используются данные TAC всего серого вещества для пула тканей, который обменивается с боковыми желудочками. Мы ожидаем только прямой обмен между глубокими структурами серого вещества и ликвором бокового желудочка из-за их близости друг к другу. Однако эти области прямого обмена трудно определить, и ожидается, что сигнал от всего серого вещества будет вести себя аналогично сигналу только в глубоких структурах серого вещества. Таким образом, сигнал от всего серого вещества использовался в качестве репрезентативной меры для серого вещества, которое обменивается с CSF бокового желудочка.Мы также протестировали модель с использованием сигнала от серого вещества мозжечка как области, которая, как ожидается, не будет иметь специфического связывания при болезни Альцгеймера (дополнительный рисунок 1), чтобы подтвердить, что различия в константах скорости между группами не обусловлены различиями в сигнале серого вещества. из-за специфического связывания с Aβ. Модель, которая полностью исключила входные данные из ткани серого вещества в боковые желудочки (дополнительный рисунок 2), привела к худшему соответствию данных TAC бокового желудочка, что указывает на то, что эта упрощенная модель уступает по способности представлять систему.Наконец, неясно, что представляет собой специфическое связывание в боковых желудочках в нашей модели. Этот связанный пул можно объяснить связыванием индикатора со стенками желудочка и / или сосудистым сплетением или, что менее вероятно, с соединениями в спинномозговой жидкости. Мы обнаружили, что модель, исключающая связанный желудочковый пул (дополнительный рис. 3), не соответствовала данным TAC бокового желудочка, что указывает на то, что эта упрощенная модель не точно представляет систему. Включение связанного с желудочком пула в нашу окончательную модель также согласуется с недавно представленной моделью системы очистки спинномозговой жидкости ( 42 ).

    Заключение

    Результаты этой работы подтверждают, что динамический 11 C-PiB ПЭТ можно использовать для оценки динамики спинномозговой жидкости при здоровье и неврологических заболеваниях. Хотя еще не подтверждено, измеряем ли мы также глимфатическую активность, тесная связь между ЦСЖ и глимфатической системой, а также наши результаты, показывающие динамические различия ПЭТ в группах пациентов с известной глимфатической дисфункцией, предполагают, что этот метод может быть использован для оценки глимфатическая функция после дальнейшей проверки.Наши результаты являются дополнительным подтверждением перспективного метода оценки очищения мозга при неврологических заболеваниях. Мы надеемся, что эта и будущая работа в этой области улучшит понимание патогенеза неврологических заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и рассеянный склероз.

    Раскрытие финансовой информации

    Данные о рассеянном склерозе, проанализированные в этой работе, изначально были собраны в исследовании, получившем финансирование от Европейской лейкодистрофической ассоциации (грант №: 2007-0481), INSERM-DHOS (номер гранта: 2008-recherche Clinique et translationnelle), Assistance Publique des Hôpitaux de Paris и грант «Investissements d’avenir» ANR-10-IAIHU-06. ПЭТ и МРТ-сканирование AD / MCI, использованные в этой работе, финансировались Советом по медицинским исследованиям (грант №: WMCN_P33428), а оригинальные исследования частично финансировались Alzheimer’s Research UK (грант №: WMCN_P23750). М.В. и F.T. получил финансирование от MRC-UK PET Methodology Programme (грант №: G1100809 / 1), гранта ARSEP на поездку, а также от Центра биомедицинских исследований Национального института исследований в области здравоохранения (NIHR) в Южном Лондоне и Фонда Модсли NHS Foundation Trust и Королевского колледжа Лондона. .B.B. получил финансовую поддержку от ANR MNP2008-007125 и от постдокторской исследовательской стипендии ECTRIMS. Данные о болезни Альцгеймера, используемые в анализе компартментного моделирования, были собраны в исследовании, которое финансировалось грантом Национального института старения (номер гранта: R01AG17761). Доктор Эдисон получил финансирование от Совета медицинских исследований и в настоящее время финансируется Советом по финансированию высшего образования Англии (HEFCE). Он также получил гранты от Alzheimer’s Research, Великобритания, Alzheimer’s Drug Discovery Foundation, Alzheimer’s Society, Великобритания, Novo Nordisk, GE Healthcare, Astra Zeneca, Pfizer, Eli Lilly и Piramal Life Sciences.

    Выражение признательности

    Мы хотели бы поблагодарить Hammersmith Imanet за предоставление радиоактивных индикаторов и средств сканирования, используемых для сбора данных о болезни Альцгеймера и контроля здоровья для набора данных AD / MCI. Индикатор амилоида, используемый для набора данных AD / MCI, был предоставлен GE Healthcare. Кроме того, мы хотели бы поблагодарить Хоуп МакДевитт, Стеллу Айер, Андреанну Уильямс, Джеймса Энскомба и Эндрю Блайта за помощь в сканировании когорты AD / MCI. Мы благодарим ASREP за поддержку B.Б., команду Centre d'Investigation Clinique из ICM и Жан-Кристофа Корвола за организацию протокола, а также К. Барона, П. Бодилиса (CEA), К. Донгмо и Г. Эдуарта за помощь с набором данных о рассеянном склерозе, и Рэмина Парси из Колумбийского центра ПЭТ для использования данных ПЭТ, используемых в нашем анализе компартментного моделирования.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *