Menu

Ренинс ком: купить страховку, оформить полис ипотечного страхования онлайн

Содержание

Партнеры СберАвто

Страховые компании

АКЦИОНЕРНОЕ ОБЩЕСТВО «ГРУППА РЕНЕССАНС СТРАХОВАНИЕ»;Сайт renins.ru link=https://www.renins.ru/ ;ОГРН 1187746794366 ;Реквизиты лицензий: СИ № 1284 от 25.01.2019 г., СЛ № 1284 от 25.01.2019 г., ОС № 1284-03 от 25.01.2019 г. ;Правила страхования link=https://www.renins.ru/about/rules ;Юр. адрес: 115114, г. Москва, Набережная Дербеневская, д. 11, этаж 10, пом. 12 СТРАХОВОЕ ПУБЛИЧНОЕ АКЦИОНЕРНОЕ ОБЩЕСТВО «ИНГОССТРАХ»;Сайт ingos.ru link=https://www.ingos.ru/ ;ОГРН 1027739362474 ;Реквизиты лицензий: СЛ № 0928 от 23.09.2015 г., СИ № 0928 от 23.09.2015 г., ОС № 0928-03 от 23.09.2015 г., ПС № 0928 от 23.09.2015 г. ;Правила страхования link=https://www.ingos.ru/company/disclosure_info/insurance-rules ;Юр. адрес: 117997, г. Москва, ул. Пятницкая, д. 12, стр. 2 СТРАХОВОЕ АКЦИОНЕРНОЕ ОБЩЕСТВО «ВСК»;Сайт vsk.ru link=https://www.vsk.ru/ ;ОГРН 1027700186062 ;Реквизиты лицензий: СИ № 0621 от 11.09.2015 г., СЛ № 0621 от 11.09.2015 г., ОС № 0621-03 от 11.09.2015 г., ПС № 0621 от 11.09.2015 г. ;Правила страхования link=https://www.vsk.ru/about/pravila_i_tarifi_strahovaniya/ ;Юр. адрес: 21552, г. Москва, ул. Островная, д. 4 АКЦИОНЕРНОЕ ОБЩЕСТВО «ТИНЬКОФФ СТРАХОВАНИЕ»;Сайт www.tinkoffinsurance.ru link=https://www.tinkoffinsurance.ru/ ;ОГРН 1027739031540 ;Реквизиты лицензий: СЛ № 0191 от 19.05.2015 г., СИ № 0191 от 19.05.2015 г., ОС № 0191-03 от 19.05.2015 г. выданы Банком России без ограничения срока действия. ;Правила страхования link=https://www.tinkoffinsurance.ru/documents?category=insurance-regulations&full=1&year= ;Юр. адрес: 127287, г. Москва, ул. Хуторская 2-я, д. 38а, стр. 26 АКЦИОНЕРНОЕ ОБЩЕСТВО «СОВКОМБАНК СТРАХОВАНИЕ»;Сайт sovcomins.ru link=https://sovcomins.ru/?utm_campaign=%D0%A1%D0%BE%D0%B2%D0%BA%D0%BE%D0%BC%D0%B1%D0%B0%D0%BD%D0%BA_brand_ys_ps_msc&utm_medium=cpc&utm_source=yandex&utm_term=%D1%81%D0%BE%D0%B2%D0%BA%D0%BE%D0%BC%D0%B1%D0%B0%D0%BD%D0%BA%20%D1%81%D1%82%D1%80%D0%B0%D1%85%D0%BE%D0%B2%D0%B0%D0%BD%D0%B8%D0%B5&yclid=4651164780616507990 ;ОГРН 1027810229150 ;Реквизиты лицензий: СЛ № 1675, СИ №1675, ОС № 1675-03, ОС № 1675-04, ОС № 1675-05 от 22.04.2020 г. ;Правила страхования link=https://sovcomins.ru/about/rules-and-tariffs/ ;Юр. адрес: 196084, г. Санкт-Петербург, Проспект Московский, д. 79а, лит. А ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ «СТРАХОВАЯ КОМПАНИЯ КАРДИФ»;Сайт cardif.ru link=https://cardif.ru/ ;ОГРН 1077757490920 ;Реквизиты лицензий: СЛ №4104, СИ №4104 от 18.07.2018 г. ;Правила страхования link=https://cardif.ru/o-kompanii/#4 ;Юр. адрес: 127015,г. Москва, ул. Новодмитровская, д. 2, корп. 1, этаж 18 пом. Сх ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ «АГЕНТ УМНЫЙ ПОЛИС» ;Сайт b2bpolis.ru link=http://b2bpolis.ru/ ;ОГРН 1147847083317 ;Юр. адрес: 199155, г. Санкт-Петербург, ул. Уральская, д. 1, корп. 2, офис 350а ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ «СРАВНИ.РУ ЛАБС» ;Сайт sravni-labs.ru link=https://sravni-labs.ru/ ;ОГРН 1197746285021 ;Юр. адрес: 121205, г. Москва, Территория Сколково Инновационного центра, ул. Нобеля, дом 7, помещение 184, место 5 ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ «СРАВНИ.РУ»;Сайт sravni.ru link=https://www.sravni.ru/ ;ОГРН 1087746642774 ;Юр. адрес: 109544, Москва г., Энтузиастов б-р, дом №2, этаж 26 ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ СК «СБЕРБАНК СТРАХОВАНИЕ» ;Сайт sber.insure link=https://www.sber.insure/ ;ОГРН 1147746683479 ;Реквизиты лицензий: ОС N 4331-03 от июня 2021г. бессрочно, СИ N 4331 от 12.10.2020г. бессрочно ;Правила страхования link=https://sber.insure/about/disclosure.php#reports ;Юр.адрес: 121170, г. Москва, ул. Поклонная, д.3, корп.1, пом.1,3

«По ту сторону кадра…»: художник-постановщик в кино

Культурный центр ЗИЛ совместно с Московской школой кино продолжает летний лекторий. Новый цикл «По ту сторону кадра…» пройдет с 10 по 24 августа и будет посвящен профессии художника-постановщика в кино.

Если оператора часто называют глазами режиссера, то художник-постановщик в кино – это вкус режиссера. Именно от него зависит, какой мир будет окружать героев, на каком фоне будут разворачиваться драматические события, заложенные в литературном произведении, телевизионном сценарии или рекламном брифе, только он знает, как «привязать» зрителя к экрану и подать любые, даже совершенно неаппетитные, продукты.

Художник-постановщик создает атмосферу кадра и переносит драматургию на экран.

И не просто переносит, а всячески подчеркивает драматическую составляющую всеми доступными ему способами и инструментами. Тут и декорации, и костюмы, и грим, и реквизит, и специальные эффекты, и компьютерные технологии!

А сам при этом всегда остается за кадром, потому что зритель воспринимает только конечный результат и зачастую понятия не имеет, насколько работа художника-постановщика влияет на восприятие всей картины целиком.

На лекциях мы подробно разберем, что делает художник-постановщик в кино, на телевидении и в рекламе, рассмотрим различные подходы к изобразительному решению кадра, а также способы взаимодействия художника-постановщика со зрителем.

Как известная американская актриса на съемках чуть не утонула в тоннах песка, которые сыпались с потолка душевой кабины, из-за чего известную рекламу про полярников, которые пили растворимый кофе, снимали в течение 10 лет на разных студиях Москвы, почему в рекламе «Россия – щедрая душа» конфеты делали из гипса?

Эти и другие истории с бекстейджа реальных проектов расскажет ведущий летнего лектория Аддис Гаджиев – художник театра и кино, production designer, куратор программы «Художественная постановка» в Московской школе кино.  

Лекторий будет одинаково полезен как всем, кто интересуется кинематографом и мечтает попробовать себя в киноиндустрии, так и профессионалам в области визуальных искусств: дизайнерам, декораторам, художникам.

Расписание лекций:

10.08, 19:30
Художник-постановщик: пространство кадра в кино и на телевидении

Если главным инструментом писателя или сценариста является слово, инструментарий художника кино более сложный, так как его цель – экранный кадр, выстроенный по всем законам композиции и перспективы, насыщенный деталями и реквизитом, вместе с персонажами и их костюмами.

На лекции поговорим о том, как художник создает эскизы к будущему фильму, использует архитектурные и компьютерные программы для скетчапов и 3D и как пространство кадра влияет на зрителя, на примере российских фильмов «Дуэлянт» «Экипаж», «Большой», сериала «Шерлок» и других проектов.

17.08, 19:30
Художник-постановщик: реклама как технологичное искусство

Цель рекламы – заинтересовать зрителя так, чтобы он захотел приобрести рекламируемый продукт. В ролике с коротким хронометражом все пространство кадра, созданное художниками, влияет на сознание зрителя не хуже, а порой и эффективнее, произносимых слов и слоганов.

На лекции разберем, как научиться создавать продаваемые образы и как делается tabletop-реклама, на примере роликов из серий «Нескафе», «Ренинс, Точка, Ком», «Россия – щедрая душа», художником-постановщиком которых был Аддис Гаджиев, и других.

24.08, 19:30
Художник-постановщик сегодня: компьютерная графика в создании миров и персонажей

Сегодня ни одна большая картина не обходится без трехмерной компьютерной графики. Какова роль художника в картинах, где пространство и герои частично или полностью решены в CG?

Как создаются новые миры и что ждет кино будущего с точки зрения цифровых возможностей и новых технологий, рассмотрим на примере фильмов «Аватар», «Трансформеры», «Великий Гэтсби», «Загадочная история Бенджамина Баттона» и других.

Необходима регистрация на лекции.

Чтобы всегда быть в курсе новых показов и мастер-классов, подпишитесь на нашу информационную рассылку в разделе Новости и следите за нами в социальных сетях (FBVK, Instagram).


30.06.2006 Американская ИТ-выставка №1 прощупала Россию 1
22.05.2006 В Москве пройдет шестой Саммит по ИТ-аутсорсингу 3
19.05.2006 В Москве пройдет шестой Саммит по ИТ-аутсорсингу 3
17.05.2006 В Москве пройдет шестой Саммит по ИТ-аутсорсингу 3
19.04.2006 10 мая откроется выставка «Связь-Экспокомм-2006» 1
12.04.2006 10 мая откроется выставка «Связь-Экспокомм-2006» 1
06.04.2006 Продажи в сфере ИТ: техграмотность – не главное 1
04.04.2006 10 мая откроется выставка «Связь-Экспокомм-2006» 1
13.03.2006 Россия: прямые инвестиции в ИТ растут 1
09.11.2005 Бизнес и государство: торг уместен — система B2G-goszakupki.ru 1
17.10.2005 Виртуальная логистика экономит реальные деньги 1
27.09.2005 Системы интернет-платежей России: тестируем на защищенность 1
20.07.2005 На мобильное порно потратят миллиарды 1
07.07.2005 НАУЭТ и CNews Analytics оценили онлайновые шопы 1
12.05.2005 Как уберечься от шантажа со стороны ваших сотрудников 1
22.04.2005 Для стран СНГ создадут информационно-маркетинговый центр 1
18.03.2005 Sony закажет пиццу для каждого геймера 1
11.02.2005 Половина закупок РАО ЕЭС пойдет через интернет 1
29.12.2004 Российские производители начинают прямые продажи в Сети 1
02.12.2004 НАУЭТ: в 2004 г. объем рынка электронной торговли в России составил более $3 млрд. 1
18.11.2004 РБК СОФТ сообщила о редизайне сайта электронной торговой площадки Федерального агенства по атомной энергии 1
22.10.2004 Электронная коммерция: всё только начинается 1
21.10.2004 НАУЭТ наградил участников электронной коммерции 1
18.10.2004 EDI: единый стандарт обмена данными обретает плоть в России 1
02.09.2004 Российские товары внесут в глобальный каталог 1
27.08.2004 Cognitive Technologies выпустил новую систему B2B/B2G 1
05.08.2004 Philips представил в России свои зеркала 1
02.08.2004 Москвичам предложат компьютерный cash&carry 1
25.06.2004 Оборот российской электронной торговли в 2004 г. превысит $1,35 млрд. 1
14.05.2004 Blade создаст B2B-площадку на ПО от «Элфор Софт» 1
14.04.2004 В Desten Computers — новое кадровое назначение 1
22.01.2004 LC-group вышла из «подполья» под другим именем 1
18.12.2003 Андрей Кузнецов: Заменить собственное ИТ-подразделение внешней фирмой очень сложно 2
11.12.2003 Госсектор спасет интернет-торговлю? 1
11.12.2003 Объем электронных торгов в РФ приближается к $900 млн. 1
04.11.2003 PRP возглавил бывший директор по маркетингу SAP СНГ 1
31.10.2003 Виталий Сердюков: В разработке ИТ-стратегии мы проводим политику «разумного сочетания» 1
29.10.2003 Internet Open-2003: сезон закрылся 1
24.10.2003 Вендоры и дистрибьюторы ИТ разыгрывают региональную карту 2
03.07.2003 В Рунете начала функционировать В2В-площадка лакокрасочной промышленности 1

Физиология, Ренин-ангиотензиновая система — StatPearls

Введение

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) является важным регулятором объема крови и системного сосудистого сопротивления. В то время как рефлекс барорецепторов кратковременно реагирует на снижение артериального давления, РААС ответственна за более хронические изменения. Он состоит из трех основных соединений: ренина, ангиотензина II и альдостерона. Эти три действия повышают артериальное давление в ответ на снижение почечного артериального давления, снижение поступления соли в дистальные извитые канальцы и/или бета-агонизм.Благодаря этим механизмам организм может длительное время повышать кровяное давление.[1][2][3]

Вовлеченные системы органов

РААС включает почки, легкие, системную сосудистую сеть и головной мозг.

Функция

Функция РААС заключается в длительном повышении объема крови и артериального тонуса. Это достигается за счет увеличения реабсорбции натрия, реабсорбции воды и сосудистого тонуса.

Механизм

В приносящих артериолах почек специализированные клетки, называемые юкстагломерулярными (ЮГ), содержат проренин.В то время как проренин конститутивно секретируется в неактивной форме, активация JG-клеток вызывает расщепление проренина до ренина. Активация этих клеток происходит в ответ на снижение артериального давления, бета-активацию или активацию клетками плотного пятна в ответ на снижение нагрузки натрия в дистальных извитых канальцах.[4][5]

Как только ренин попадает в кровь, он может воздействовать на свою мишень, ангиотензиноген. Ангиотензиноген вырабатывается в печени и постоянно циркулирует в плазме.Затем ренин расщепляет ангиотензиноген до ангиотензина I. Ангиотензин I физиологически неактивен, но действует как предшественник ангиотензина II.

Превращение ангиотензина I в ангиотензин II катализируется ферментом, называемым ангиотензинпревращающим ферментом (АПФ). АПФ обнаруживается преимущественно в эндотелии сосудов легких и почек. После того, как ангиотензин I превращается в ангиотензин II, он оказывает влияние на почки, кору надпочечников, артериолы и головной мозг, связываясь с рецепторами ангиотензина II типа I (АТ) и типа II (АТ).Обсуждаемые ниже эффекты являются результатом связывания с АТ-рецепторами. Роль AT-рецепторов все еще исследуется, но, как правило, было показано, что они вызывают вазодилатацию за счет образования оксида азота. В плазме ангиотензин II имеет период полураспада 1-2 минуты, после чего пептидазы расщепляют его до ангиотензина III и IV. Было показано, что ангиотензин III оказывает 100% стимулирующего альдостерон эффекта ангиотензина II, но 40% прессорного эффекта, в то время как ангиотензин IV дополнительно снижает системный эффект.

В проксимальных извитых канальцах почек ангиотензин II усиливает обмен Na-H, увеличивая реабсорбцию натрия. Повышение уровня Na в организме приводит к увеличению осмолярности крови, что приводит к перемещению жидкости в объем крови и внеклеточное пространство (ECF). Это повышает артериальное давление больного.

Ангиотензин II также действует на кору надпочечников, особенно на клубочковую зону. Здесь он стимулирует высвобождение альдостерона. Альдостерон является стероидным гормоном, вызывающим усиление реабсорбции натрия и экскреции калия в дистальных канальцах и собирательных трубочках нефрона.Альдостерон действует, стимулируя вставку люминальных натриевых каналов и базолатеральных белков Na-K-АТФазы. Конечным эффектом является повышение уровня реабсорбции натрия. Это имеет тот же эффект, что упоминалось ранее: увеличение общего содержания натрия в организме приводит к увеличению осмолярности и последующему увеличению объема крови и внеклеточной жидкости. В отличие от ангиотензина II альдостерон является стероидным гормоном. В результате он вызывает изменения, связываясь с ядерными рецепторами и изменяя транскрипцию генов. Таким образом, эффекты альдостерона могут проявиться через несколько часов или дней, в то время как эффекты ангиотензина II проявляются быстро.

Действие ангиотензина II на вазоконстрикцию происходит в системных артериолах. Здесь ангиотензин II связывается с рецепторами, связанными с G-белком, что приводит к каскаду вторичных мессенджеров, который приводит к мощной артериолярной вазоконстрикции. Это действует на увеличение общего периферического сопротивления, вызывая повышение артериального давления.

Наконец, ангиотензин II воздействует на головной мозг. Здесь он имеет три эффекта. Во-первых, он связывается с гипоталамусом, стимулируя жажду и повышенное потребление воды.Во-вторых, он стимулирует высвобождение антидиуретического гормона (АДГ) задней долей гипофиза. АДГ, или вазопрессин, увеличивает реабсорбцию воды в почках, вводя аквапориновые каналы в собирательные трубочки. Наконец, ангиотензин II снижает чувствительность барорецепторного рефлекса. Это снижает реакцию барорецепторов на повышение артериального давления, что может быть контрпродуктивным для достижения цели РААС.

Конечным результатом этих взаимодействий является увеличение общего содержания натрия в организме, общего количества воды в организме и тонуса сосудов.

Клиническое значение

РААС регулирует объем крови и тонус артериол на долгосрочной основе. В то время как незначительные и быстрые сдвиги обычно регулируются барорецепторным рефлексом, РААС может хронически изменять объем крови. Хотя РААС выполняет критическую функцию, она может неадекватно активироваться при некоторых состояниях, что затем может привести к развитию гипертонии. Например, стеноз почечной артерии приводит к уменьшению объема крови, достигающей одной (или обеих) почек.В результате юкстагломерулярные клетки ощущают уменьшение объема крови, активируя РААС. Это может привести к неадекватному повышению объема циркулирующей крови и тонуса артериол из-за плохой почечной перфузии.[6][7]

С фармакологической точки зрения РААС часто подвергается манипуляциям при лечении сердечной недостаточности, гипертензии, сахарного диабета и острого инфаркта миокарда. Ингибиторы АПФ (например, эналаприл), блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА, например, лозартан) и антагонисты альдостерона (например, эналаприл).g., спиронолактон) действуют на снижение эффекта РААС.

Различные механизмы действия этих препаратов позволяют использовать их по разным сценариям. Ингибиторы АПФ ингибируют действие ангиотензинпревращающих ферментов, снижая таким образом продукцию ангиотензина II. БРА блокируют АТ-рецепторы, тем самым подавляя действие ангиотензина, при этом поддерживая нормальный уровень соединения. Ингибиторы альдостерона имеют две специфические разновидности. Первые (например, спиронолактон или эплеренон) действуют как антагонисты альдостерона.Они работают, предотвращая связывание альдостерона с сайтами связывания в почках, предотвращая введение натриевых каналов. Вторая (например, амилоридная или триамтереновая) группа блокирует встроенные натриевые каналы в дистальных извитых канальцах.

Обычно ингибиторы АПФ или БРА используются для лечения гипертонии. В этих случаях блокирование или снижение уровня ангиотензина II приведет к снижению артериального давления. Они достигают этой цели за счет снижения реабсорбции натрия и воды, что приводит к уменьшению объема крови и снижению тонуса артериол.Кроме того, эти препараты часто используются при лечении сахарного диабета. Пациенты с сахарным диабетом часто имеют почечные проявления, такие как протеинурия, из-за избытка глюкозы, повреждающего клубочки. Использование ингибиторов АПФ или БРА может снизить тонус эфферентных артериол, что приводит к снижению давления на клубочки. Таким образом, они часто используются для предотвращения прогрессирования диабетической нефропатии.

Контроль синтеза и секреции ренина | Американский журнал гипертонии

Аннотация

Аспартилпротеаза ренин является лимитирующей активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).Ренин синтезируется как ферментативно неактивный профермент, который конститутивно секретируется из нескольких тканей. Только ренин-экспрессирующие клетки в почках способны генерировать активный ренин из проренина, который хранится в выдающихся везикулах и при необходимости высвобождается в кровоток. Острое высвобождение ренина контролируется циклическим аденозинмонофосфатом (цАМФ) и кальциевыми сигнальными путями, которые, в свою очередь, активируются рядом системных и местных факторов. Более длительные нарушения секреции ренина приводят к изменениям количества ренин-продуцирующих клеток, что происходит в результате метапластической трансформации клеток-предшественников ренина, таких как прегломерулярные сосудистые гладкие мышцы или экстрагломерулярные мезангиальные клетки.Целью этого обзора является краткое рассмотрение состояния знаний об этих различных аспектах синтеза и секреции ренина и попытки связать их с ситуацией in vivo, в частности, у мужчин.

American Journal of Hypertension , предварительная онлайн-публикация от 12 января 2012 г.; doi:10.1038/ajh.2011.246

За последнее десятилетие взгляд на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС) был изменен с системы, контролирующей артериальное давление, на повсеместно действующую систему, контролирующую различные биологические эффекты в норме и болезни.Существующая концепция РААС представляет собой сложную сеть, которая располагается вокруг классического ренин-ангиотензин-альдостеронового каскада. Помимо ангиотензина II (ANG II) и альдостерона были идентифицированы новые биологические эффекторы, такие как проренин и ангиотензин 1–7, которые действуют через свои специфические мембранные рецепторы. 1,2 Демонстрация элементов этой сети в различных органах 3 породила представление о том, что помимо системно действующих РАС существуют также локальные РАС 3 , которые могут настраивать нормальную функцию различных органов, но также может способствовать повреждению органов, инициируя и поддерживая воспаление и фиброз.Общим для всех этих различных системных и локальных систем RAS является уникальная функция узкого места аспартилпротеазы ренина, которая исключительно инициирует последующие каскады реакций путем отщепления ангиотензина I от ангиотензиногена. Во взрослом организме выработка ренина ограничена несколькими участками органов, и в количественном отношении почки считаются физиологически наиболее значимым местом синтеза и высвобождения ренина. 4

Нарушение регуляции синтеза и секреции почечного ренина являются основными причинами увеличения объема, высокого кровяного давления и повреждения органов у людей и лабораторных животных.Таким образом, полное понимание контроля синтеза почечного ренина и секреции почечного ренина представляет фундаментальный интерес для понимания соответствующих заболеваний. Эксперименты, направленные на изучение контроля ренина на органном и клеточном уровне, обычно проводят на лабораторных животных и системах in vitro. К счастью, серия экспериментов и сравнений подтвердила, что ключевые свойства ренина довольно схожи у людей и лабораторных животных. Тем не менее, по-видимому, существуют количественные различия в количестве ренин-продуцирующих клеток в почках, скорости внутриклеточного процессинга ренина и скорости секреции ренина между видами, так как активность ренина выше у мышей по сравнению с человеческими. предположительно из-за более высокой активности промотора гена ренина. 5 Как следствие, активность ренина плазмы у мышей ограничена доступностью ангиотензиногена, тогда как у мужчин активность ренин-ангиотензиновой системы действительно ограничена доступностью ренина. Эти количественные различия, однако, менее важны для фундаментальных механизмов, рассматриваемых в этом обзоре.

Участки синтеза и секреции ренина в почках

Во взрослой почке ренин синтезируется миофибробластоподобными клетками, расположенными в среднем слое почечных афферентных артериол на входе в гломерулярную капиллярную сеть (рис. 1а).

Локализация и ультраструктура ренинсекретирующих клеток. (

a ) Юкстагломерулярная локализация ренин-секретирующих клеток во взрослой почке. ( b ) Ультраструктура клеток, секретирующих ренин. Электронная микрофотография юкстагломерулярной клетки, демонстрирующая типичную везикулярную сеть.

Рисунок 1.

Рисунок 1.

Локализация и ультраструктура ренинсекретирующих клеток. ( a ) Юкстагломерулярная локализация ренин-секретирующих клеток во взрослой почке.( b ) Ультраструктура клеток, секретирующих ренин. Электронная микрофотография юкстагломерулярной клетки, демонстрирующая типичную везикулярную сеть.

Из-за их локализации и кубовидного вида эти клетки обычно называют юкстагломерулярными эпителиоидными клетками. Кубовидная форма возникает из-за огромных внутриклеточных везикул (рис. 1b), которые зависят от продукции гликозилированного проренина. 6 Несмотря на то, что были предложены факторы транскрипции и микро-РНК, имеющие значение для специфического фенотипа этих клеток, 7–9 точная природа и происхождение этих клеток до сих пор неизвестны.Косвенные данные свидетельствуют о том, что клетки, продуцирующие ренин, могут дифференцироваться от перицитов 4 , которые, вероятно, также являются предшественниками прегломерулярных сосудистых клеток и гломерулярных мезангиальных клеток. В нормальной взрослой почке клетки, продуцирующие ренин, появляются как раз на стыке между этими двумя типами клеток, что свидетельствует о том, что эти клетки остаются в промежуточном состоянии дифференцировки между гладкомышечными клетками сосудов с одной стороны и мезангиальными клетками с другой. С этой идеей согласуется способность гладкомышечных клеток прегломерулярных сосудов и экстрагломерулярных мезангиальных клеток обратимо включать и выключать экспрессию гена ренина даже во взрослой почке, что приводит к увеличению или уменьшению количества ренин-продуцирующих клеток (см. также ниже). 10

Синтез и секреция ренина

Хотя есть доказательства того, что экспрессия гена ренина может регулироваться в некоторой степени на посттранскрипционном уровне, 11 скорость транскрипции гена ренина считается важным событием, определяющим скорость продукции ренина. Тем временем в гене ренина было идентифицировано несколько областей, которые опосредуют либо активацию, либо супрессию транскрипции гена ренина. 5 Среди этих областей регуляторных генов важную роль играют сайты связывания циклического аденозинмонофосфата (цАМФ)-связывающего белка (CREB), которые оказывают положительное влияние на транскрипцию гена ренина и идентичность клеток ренина. 12,13 Недавно было высказано предположение, что другой стимулирующий сайт связывания рецептора-γ, активируемого пролифератором пероксисом, оказывает положительное влияние на транскрипцию гена ренина. 14,15 Интересно, что рецептор витамина D3 ингибирует активацию CREB гена ренина 16 и, таким образом, объясняет ингибирующее действие витамина D3 на синтез ренина и длительную секрецию ренина. 16,17 Аналогичным образом транскрипционный фактор ядерный фактор-κB тормозит сайт связывания CREB и, таким образом, опосредует ингибирующее действие провоспалительных цитокинов на экспрессию ренина. 18,19

Транскрипт гена ренина дает препроренин с молекулярной массой около 48 кДа. Ферментативно неактивный проренин, образующийся в результате расщепления пре-(сигнального) пептида, может быть отсортирован по двум различным путям на уровне аппарата Гольджи (рис. 2).

Эскиз, обобщающий обработку (про)ренина и регуляцию высвобождения (про)ренина. ANG I, ангиотензин I; цАМФ, циклический аденозинмонофосфат.

Рис. 2.

Рисунок 2.

Эскиз, обобщающий обработку (про)ренина и регуляцию высвобождения (про)ренина. ANG I, ангиотензин I; цАМФ, циклический аденозинмонофосфат.

Сортировка проренина направлена ​​либо на заметную электронно-плотную везикулярную сеть, либо на конститутивный секреторный путь, ведущий к прямому высвобождению проренина. До 80% вырабатываемого проренина может быть непосредственно высвобождено в кровоток у мужчин. 20 Циркулирующий проренин может связываться со специфическим мембранным белком, называемым рецептором проренина. 1 Путем связывания с рецептором проренин может инициировать профибротические сигнальные пути, а также может приобретать некоторую ферментативную активность и отщеплять ангиотензин I от ангиотензиногена, процесс, который обычно ограничивается ренином. Однако (пато)физиологическое значение этих эффектов проренина пока неясно. 1 Неизвестно, может ли и где проренин ферментативно активироваться во внеклеточном пространстве. Проренин может проникать в клетки, такие как кардиомиоциты, где он может активироваться до ренина. 21

Только гликозилированный проренин может направляться в везикулярную сеть юкстагломерулярных клеток. Внутри везикул пропептид из 43 аминокислот протеолитически отщепляется с образованием ферментативно активного ренина с молекулярной массой около 41 кДа. 22 Ренин хранится в везикулах в ожидании контролируемого высвобождения. Предпосылкой для этой активации, по-видимому, является кислый внутрипузырный рН и специфическая протеаза, природа которой еще не установлена.Катепсин В долгое время считался решающим ферментом для активации ренина, но это предположение не было подтверждено недавними экспериментами, проведенными на мышах с дефицитом катепсина В. 23

Контроль секреции ренина на клеточном уровне

Высвобождение активного ренина из везикулярной сети во внеклеточное пространство, вероятно, связано с экзоцитозными событиями, которые, однако, кажутся довольно редкими и еще плохо изученными.Среди многочисленных членов семейства белков v- и t-Snare, играющих роль в секреции в различных эндо- и экзокринных клетках, до сих пор обсуждался только синаптобревин-2 (вамп-2). участвует в секреции ренина. 25 Внутриклеточные сигнальные пути, контролирующие высвобождение ренина, определены гораздо лучше. Таким образом, секреция ренина, по-видимому, противоположно контролируется циклическим АМФ и кальциевыми сигнальными путями (обзор см. в ссылке 26; рис. 2)

Любой маневр, повышающий уровень циклического АМФ в ренин-секретирующих клетках либо путем активации аденилатциклазы, либо путем ингибирования цАМФ деградация сильно стимулирует секрецию ренина с помощью механизмов, которые, вероятно, включают активацию протеинкиназы А. 27 Установленными активаторами образования цАМФ в ренин-секретирующих клетках являются катехоламины (через β1-рецепторы) и простагландин I 2 и Е 2 , ингибиторами деградации цАМФ являются оксид азота (через циклический ГМФ (цГМФ)) и фармакологические ингибиторы цАМФ-фосфодиэстераз, такие как милринон, теофиллин и другие (обзор см. в ссылках 4,28).

Любой маневр, повышающий концентрацию кальция в цитозоле в клетках, секретирующих ренин, либо путем индукции высвобождения кальция из внутриклеточных запасов, либо путем усиления трансмембранного притока кальция, сильно ингибирует высвобождение ренина. 29 Ингибирующий эффект кальциевого пути достаточно силен, чтобы преодолеть любой стимулирующий эффект сигнального пути цАМФ. Вероятным объяснением этого эффекта инь и ян цАМФ и кальция на высвобождение ренина является влияние кальция на снижение уровня цАМФ в секретирующих ренин клетках за счет ингибирования активности аденилатциклазы 30,31 и активации активности цАМФ-фосфодиэстеразы. 32 Установленными мобилизаторами кальция в секретирующих ренин клетках являются ANG II 33 и эндотелин. 34 Недавно были получены доказательства того, что увеличение перфузионного давления в афферентных артериолах увеличивает концентрацию кальция в юкстагломерулярных клетках. 35

Третий сигнальный путь, контролирующий секрецию ренина, относится к цГМФ, который вырабатывается частицами гуанилатциклазы, например, рецептором ANP. cGMP, генерируемый ANP в клетках, секретирующих ренин, ингибирует секрецию ренина 36 действием, опосредованным протеинкиназой G II. 37,38 Ингибирующий эффект цГМФ-цГКII более умеренный и может быть преодолен за счет стимулирующего действия сигнального пути цАМФ.

Подводя итог, можно сказать, что существует следующая иерархия различных сигнальных путей, влияющих на секрецию ренина: кальций (ингибирующий) > цАМФ (стимулирующий) > цГМФ (ингибирующий). Внутриклеточные субстраты для A- и G-киназ, имеющих отношение к секреции ренина, пока неизвестны.

Контроль секреции ренина на уровне органов

Секреция ренина юкстагломерулярными клетками на органном уровне контролируется рядом факторов, которые становятся активными в непосредственной близости от ренин-секретирующих клеток.Эти факторы включают нейротрансмиттеры, высвобождаемые из окончаний симпатических нервов, которые обнаруживаются в высокой плотности вокруг ренин-секретирующих клеток, ANG II, аутакоиды, высвобождаемые из эндотелиальных клеток или клеток плотного пятна, различные гормоны и внутрипросветное кровяное давление в афферентных артериолах 26 (рис. 3). ).

Местные факторы, влияющие на секрецию ренина.

Рисунок 3.

Рисунок 3.

Местные факторы, влияющие на секрецию ренина.

Несколько нейротрансмиттеров и нейропептидов, такие как норепинефрин, 39 дофамин, 26,40 , 26,40 . Пептид, связанный с геном кальцитонина, 41 вазоактивный кишечный пептид 42 и гипофиз аденилат циклазы-активации пептид 43 стимулируют секрецию ренина, стимулируя путь цАМФ, тогда как нейропептид Y 44 ингибирует секрецию ренина, ингибируя образование цАМФ. Среди этих факторов (пато)физиологическая значимость лучше всего охарактеризована для норадреналина, который связывается с β1-рецепторами ренин-секретирующих клеток. 45 Индуцированная норэпинефрином секреция ренина происходит уже при низкой активности симпатического почечного нерва и, таким образом, временно предшествует почечной вазоконстрикции, которая возникает при более высоком симпатическом выбросе в почки. 46

Клетки тубулярного плотного пятна и прегломерулярные эндотелиальные клетки продуцируют одни и те же аутакоиды, а именно оксид азота и простагландины, хотя и по разным механизмам. Оксид азота образуется синтазами оксида азота NOS-1 и NOS-3 в плотном пятне и эндотелиальных клетках соответственно.Простагландины продуцируются циклооксигеназами (СОХ) СОХ-2 и СОХ-1 в плотном пятне и эндотелиальных клетках соответственно (обзор см. в ссылке 26). Как оксид азота, так и простагландины, такие как PGI 2 и PGE 2 , стимулируют секрецию ренина аддитивным образом. Простагландины стимулируют образование цАМФ, 47 , тогда как оксид азота ослабляет деградацию цАМФ посредством ингибирования цАМФ-фосфодиэстераз. 48

Вопрос о том, регулируется ли и каким образом высвобождение стимулирующих ренин аутакоидов из прегломерулярных эндотелиальных клеток и, таким образом, способствует общей регуляции секреции ренина (см. далее).В этом контексте есть одно сообщение, указывающее, что стимуляция продукции ренина и секреции ренина после стеноза почечной артерии строго зависит от простациклина; 49 это предполагает важную роль эндотелия в данной конкретной ситуации. В другом сообщении предполагается экспрессия метаболического сукцинатного рецептора на прегломерулярных эндотелиальных клетках, активация которого может усиливать образование простаноидов. 50 Недавно сообщалось, что внутрисосудистый тромбин стимулирует секрецию ренина через активируемые протеазой рецепторы 2 на эндотелиальных клетках по механизму, который требует образования оксида азота. 51

Высвобождение ренинстимулирующих аутакоидов из клеток плотного пятна, вероятно, регулируется канальцевой концентрацией хлорида натрия в сегменте плотного пятна дистального канальца. Высвобождение простагландина Е 2 из плотного пятна и прилежащей толстой восходящей части петли Генле увеличивается при падении концентрации хлорида натрия в канальцевой жидкости. 52,53 Считается, что такое падение концентрации NaCl в канальцах в области плотного пятна происходит при дефиците солей и в ситуациях сниженной клубочковой фильтрации.Оксид азота, полученный из плотного пятна, по-видимому, оказывает более тонизирующее действие на секрецию ренина. 54

Снижение клубочковой фильтрации происходит, когда почечное перфузионное давление падает ниже ауторегуляторного диапазона скорости клубочковой фильтрации. Давление почечной перфузии действительно является очень мощным ежеминутным регулятором секреции ренина. Секреция ренина почками обратно пропорциональна почечному перфузионному давлению. Похоже, что существует пороговое давление, ниже которого секреция ренина увеличивается с падением артериального давления 55,56 (рис. 4).

Внутрипочечные барорецепторы: взаимосвязь между давлением в почечной артерии и секрецией ренина. Подробности описаны в тексте. НЕТ, оксид азота.

Рисунок 4.

Рисунок 4.

Внутрипочечный барорецептор: взаимосвязь между давлением в почечной артерии и секрецией ренина. Подробности описаны в тексте. НЕТ, оксид азота.

Это пороговое давление находится в нижнем ауторегуляторном диапазоне скорости клубочковой фильтрации (около 90–100 мм рт.ст.).Если давление падает ниже ауторегуляторного диапазона скорости клубочковой фильтрации (около 85 мм рт. ст.), то, вероятно, участие плотного пятна в контроле давления секреции ренина. Однако, без сомнения, также существует независимый от плотного пятна компонент в регуляции давлением секреции ренина, и считается, что механизмы этого компонента находятся в самой сосудистой сети, и они называются «почечными барорецепторами». Уже в первоначальном описании почечных барорецепторов сообщалось, что регуляция давлением секреции ренина происходит в пределах ауторегуляторного диапазона почечной перфузии. 57 Поэтому маловероятно, что влияние давления на секрецию ренина связано с изменением почечного кровотока, что также было подтверждено экспериментально. 58 Был достигнут лишь незначительный прогресс в понимании того, как может работать этот «барорецептор». Создается впечатление, что барорецепторный механизм сам по себе, вероятно, не запускает напрямую процесс секреции ренина, а скорее модулирует секрецию ренина, запускаемую цАМФ. Как следствие, наклон кривой давление-секреция варьируется в зависимости от базальной секреторной активности.Кривая становится более крутой при ингибировании РААС 59 или во время состояний истощения солей 59,60 и сглаживается при ингибировании образования оксида азота. 61,62 Внутренний барорецепторный механизм сам по себе, который вызывает обратную зависимость между почечным перфузионным давлением и секрецией ренина, полностью нарушается, если внеклеточная концентрация кальция низкая. 63 Блокаторы кальция, которые нарушают ауторегуляцию почечного кровотока, оказывают лишь умеренное влияние на контроль давления секреции ренина. 64 Эти результаты хорошо согласуются с недавним наблюдением зависимого от давления увеличения концентрации цитозольного кальция в ренин-продуцирующих клетках, которое зависит от внеклеточного кальция и лишь частично ингибируется блокаторами потенциально работающих кальциевых каналов. 35 Новые данные для понимания механизма действия барорецепторов были недавно получены благодаря наблюдениям, что нарушение функций белка щелевых контактов коннексина 40 (Cx40) в клетках, продуцирующих ренин, отменяет контроль давления секреции ренина таким же образом, как это делает снижение внеклеточной концентрации кальция. 65,66 Ренин-продуцирующие клетки экспрессируют белок Cx40 на высоком уровне. 67,68 Cx40 может образовывать щелевые контакты, соединяющие соседние клетки, но также может образовывать полуканалы, которые в принципе обеспечивают отток или приток ионов и молекул в клетки. Гипотеза о том, что гемиканалы Cx40 обеспечивают механочувствительный приток кальция в клетки, продуцирующие ренин, является заманчивой, но на данный момент просто спекулятивной гипотезой.

Физиологический контроль секреции ренина

in Vivo

Вышеупомянутые данные о механизмах, контролирующих секрецию ренина, в основном были получены в изолированных препаратах или на лабораторных животных в определенных условиях, которые не дают прямой информации об относительном вкладе различных путей в интегративный контроль секреции ренина in vivo .

Секреция ренина в нормальном здоровом организме находится на низком уровне, что означает, что не осталось основного регуляторного диапазона для дальнейшего подавления синтеза ренина и секреции ренина сверх нормальной ситуации. Наоборот, синтез и секреция ренина сильно стимулируются, если артериальное давление, солевой гомеостаз и/или клубочковая фильтрация находятся под угрозой, что подтверждает представление об экстренной функции РААС.

СНС

Значение симпатической нервной системы (СНС) для базальной секреции ренина подтверждается наблюдениями, что блокаторы β-рецепторов, почечная денервация и генетическое отключение β-адренергических рецепторов 69 снижают секрецию ренина из почек.Что касается эффективности блокаторов β-рецепторов для снижения секреции ренина, по-видимому, существует некоторая вариабельность (обзор см. в ссылке 26), которая может быть связана с основным симпатическим оттоком к почкам. Стимулирующий эффект СНС на секрецию ренина опосредован двумя механизмами. Во-первых, прямой путем активации β-рецепторов на ренин-секретирующих клетках, а во-вторых, непрямой, путем сужения прегломерулярных артерий через α-рецепторы. 70 Сужение прегломерулярных артерий приводит к падению артериального давления в юкстагломерулярной области и, как следствие, вызывает сдвиг вправо очевидной зависимости между давлением в почечной артерии и секрецией ренина, т.е.е., секреция ренина «пресенсибилизируется» для внутрипочечного барорецепторного механизма. 71 Активация артериального баросенсора и истощение внеклеточного объема являются (пато)физиологическими состояниями, при которых повышенная секреция ренина может быть, по крайней мере частично, связана с усилением оттока СНС к почкам.

Почечный барорецептор

Активность ренина плазмы in vivo обратно пропорциональна артериальному кровяному давлению. 60,72 Влияние артериального давления на секрецию ренина опосредуется двумя путями: артериальными баросенсорами, запускающими симпатический отток к почкам, и внутрипочечными барорецепторами.Для собак было показано, что внутрипочечный барорецепторный контроль секреции ренина важен для повседневного регулирования кровяного давления. 73 Кроме того, хорошо известно, что изолированная активация внутрипочечных барорецепторов при стенозе почечной артерии или других формах почечной ишемии вызывает гиперсекрецию ренина и, как следствие, гипертензию. Подтверждающие доказательства значимости внутрипочечных барорецепторов секреции ренина для регуляции системного артериального давления недавно были предоставлены наблюдением, что мыши с дефектной функцией барорецепторов из-за нарушения функции Cx40 демонстрируют массивную гиперренинемию и гипертензию. 65,66,74 В этом контексте следует отметить, что концентрация ренина в плазме и артериальное давление должны иметь обратную корреляцию, если функция барорецепторов не повреждена, т. е. уровень ренина в плазме должен быть низким при артериальной гипертензии. Нормальные концентрации ренина в плазме параллельно с артериальной гипертензией указывают на дефектную функцию барорецепторов, что способствует развитию или поддержанию артериальной гипертензии.

Простаноиды и оксид азота

Поскольку почки продуцируют и выделяют значительное количество простаноидов, вопрос о роли простагландинов в контроле секреции ренина очевиден.Мыши с нарушением гена ЦОГ-2 имеют низкую активность ренина в плазме, но также обнаруживают структурные пороки развития почек. Препараты, ингибирующие активность ЦОГ, в том числе преимущественно блокаторы ЦОГ-2, практически не оказывают влияния на ренин плазмы в норме, что позволяет предположить, что вклад простагландинов в базальную секрецию ренина незначителен. У пациентов с заболеваниями, связанными с потерей соли, такими как болезнь Барттера, ингибиторы ЦОГ заметно снижают активность ренина в плазме, которая у этих пациентов повышена. 75 Поскольку почечная продукция простагландинов также повышена у пациентов с болезнью Барттера, причинная роль простагландинов в стимуляции секреции ренина представляется очевидной. 75 Аналогичным образом лечение диуретиками повышает активность ренина в плазме и увеличивает высвобождение простагландинов с мочой. 76 Опять же, повышенная секреция ренина в этой ситуации может быть ослаблена блокаторами ЦОГ, что указывает на причинную роль простагландинов в контроле секреции ренина. 76 Менее ясно, имеют ли простагландины значение для стимуляции секреции ренина, происходящей при низком потреблении соли, поскольку существуют противоречивые данные о влиянии блокаторов ЦОГ на активность ренина плазмы при низком потреблении соли. И наоборот, по-видимому, существует потребность в оксиде азота для усиления секреции ренина в ответ на низкое потребление натрия. 77,78

Возможная медиаторная функция простагландинов также возможна для стимуляции секреции ренина при стенозе почечной артерии.Было обнаружено, что сосудистая экспрессия ЦОГ-2 79 и продукция простагландина Е2 80 увеличиваются в стенозированных почках параллельно с повышенной секрецией ренина. 49 Ингибирование образования простагландинов у этих пациентов ослабляет секрецию ренина из стенозированных почек. 80

Обратная связь, опосредованная ANG II

На органном и клеточном уровнях ANG II является очень мощным прямым ингибитором секреции ренина, действующим через АТ1-рецепторы.Кроме того, системный ANG II также повышает кровяное давление и усиливает задержку соли. Комбинация этих эффектов, вероятно, производит мощный обратный контроль RAS, опосредованный ANG II. Как следствие, препараты, используемые для ингибирования образования ANG II, такие как прямые ингибиторы ренина, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы ANG II AT1-рецепторов, приводят к увеличению циркулирующего ренина, отражая усиленную секрецию из почек.

Модуляторы кальция

Как упоминалось ранее, кальций оказывает поразительно необычное влияние на секрецию ренина, а именно таким образом, что увеличение концентрации кальция в цитозоле ингибирует высвобождение ренина. 29 Секреция ренина in vitro и in vivo реагирует на изменения концентрации внеклеточного кальция обратным образом, подобно секреции паратгормона. Влияние внеклеточного кальция на секрецию паратиреоидного гормона опосредовано белком-сенсором кальция, который может быть фармакологически активирован так называемыми кальциевыми миметиками. Первые данные свидетельствуют о том, что миметики кальция на самом деле также снижают активность ренина в плазме у людей и крыс. 81,82 Этот эффект на секрецию ренина, однако, кажется временным, в отличие от длительного ингибирования секреции паратиреоидного гормона миметиками кальция. 82 Последние данные свидетельствуют о том, что влияние гиперкальциемии на секрецию ренина может быть вторичным по отношению к действию паратгормона. 83 Еще одна связь между кальцием и РАС возникает в виде антагонизма между РАС и витамином D 3 , таким образом, что витамин D 3 ингибирует активность РАС. 84,85 Вероятно, витамин D 3 ингибирует долговременную секрецию ренина путем трансляционного ингибирования экспрессии ренина. 17,86

Длительный контроль секреции ренина

Рассмотренные до сих пор механизмы, контролирующие секрецию ренина, в основном связаны с быстрыми изменениями секреции, происходящими в течение нескольких минут и обусловленными резкими изменениями высвобождения депонированного ренина. Если изменения внутрипочечного перфузионного давления или солевого баланса длятся несколько дней или дольше, независимо от того, активируют они или ингибируют секрецию ренина, то количество ренин-секретирующих клеток изменяется параллельно (рис. 5).

Набор клеток, продуцирующих ренин. Подробности смотрите в тексте.

Рисунок 5.

Рисунок 5.

Набор клеток, продуцирующих ренин. Подробности смотрите в тексте.

Прежде чем рассматривать этот конкретный процесс, следует напомнить, что появление ренин-продуцирующих клеток в развивающейся почке следует характерному пространственно-временному паттерну. 87 Клетки, экспрессирующие ренин, обычно появляются в стенках развивающихся прегломерулярных сосудов, вероятно, в виде перицитоподобных клеток.Как только конкретный сегмент сосуда созревает, экспрессия ренина отключается, но способность реактивировать экспрессию ренина сохраняется. Таким образом, в зрелой почке клетки, экспрессирующие ренин, ограничены самой дистальной частью прегломерулярного сосудистого дерева. Клетки прегломерулярных сосудов еще сохраняют способность ретрансформироваться в клетки, продуцирующие ренин. Они делают это в типичном ретроградном направлении, начиная от сосудистого полюса назад к дугообразным или междолевым артериям. 88,89 Фенотипически клетки, внешне напоминающие клетки гладких мышц, трансформируются в клетки секреторного вида, характеризующиеся выраженными запасающими везикулами, описанными выше.Похоже, что это переключение фенотипа является феноменом «все или ничего», что означает, что рекрутированные клетки, продуцирующие ренин, демонстрируют ультраструктуру, очень похожую на структуру типичных юкстагломерулярных эпителиоидных клеток. 90 Следует отметить, что этот процесс смены клеточного фенотипа полностью обратим даже во взрослой почке. В дополнение к ретрансформации гладкомышечных клеток прегломерулярных сосудов в продуценты ренина экстрагломерулярные мезангиальные клетки также могут обратимо включать или выключать экспрессию ренина, что приводит к феномену «гипертрофии» юкстагломерулярного аппарата, если экспрессия ренина включена. 91,92 Генетическая программа, запускающая это изменение фенотипа, еще не идентифицирована. Это, вероятно, нечто большее, чем активация гена ренина, на что указывает наблюдение, что паттерны экспрессии нитей гладкой мускулатуры 7 и коннексинов изменяются 93 в зависимости от фенотипа. Хорошо известными ситуациями, которые приводят к ретроградному рекрутированию ренин-продуцирующих клеток вдоль стенки сосуда, являются ситуации, при которых почечное перфузионное давление падает. 94 Похоже, что зависимость количества ренин-продуцирующих клеток от почечного перфузионного давления, которая развивается в течение нескольких дней, очень похожа на зависимость острой секреции ренина от почечного перфузионного давления, как упоминалось ранее.Таким образом, вполне вероятно, что механизмы почечных барорецепторов регулируют не только острую секрецию ренина, но и долговременную трансформацию гладкомышечных клеток сосудов в продуценты ренина.

Общеизвестными ситуациями, приводящими к гипертрофии юкстагломерулярного аппарата, являются заболевания с потерей солей 91,95 или злоупотребление диуретиками. Не исключено, что усиленное образование внутрипочечного простагландина E 2 в этих ситуациях является основным триггером для включения экспрессии ренина в экстрагломерулярных мезангиальных клетках. 96 Фактически сигнальный каскад цАМФ, который активируется PGE 2, , является важным триггером для транскрипции гена ренина и рекрутирования клеток ренина. 7 В подтверждение этого, у мышей, у которых отсутствует стимулирующий G-белок для аденилатциклазы (Gsα), наблюдается сильно сниженная способность рекрутирования клеток ренина. 97

Фармакологическое ингибирование 98,99 или генетическое прерывание РААС 100,101 также приводит к компенсаторному увеличению количества ренин-продуцирующих клеток и, как следствие, секреции ренина, что в некоторой степени препятствует намеченной блокаде РААС.По-видимому, величина компенсаторного повышения секреции ренина зависит от степени ингибирования РААС. Вероятно, это не прямой эффект ANG II, который влияет на фенотипическое переключение, лежащее в основе появления или исчезновения клеток, продуцирующих ренин, а скорее функциональные последствия действия ANG II, такие как изменения артериального давления и солевого баланса. 102 103

Заключительные замечания

Даже через 100 лет после открытия ренин по-прежнему остается требовательной молекулой.Были идентифицированы основные физиологические регуляторы синтеза и секреции почечного ренина, такие как СНС, простагландины, кровяное давление и внеклеточный объем, но механизм их действия на уровне клеток, продуцирующих ренин, еще менее изучен. Хорошо известно, что количество клеток, продуцирующих ренин, в почках варьируется в зависимости от потребности, но понимание молекулярных процессов, которые приводят к обратимой трансформации клеток гладкой мускулатуры почечных сосудов в клетки, продуцирующие ренин, все еще находится на стадии становления. начало.Также существуют открытые вопросы о физиологическом значении циркулирующего проренина, который достигает более высоких уровней в кровообращении, чем сам ренин, по крайней мере, у людей. Прогресс, достигнутый в создании подходящих генетически модифицированных мышей, а также многообещающие сложные анализы профилирования генов клеток, продуцирующих ренин, вселяют надежду на то, что открытые фундаментальные вопросы получат ответ в ближайшем будущем.

Автор благодарит Хайо Кастропа за критическое чтение и полезные обсуждения.Автор является членом SFB 699 и выражает благодарность Немецкому исследовательскому фонду (DFG) за финансовую поддержку. Это исследование было поддержано Немецким исследовательским фондом.

Раскрытие информации

Авторы заявили об отсутствии конфликта интересов.

Каталожные номера

1..

Ренин, (про)ренин и рецептор: обновление

.

Clin Sci

2011

;

120

:

169

178

.

2..

Ангиотензинпревращающий фермент 2: влияние на артериальное давление и заболевание почек

.

Curr Opin Nephrol Hypertens

2009

;

18

:

79

84

.

3., , .

Физиология местной ренин-ангиотензиновой системы

.

Physiol Rev

2006

;

86

:

747

803

.

4..

Высвобождение ренина: сайты, механизмы и контроль

.

Annu Rev Physiol

2011

;

73

:

377

399

.

5., .

Транскрипционная регуляция ренина: обновление

.

Гипертония

2005

;

45

:

3

8

.

6., , , , , .

Ренин-1 необходим для нормальной грануляции юкстагломерулярных клеток почек и морфологии плотного пятна

.

J Biol Chem

1997

;

272

:

18185

18190

.

7., .

Фенотип ренина: роль и регуляция в почках

.

Curr Opin Nephrol Hypertens

2010

;

19

:

366

371

.

8., , , , , , , , .

Ферментный дайсер, обрабатывающий микроРНК, поддерживает юкстагломерулярные клетки

.

J Am Soc Нефрол

2010

;

21

:

460

467

.

9., , , , .

Две микроРНК — miR-330 и miR-125b-5p- маркируют юкстагломерулярную клетку и уравновешивают ее фенотип гладкой мускулатуры

.

Am J Physiol Renal Physiol

2011

; электронный паб перед печатью 12 октября 2011 г.

10., , , , .

Эмбриональное происхождение и происхождение юкстагломерулярных клеток

.

Am J Physiol Renal Physiol

2001

;

281

:

F345

F356

.

11., .

Стабильность мРНК ренина человека повышается в ответ на цАМФ в клетках Calu-6

.

Гипертония

1999

;

33

:

900

905

.

12., , , .

Идентичность рениновой клетки опосредована ремоделированием цАМФ и хроматина: модель in vitro для изучения набора клеток и пластичности

.

Am J Physiol Heart Circ Physiol

2008

;

294

:

H699

H707

.

13., , , , .

CBP и p300 необходимы для идентичности клеток ренина и морфологической целостности почки

.

Am J Physiol Heart Circ Physiol

2009

;

296

:

h2255

h2262

.

14., , , , , , .

PPARгамма-зависимая регуляция аденилатциклазы 6 усиливает стимулирующий эффект цАМФ на экспрессию гена ренина

.

Мол Эндокринол

2010

;

24

:

2139

2151

.

15., , , , , , , , , .

Увеличение продукции ренина у мышей с делецией гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, в юкстагломерулярных клетках

.

Гипертония

2010

;

55

:

660

666

.

16., , , , , , , , , .

1,25-дигидроксивитамин D3 подавляет транскрипцию гена ренина, блокируя активность ответного элемента циклического АМФ в промоторе гена ренина

.

J Biol Chem

2007

;

282

:

29821

29830

.

17., , , , , .

1,25-Дигидроксивитамин D(3) является негативным эндокринным регулятором ренин-ангиотензиновой системы

.

Дж Клин Инвест

2002

;

110

:

229

238

.

18., , , , , , , .

Фактор некроза опухоли-альфа активирует NFkappaB для ингибирования транскрипции ренина путем нацеливания на цАМФ-чувствительный элемент

.

J Biol Chem

2004

;

279

:

1458

1467

.

19., , , , , , , , .

Роль CREB1 и NF{kappa}B-p65 в подавлении экспрессии гена ренина фактором некроза опухоли {альфа}

.

J Biol Chem

2005

;

280

:

24356

24362

.

20., , , , .

Биосинтез и секреция ренина человека в нормальных и ишемизированных почках

.

Proc Natl Acad Sci USA

1987

;

84

:

7837

7840

.

21., , , , , , .

Функциональное значение интернализации проренина в сердце крысы

.

Circ Res

2002

;

90

:

1135

1141

.

22., , , , .

Ренин почек человека. Полная очистка и характеристика

.

J Biol Chem

1980

;

255

:

3498

3502

.

23., , , .

Катепсин B не является ферментом процессинга проренина мыши

.

Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol

2010

;

298

:

R1212

R1216

.

24., .

Слияние мембран: борьба с белками SNARE и SM

.

Наука

2009

;

323

:

474

477

.

25., , , , .

Ассоциированный с везикулами мембранный белок-2 (VAMP2) опосредует стимулированное цАМФ высвобождение ренина в юкстагломерулярных клетках мыши

.

J Biol Chem

2011

;

286

:

28608

28618

.

26., , , , , .

Физиология ренина почек

.

Physiol Rev

2010

;

90

:

607

673

.

27., , , , , .

Контроль секреции ренина юкстагломерулярными клетками крысы с помощью цАМФ-специфических фосфодиэстераз

.

Circ Res

2002

;

90

:

996

1003

.

28..

Высвобождение ренина: сайты, механизмы и контроль

.

Annu Rev Physiol

2011

;

73

:

377

399

.

29..

Роль кальция в регуляции секреции ренина

.

Am J Physiol Renal Physiol

2010

;

298

:

F1

F11

.

30., , , , .

Кальциевый парадокс высвобождения ренина: кальций подавляет экзоцитоз ренина путем ингибирования кальций-зависимых аденилатциклаз AC5 и AC6

.

Circ Res

2006

;

99

:

1197

1206

.

31., , , , .

Изоформа v аденилатциклазы опосредует высвобождение ренина из юкстагломерулярных клеток

.

Гипертония

2007

;

49

:

618

624

.

32., , , .

Кальций-зависимая фосфодиэстераза 1C ингибирует высвобождение ренина из изолированных юкстагломерулярных клеток

.

Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol

2009

;

297

:

R1469

R1476

.

33., .

Ангиотензин II индуцирует колебания внутриклеточного кальция и блокирует аномальный направленный внутрь поток калия в юкстагломерулярных клетках почек мышей

.

Proc Natl Acad Sci USA

1989

;

86

:

3423

3427

.

34., , , , , .

Влияние эндотелинов на секрецию ренина изолированными юкстагломерулярными клетками почки мыши

.

Am J Physiol

1995

;

268

:

F39

F45

.

35., , , , .

Давление вызывает изменения внутриклеточного кальция в юкстагломерулярных клетках перфузируемых афферентных артериол

.

Hypertens Res

2011

;

34

:

942

948

.

36., , , , .

Предсердный натрийуретический пептид ингибирует высвобождение ренина из юкстагломерулярных клеток с помощью цГМФ-опосредованного процесса

.

Proc Natl Acad Sci USA

1986

;

83

:

4769

4773

.

37., , , , , , , .

Эндогенные или сверхэкспрессированные цГМФ-зависимые протеинкиназы ингибируют цАМФ-зависимое высвобождение ренина из изолированной перфузируемой почки крысы, микрорассеченных клубочков и изолированных юкстагломерулярных клеток

.

Proc Natl Acad Sci USA

1998

;

95

:

9003

9008

.

38., , , , .

Роль цГМФ-киназы II в контроле секреции и экспрессии ренина

.

Дж Клин Инвест

1998

;

102

:

1576

1582

.

39., , .

Андренергическая стимуляция секреции ренина в изолированной перфузируемой почке крысы

.

Circ Res

1973

;

32

:

290

296

.

40., , .

Влияние дофамина на секрецию ренина у анестезированной собаки

.

Eur J Pharmacol

1975

;

33

:

151

157

.

41., , , , , , , , , .

Пептид, родственный гену кальцитонина, является стимулятором секреции ренина

.

Дж. Клин Инвест

1988

;

82

:

538

543

.

42., .

Вазоактивный интестинальный пептид и секреция ренина

.

Ann NY Acad Sci

1988

;

527

:

465

477

.

43., , , , , , , , .

Полипептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза, стимулирует секрецию ренина посредством активации рецепторов PAC1

.

J Am Soc Нефрол

2007

;

18

:

1150

1156

.

44., , , .

Нейропептид Y ингибирует высвобождение ренина с помощью чувствительного к коклюшному токсину механизма

.

Am J Physiol

1987

;

252

:

F543

F550

.

45., , , , , .

Иммунофлуоресцентная визуализация бета-1- и бета-2-адренорецепторов в почках крыс

.

Почки Int

2001

;

59

:

515

531

.

46., .

Трансляционная медицина: антигипертензивный эффект почечной денервации

.

Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol

2010

;

298

:

R245

R253

.

47., , .

Простагландины стимулируют секрецию ренина и мРНК ренина в юкстагломерулярных клетках почек мыши

.

Am J Physiol

1996

;

271

:

F659

F669

.

48., , , .

Стимуляция секреции ренина оксидом азота опосредована фосфодиэстеразой 3

.

Proc Natl Acad Sci USA

1998

;

95

:

4743

4747

.

49., , , , , , , , , , , , , , .

Снижение восприимчивости к реноваскулярной гипертензии у мышей с отсутствием рецептора простагландина I2 IP

.

Дж Клин Инвест

2004

;

114

:

805

812

.

50., , , , , , , .

Сукцинатный рецептор GPR91 обеспечивает прямую связь между высокими уровнями глюкозы и высвобождением ренина в почках мышей и кроликов

.

Дж Клин Инвест

2008

;

118

:

2526

2534

.

51., , .

Активируемые протеиназой рецепторы 1 и 2 оказывают противоположное влияние на высвобождение почечного ренина

.

Гипертония

2011

;

58

:

611

618

.

52., , , , , , , , , .

Стимуляция низким содержанием хлоридов высвобождения простагландина E2 и экспрессии циклооксигеназы-2 в клеточной линии macula densa мыши

.

J Biol Chem

2000

;

275

:

37922

37929

.

53., , , , , , , , , .

Доставка NaCl через просвет регулирует базолатеральное высвобождение PGE2 из клеток macula densa

.

Дж Клин Инвест

2003

;

112

:

76

82

.

54., , , , , , .

Пермиссивная роль оксида азота в регуляции секреции ренина плотным пятном

.

Am J Physiol Renal Physiol

2004

;

286

:

F848

F857

.

55., , , , .

Пороговое давление для зависимого от давления высвобождения ренина в саморегулирующейся почке собак, находящихся в сознании

.

Арка Пфлюгера

1983

;

399

:

102

110

.

56., , .

Взаимодействия между внутрипочечными рецепторами адреналина и почечными барорецепторами в контроле PRA у собак в сознании

.

Circ Res

1982

;

50

:

477

485

.

57., , .

Почечный барорецепторный контроль секреции ренина

.

Наука

1963

;

141

:

814

816

.

58., , , , , .

Поток в зависимости от давления в контроле высвобождения ренина у собак в сознании

.

Am J Physiol

1997

;

273

:

F200

F205

.

59., , , , .

Кривая «стимул-реакция» почечных барорецепторов: эффект ингибирования конвертирующего фермента и изменения потребления соли

.

Circ Res

1987

;

61

:

670

677

.

60., , , , .

Зависимое от давления высвобождение ренина: эффекты потребления натрия и изменения общего содержания натрия в организме

.

Am J Physiol

1999

;

277

:

R548

R555

.

61., .

Участие эндотелиального релаксирующего фактора в контроле давления секреции ренина из изолированной перфузируемой почки

.

Дж. Клин Инвест

1993

;

91

:

1088

1094

.

62., , , , , .

NO, полученный из эндотелия, стимулирует зависимое от давления высвобождение ренина у собак, находящихся в сознании

.

Am J Physiol

1993

;

264

:

F943

F947

.

63., , , .

Роль ионов кальция в регуляции давления секреции ренина почками

.

Арка Пфлюгера

1994

;

428

:

173

178

.

64., .

Различные эффекты блокаторов кальциевых каналов на зависимость от давления секреции ренина и потока в изолированной перфузируемой почке крысы

.

Арка Пфлюгера

1992

;

421

:

155

162

.

65., , , , , .

Connexin40 необходим для контроля давления синтеза и секреции ренина

.

Circ Res

2007

;

100

:

556

563

.

66., , , , , , , .

Мутация A96S коннексина 40 вызывает ренин-зависимую гипертензию

.

J Am Soc Нефрол

2011

;

22

:

1031

1040

.

67., , , .

Экспрессия коннексина в клетках, продуцирующих ренин

.

J Am Soc Нефрол

2009

;

20

:

506

512

.

68., , , , , , , .

Высокий уровень экспрессии коннексина в юкстагломерулярном аппарате человека

.

Нефрон Физиол

2010

;

116

:

стр.1

стр.8

.

69., , , , , , , .

Регуляция секреции и экспрессии ренина у мышей с недостаточностью бета1- и бета2-адренорецепторов

.

Гипертония

2007

;

50

:

103

109

.

70., , , , .

Восстановление зависимого от давления высвобождения ренина внутрипочечными альфа-1-адренорецепторами у собак, находящихся в сознании

.

Арка Пфлюгера

1989

;

413

:

261

266

.

71., , , , .

Симпатическая активация барорефлекса повышает пороговое давление для зависимого от давления высвобождения ренина у собак, находящихся в сознании

.

Арка Пфлюгера

1985

;

405

:

127

135

.

72., , , , .

Зависимое от давления высвобождение ренина и поддержание артериального давления у крыс в сознании

.

Am J Physiol

1994

;

266

:

R1032

R1037

.

73., , .

Физиологическая роль зависимого от давления высвобождения ренина в долгосрочном контроле артериального давления

.

Арка Пфлюгера

1987

;

410

:

450

456

.

74., , , , , , , , .

Connexin40 регулирует выработку ренина и кровяное давление

.

Почки Int

2007

;

72

:

814

822

.

75., .

Роль циклооксигеназ и простаноидных рецепторов в фуросемид-подобной тубулопатии с потерей солей: синдром гиперпростагландина Е

.

Acta Physiol Scand

2004

;

181

:

523

528

.

76., , , , .

Ингибирование ЦОГ-2 противодействует действию диуретиков у крыс

.

Почки Int

2001

;

60

:

1684

1691

.

77., , , , .

Нейрональная синтаза оксида азота способствует высвобождению ренина при ограничении натрия за счет ингибирования фосфодиэстеразы 3

.

Am J Hypertens

2010

;

23

:

1241

1246

.

78., , , , , .

Мыши с дефицитом нейрональной синтазы оксида азота имеют нарушенное высвобождение ренина, но нормальное кровяное давление

.

Am J Hypertens

2008

;

21

:

111

116

.

79., , , , , , , .

Циклогеназа-2 экспрессируется в сосудистой сети нормальной и ишемизированной почки взрослого человека и колокализована с рецепторами EP4 простагландина E2 сосудов

.

J Am Soc Нефрол

2004

;

15

:

1189

1198

.

80., , , .

Соотношение простагландинов I(2)/E(2) при односторонней реноваскулярной гипертензии различной степени тяжести

.

Гипертония

2001

;

38

:

23

29

.

81., , , .

Кальцийчувствительные рецепторы модулируют высвобождение ренина in vivo и in vitro у крыс

.

J Hypertens

2009

;

27

:

1980

1987

.

82., , .

Острая активация рецептора, чувствительного к кальцию, подавляет активность ренина плазмы in vivo

.

Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol

2010

;

299

:

R1020

R1026

.

83., , .

Гиперкальциемия снижает уровень ренина в плазме через паратиреоидный гормон, почечный интерстициальный кальций и кальций-чувствительный рецептор

.

Гипертония

2011

;

58

:

604

610

.

84., , .

Плазменный 25-гидроксивитамин D и регуляция ренин-ангиотензиновой системы у человека

.

Гипертония

2010

;

55

:

1283

1288

.

85., , , , .

Рецептор витамина D ослабляет почечный фиброз путем подавления ренин-ангиотензиновой системы

.

J Am Soc Нефрол

2010

;

21

:

966

973

.

86., , , , , .

Кальций-независимая и 1,25(OH)2D3-зависимая регуляция ренин-ангиотензиновой системы у мышей с нокаутом 1альфа-гидроксилазы

.

Почки Int

2008

;

74

:

170

179

.

87., , , , .

Развитие экспрессии ренина в почках мыши

.

Почки Int

2008

;

73

:

43

51

.

88., , , .

Метаплазия гладкомышечных клеток в юкстагломерулярные клетки в юкстагломерулярном аппарате, артериях и артериолах ишемизированной (эндокринной) почки. Ультраструктурно-цитохимическое и авторадиографическое исследование

.

Ам Дж. Патол

1977

;

87

:

581

602

.

89., , , , , , .

Распределение мРНК ренина и его белка в развивающейся почке

.

Am J Physiol

1989

;

257

:

F850

F858

.

90., , , .

Количественные изменения ренинсекреторных гранул крыс после острой и хронической стимуляции рениновой системы

.

Резис клеточной ткани

1998

;

292

:

563

571

.

91., , , .

Ренин-положительные гранулированные клетки Гурмати. Иммуногистохимические и электронно-микроскопические исследования биоптатов пациентов с синдромом псевдоБарттера

.

Резистентность клеточной ткани

1989

;

255

:

149

153

.

92..

Патофизиологическая реакция юкстагломерулярного аппарата на ограничение натрия в рационе у собак

.

Am J Vet Res

1979

;

40

:

809

809

.

93., , , , , , .

Реципрокная экспрессия коннексинов 40 и 45 при фенотипических изменениях ренин-секретирующих клеток

.

Am J Physiol Renal Physiol

2011

;

300

:

F743

F748

.

94., , , .

Распределение ренинсодержащих клеток в почках при стенозе почечной артерии – иммуноцитохимическое исследование

.

Гистопатология

1990

;

16

:

347

355

.

95., , , .

Гиперплазия юкстагломерулярного комплекса с гиперальдостеронизмом и гипокалиемическим алкалозом. Новый синдром

.

Am J Med

1962

;

33

:

811

828

.

96., , , , , , .

Основная роль рецептора EP4 в регуляции ренина

.

Am J Physiol Renal Physiol

2011

;

301

:

F1035

F1041

.

97., , , , , , , , , , , , .

Стимуляция секреции ренина блокадой ангиотензина II является Gsальфа-зависимой

.

J Am Soc Нефрол

2010

;

21

:

986

992

.

98., , , , , , , .

Гранулярные юкстагломерулярные клетки и синтез проренина у мышей, получавших эналаприл

.

J Hypertens

1990

;

8

:

229

238

.

99., , , , .

Тоническая стимуляция экспрессии гена ренина оксидом азота противодействует тоническому ингибированию через ангиотензин II

.

Proc Natl Acad Sci USA

1995

;

92

:

8006

8010

.

100., .

Ренин-ангиотензиновая система в развитии почек: дисгенезия почечных канальцев

.

Почки Int

2010

;

77

:

400

406

.

101., , , , , , , , , .

Экспрессия ренина в процессе развития у мышей с дефектной ренин-ангиотензиновой системой

.

Am J Physiol Renal Physiol

2009

;

297

:

F1371

F1380

.

102., , , , , , , .

Химерные мыши, несущие «региональную» целенаправленную делецию гена рецептора ангиотензина типа 1А.Доказательства против роли местного ангиотензина в in vivo обратной регуляции синтеза ренина в юкстагломерулярных клетках

.

Дж. Клин Инвест

1996

;

98

:

1867

1877

.

103., , , , , , , , , , .

Различная роль почек и системных тканей в регуляции артериального давления ренин-ангиотензиновой системой

.

Дж Клин Инвест

2005

;

115

:

1092

1099

.

© American Journal of Hypertension, Ltd., 2012 г.

American Journal of Hypertension, Ltd.

Флуоресцентный зонд IVISense Renin 680 FAST (ReninSense)

проверить количество ЛОЖЬ

Номер детали

Цена по прейскуранту

Ваша цена

Количество

Запросить дополнительную информацию Купить сейчас Добавить в корзину Запрос цитаты

Пожалуйста, введите действительное количество

Пожалуйста, войдите, чтобы добавить в избранное.

ПУСТАЯ ИЛИ ПУСТАЯ КОРЗИНА

Обзор

IVISense Renin 680 FAST является членом семейства активируемых флуоресцентных датчиков визуализации, включающих новую архитектуру, названную F.A.S.T. (Технология флуоресцентного активируемого датчика), которая обеспечивает улучшенный фармакокинетический профиль с более широким диапазоном ранних временных точек визуализации. Эта архитектура также предлагает более высокий сигнал, специфичный для цели, с уменьшенным фоном.

IVISense Renin 680 FAST представляет собой ренин-активируемый агент, который оптически бесшумен при инъекции и дает флуоресцентный сигнал после расщепления ренином, продуцируемым в почках. Ренин-ангиотензиновая система (РАС) — это гормональная система, участвующая в регуляции артериального давления и баланса жидкости в организме.

Характеристики
Флуоресцентный агент Тип Активируемый
Классификация оптических изображений Флуоресцентная визуализация
Торговая марка продукта IVISense
Количество в упаковке Сумма 1.0 единиц
Условия поставки Синий лед
Типоразмер 1 флакон (10 доз)
Длина волны 680 нм
более Ресурсы, события и многое другое
Электронная книга
Электронная книга In Vivo Imaging Solutions

Исследователи доверяют нашим решениям для визуализации in vivo, чтобы получить надежные, откалиброванные данные, которые раскрывают характеристики путей и терапевтическую эффективность для широкого спектра показаний.Наши реагенты, инструменты и поддержка приложений помогли сотням исследовательских проектов на протяжении многих лет. И…

PDF 4 МБ

Гид
Руководство по выбору флуоресцентного зонда IVISense™ для онкологических исследований

Цель флуоресцентной молекулярной визуализации in vivo — обеспечить неинвазивную визуализацию и количественную оценку клеточного и биологического функционирования, чтобы лучше понять и охарактеризовать болезненные процессы и эффекты лечения на более ранних этапах в контексте биологической системы.

Это с …

PDF 3 МБ

Белая бумага
Роль визуализации in vivo в открытии и разработке лекарств

Основной целью доклинической визуализации является повышение шансов на клинический успех и сокращение времени и затрат на поиск и разработку лекарств.Достижения в области неинвазивных методов визуализации in vivo подняли использование животных моделей при открытии и разработке лекарств на новый уровень, позволив быстро …

PDF 547 КБ

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) и Covid-19

Аннотация

Ренин-альдостерон-ангиотензиновая система (РААС) играет важную роль в патогенезе коронавирусного заболевания 2019 (COVID-19), которое вызывается коронавирусом тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2).Ангиотензинпревращающий фермент 2 (ACE2) является клеточным рецептором для SARS-CoV-2, и экспрессия этого мембраносвязанного белка у хозяина может влиять на восприимчивость к инфекции. РААС является важным регулятором физиологии сердечно-сосудистой системы, и ACE2 играет важную роль. Было показано, что у людей с гипертонией и другими признаками наблюдается дисбаланс уровней АПФ/АПФ2, а сниженный уровень АПФ2 может повысить риск неблагоприятного исхода у пациентов с COVID-19. Было высказано предположение, что РААС может опосредовать взаимодействие между сердечно-сосудистыми заболеваниями и тяжестью COVID-19.Доказательства показывают, что антигипертензивные препараты, воздействующие на РААС, не оказывают существенного влияния на риск инфицирования и исход заболевания. Вариации в генах РААС связаны с риском развития гипертонии и сердечно-сосудистых заболеваний и могут частично объяснить гетерогенный ответ на инфекцию SARS-CoV-2. В этой статье исследуется взаимодействие между РААС и COVID-19 с акцентом на возможную связь между генетическими вариациями и тяжестью заболевания.

Раскрытие информации: Эта работа была поддержана грантом Испанского национального плана научных исследований, Desarrollo e Innovación Tecnológica, Ministryio de Economía y Competitividad и грантом Европейского фонда регионального развития (ISCIII-Red de Investigación Renal-REDINREN RD16/9). /5 [ЕС]).EC является редактором раздела, а PA является заместителем редактора в редакционной коллегии European Cardiology Review; это не повлияло на экспертную оценку. У JG нет других конфликтов интересов, о которых следует заявить.

Принято:

Опубликовано онлайн:

Адрес для переписки: Элисер Кото, Genetica Molecular, Hospital Universitario Central Asturias, 33011, Овьедо, Испания.Электронная почта: [email protected]

Открытый доступ:

Эта работа находится в открытом доступе в соответствии с лицензией CC-BY-NC 4.0, которая позволяет пользователям копировать, распространять и создавать производные работы в некоммерческих целях при условии правильного цитирования оригинальной работы.

В этой статье мы обсуждаем тяжелый острый респираторный синдром коронавирус 2 (SARS-CoV-2) и роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в патогенезе коронавирусной болезни 2019 (COVID-19), уделяя особое внимание на связь между вариантами генов и риском заражения и тяжестью заболевания.

SARS-CoV-2 был впервые выявлен в Ухане, Китай, в декабре 2019 года. Из-за схожести его генетической последовательности и патофизиологических механизмов по сравнению с коронавирусом, вызвавшим тяжелый приобретенный респираторный синдром (SARS-CoV-), этот новый коронавирус был обозначенный как SARS-CoV-2. Вирус быстро распространился по всему миру, затронув миллионы людей и значительно унеся жизни.

Основным проявлением COVID-19 является респираторное заболевание, которое варьируется от почти бессимптомного течения до пневмонии, требующей госпитализации.У некоторых пациентов будет тяжелая пневмония, которую необходимо лечить с помощью механической респираторной поддержки в отделении интенсивной терапии (ОИТ). Уровень смертности не был ясен из-за неоднородных значений между странами. Было только ясно, что смертность была выше среди пожилых пациентов.

На рис. 1 показано возрастное распределение людей с COVID-19, которым потребовалась госпитализация (в нетяжелых или тяжелых случаях в ОИТ во время первой волны пандемии с марта по июль 2020 г.) в Астурии на севере Испании, где в общей сложности население около 1 млн.На 28 июля 2020 года в Астурии было зарегистрировано 2433 подтвержденных случая заболевания, 42% из которых — мужчины. Из этих 2433 случаев 1117 были госпитализированы, а 421 нуждались в респираторной поддержке в отделении интенсивной терапии. У большего количества мужчин были тяжелые случаи, и их нужно было лечить в отделении интенсивной терапии. Всего за первую волну пандемии (март – июль 2020 г.) от COVID-19 умерло 334 человека.

COVID-19 подозревается на основании его клинических симптомов и подтверждается положительным генетическим тестом, основанным на амплификации вирусного генома из носоглоточных мазков или бронхоальвеолярного лаважа.Несмотря на то, что COVID-19 представляет собой проблему для систем здравоохранения из-за большого числа пациентов, которым требуется госпитализация, у большинства людей с положительным результатом теста на вирус симптомы гриппа отсутствуют или проявляются очень слабо.

РААС и инфекция COVID-19

Многие из механизмов, вызывающих заболевание SARS-CoV-2, были выяснены. Его геном хорошо охарактеризован, что облегчает обнаружение вируса и идентификацию белковых эпитопов, которые можно использовать при разработке вакцин.Подобно SARS-CoV-1, этот коронавирус связывается с белком человеческого ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2) на поверхности клеток. ACE2 представляет собой рецептор с высоким сродством к белку вирусного шипа (S). После связывания с ACE2 мембранная протеаза (TMPRSS2) модифицирует S-белок, облегчая слияние клеточной мембраны с вирусной мембраной. Попадая в цитоплазму, вирусный геном диктует синтез белков, необходимых для репликации и распространения SARS-CoV-2.

Пациенты с COVID-19, которым потребовалась госпитализация во время первой волны пандемии в период с марта по июль 2020 года в Астурии, с указанием степени тяжести и смертности в зависимости от возрастного диапазона

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система

Клеточные уровни ACE2 зависят от нескольких факторов, включая активность других компонентов РААС, полиморфизмы генов и клинические состояния, такие как артериальная гипертензия (, рис. 2, ).Все эти факторы могут способствовать риску заражения человека и тяжести заболевания. Роль ACE2 в инфекции SARS-CoV-2 вызвала некоторые первоначальные опасения по поводу влияния ингибиторов АПФ (ACEI) и блокаторов рецепторов ангиотензина-2 (Ang II) (ARB) на это заболевание.

COVID-19, РААС и сердечно-сосудистые заболевания

Первоначальные данные показали, что повреждение сердца может иметь место у 30 % пациентов, госпитализированных с COVID-19.1–3 Имеющиеся данные ясно показывают, что помимо пожилого возраста факторами риска для у них развивается тяжелая форма COVID-19, а пациенты с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями подвергались более высокому риску смерти от COVID-19 (, рис. 3, ).

Предполагаемые механизмы повреждения миокарда при COVID-19 включают ишемию из-за циркуляторной и дыхательной недостаточности, эпикардиальную или интрамиокардиальную тромботическую обструкцию мелких коронарных артерий из-за повышенной свертываемости и миокардит, вторичный по отношению к системному воспалению или прямому связыванию вируса с ACE2 в кардиомиоцитах. Стойкая иммунная активация при заражении SARS-CoV-2 также увеличивает риск развития дилатационной кардиомиопатии.4

ACE2 представляет собой мембраносвязанную карбоксидипептидазу, экспрессируемую во многих типах клеток и тканей, включая верхние дыхательные пути, легкие, сердце, почки и тонкий кишечник.5 Широкое распространение ACE2 сделало бы эти органы доступными для вирусной инфекции и могло бы объяснить некоторые внелегочные проявления COVID-19, а геном SARS-CoV-2 был амплифицирован из образцов, полученных из нескольких тканей. Мужчина или старше являются основными предикторами тяжелого течения COVID-19. Возрастные и половые различия в прогрессировании заболевания у людей с COVID-19 можно частично объяснить тем фактом, что уровень экспрессии ACE2 зависит от возраста и, по-видимому, отличается у мужчин, чем у женщин.6

Физиологические эффекты АПФ и АПФ2 опосредованы двумя рецепторами ангиотензина II, типом 1 (AT1R) и типом 2 (AT2R). Каждый из них проявляет противоположные реакции: ATR1 опосредует вазоконстрикцию, пролиферацию, фиброз и воспаление, а AT2R опосредует вазодилатацию, антифиброзные и противовоспалительные реакции (, рис. 2, ). Таким образом, два конвертирующих фермента рассматриваются как положительные и отрицательные регуляторы реакции РААС, а нарушение регуляции баланса ACE/ACE2 может привести к сердечно-сосудистым заболеваниям, гипертонии, сердечной гипертрофии и сердечной недостаточности, среди прочих состояний.Было показано, что ACE2 является важным регулятором сердечной функции в исследовании, которое показало, что у мышей с нокаутом по ACE2 развивается тяжелая дисфункция левого желудочка, а снижение сердечной сократимости восстанавливается за счет реверсии нокаутного фенотипа. Кроме того, вариант ДНК в гене ACE2 человека был связан с риском смерти от сердечно-сосудистых заболеваний.7,8 Это может иметь значение для COVID-19 с точки зрения генетической предрасположенности к инфекции или риска развития тяжелой формы заболевания. болезнь.

Тот факт, что поражения легких, вызванные коронавирусом SARS, были более агрессивными у мышей с нокаутом ACE2 по сравнению с мышами дикого типа (эффект, который ослаблялся за счет блокирования RAAS), предполагает, что уровни экспрессии ACE2 могут также влиять на тяжесть респираторного заболевания, обнаруженного у мышей. больных COVID-19,9

Инфекция SARS-CoV-2 и поражение сердца

Кардиальные клетки экспрессируют ACE2, что означает возможность инфицирования миокарда SARS-CoV-2. Вирусный геном был амплифицирован в посмертной ткани миокарда пациентов, умерших от атипичной пневмонии, но представление о прямом влиянии SARS-CoV-2 на миокардит является спорным.Системное воспаление и метаболический дисбаланс также могут объяснить сердечные аритмии, наблюдаемые у некоторых пациентов. Пациенты с COVID-19 также показали значительно повышенный уровень D-димера, продукта деградации фибрина при тромбозе.10 Повышение этого маркера, по-видимому, является сильным прогностическим фактором смертности от COVID-19, хотя тромботическая активность неизвестна.

Поскольку COVID-19 возник из нового вируса, у нас нет данных о его долгосрочных проявлениях.Возможно, например, что обострение воспаления может усилить развитие атеросклеротических бляшек и увеличить риск ишемических эпизодов в будущем. Несколько исследований показали, что ACE2 вовлечен в патофизиологию атеросклероза. Среди прочего, у мышей с дефицитом ACE2 были обнаружены повышенные уровни проатерогенных медиаторов с нарушением эндотелий-зависимой релаксации, которая была ослаблена блокадой ангиотензина 1–7; в то время как сверхэкспрессия ACE2 в эндотелиальных клетках человека стимулировала миграцию эндотелиальных клеток и ограничивала экспрессию моноцитов и молекул клеточной адгезии.11,12 Более того, ингибирование ACE2 у склонных к атеросклерозу мышей с дефицитом аполипопротеина Е усиливало проатерогенный эффект диеты с высоким содержанием жиров.13

Некоторые авторы предположили, что связывание вируса с рецептором может уменьшить количество ACE2, доступного для Ang II, с подавлением AT2R-опосредованного ответа (, рис. 2, ). Эта гипотеза правдоподобна, учитывая сообщения о подавлении ACE2 у мышей, инфицированных SARS-CoV-2.9 Более того, инъекция шиповидного белка мышам снижала уровень ACE2 в легких и усугубляла острую легочную недостаточность, которая была ослаблена за счет блокирования ренин-ангиотензинового пути. 9 Другое исследование показало значительно более высокие уровни ACE2 в легких пациентов с сопутствующими заболеваниями, связанными с тяжелая форма COVID-19 по сравнению с контрольной группой.14 Это открытие может объяснить более высокий риск развития тяжелой формы COVID-19 у людей с такими сопутствующими заболеваниями, но нет никаких доказательств того, что SARS-CoV-2 оказывает значительное влияние на экспрессию и активность ACE2.

Уровень сопутствующих заболеваний среди пациентов с COVID-19, госпитализированных в регионе Астурия

Вовлечение ACE2 и его дерегуляция у пациентов с COVID-19 может увеличить риск будущих острых коронарных событий, особенно у людей, которые уже предрасположены к этим событиям, например, у людей с диабетом, гиперхолестеринемией или гипертонией.Хотя эта гипотеза правдоподобна на основании имеющихся данных, она требует экспериментальной проверки. В связи с большим количеством случаев COVID-19 рекомендуется новое направление исследований для определения долгосрочных сердечно-сосудистых эффектов.

Препараты РААС и COVID-19: повод для беспокойства?

В первые недели пандемии высказывались опасения по поводу влияния антигипертензивных препаратов, воздействующих на РААС, на риск заражения COVID-19 и исходы заболевания. AT1R-опосредованный ответ, но также увеличивают экспрессию ACE2, усиливая вазопротекторную ось РААС.Более высокие уровни ACE2 также снижают риск развития атеросклероза. Неудивительно, что идентификация ACE2 в качестве рецептора SARS-CoV-2 вызвала предположения о пагубном влиянии РААС-препаратов на COVID-19. ИАПФ и БРА способствуют экспрессии АПФ2, возможно, делая пациентов, получающих эти препараты, более восприимчивыми к инфекциям, что важно, когда мы рассматриваем взаимосвязь между COVID-19, гипертонией и смертностью.

По крайней мере, одно исследование изучало связь между ИАПФ и БРА и положительным результатом теста на COVID-19.В этой ретроспективной когорте из 18 472 пациентов авторы не обнаружили связи между этими препаратами и положительным тестом на COVID-19.15 Самые последние крупные, хорошо проведенные обсервационные исследования также не свидетельствуют об отсутствии вреда от этих препаратов. Среди прочего, исследование, в котором приняли участие 1128 взрослых пациентов с артериальной гипертензией, у которых диагностирован COVID-19, выявило более низкий уровень смертности среди пациентов, получавших иАПФ/БРА, после поправки на возраст, пол, сопутствующие заболевания и прием внутрибольничных препаратов. Смертность также была ниже в группе иАПФ/БРА.16 В крупном популяционном исследовании, проведенном в Италии, приняли участие 6 272 пациента с COVID-19 и контрольная группа населения. Использование ИАПФ и БРА было более распространенным среди пациентов с COVID-19, поскольку среди людей с сердечно-сосудистыми заболеваниями была более высокая распространенность заболевания.17 Использование этих препаратов не показало какой-либо связи с исходами заболевания, тяжестью или смертью. Не было также никакой связи между полом и наблюдаемыми клиническими переменными.

Простая картина эффекта иАПФ и БРА покажет чистый баланс между повышением уровня АПФ2, которое может быть вредным из-за увеличения количества рецепторов, доступных для вирусной инфекции, но также полезным, стимулируя AT2R-опосредованный ответ ( Рисунок 2 ).Хотя SARS-CoV-2 может подавлять ACE2, снижая его защитные эффекты и усугубляя повреждающие эффекты Ang II, ретроспективные обсервационные исследования не показывают, что пользователи ACEI или ARB подвергаются повышенному риску заражения или тяжелым симптомам, и следует рассмотреть вопрос о смене лекарств на основе индивидуальное клиническое состояние пациента.18,19

Генетика РААС при сердечно-сосудистых заболеваниях и COVID-19

Одна из самых интригующих проблем, поднятых пандемией COVID-19, — это гетерогенные проявления у людей, подвергшихся воздействию SARS-CoV-2.Многие люди с положительным результатом теста на вирус проявляют очень легкие симптомы или даже не имеют никаких симптомов, и им не требуется медицинская помощь. Идентификация этих бессимптомных носителей является серьезной проблемой, поскольку они могут передавать вирус другим людям и распространять болезнь. В других случаях новый коронавирус вызывает пагубную реакцию, которая может потребовать госпитализации и помещения в отделение интенсивной терапии. Как указано выше, существует несколько общепризнанных факторов риска тяжести течения и смертности от COVID-19, таких как пол, которые могут быть связаны либо с биологическими различиями между мужчинами и женщинами, либо с более высокой частотой курения и другими приобретенными респираторными факторами риска среди мужчин.20,21

Было высказано предположение, что уровни некоторых клеточных компонентов, необходимых для вирусной инфекции, зависят от пола пациента. Например, экспрессия ACE2 выше у женщин, чем у мужчин, и снижается с возрастом. Исследование, в котором измерялись концентрации ACE2 в плазме у пожилых людей с сердечной недостаточностью, выявило более высокие уровни у мужчин, чем у женщин, и использование ни ACEI, ни ARB не было связано с более высокими концентрациями ACE2 в плазме. Полное представление о патогенезе эффектов SARS- CoV-2 должен учитывать немодифицируемые факторы, такие как возраст и пол, а также генетическую изменчивость каждого человека.22 В этом контексте мы можем использовать наши обширные знания о генетике РААС и о том, как вариации генов, кодирующих белки этого пути, модулируют риск развития гипертензивных и сердечно-сосудистых признаков.

Распространенный полиморфизм инсерций/делеций в гене ACE (ACE-I/D) является одним из наиболее хорошо охарактеризованных вариантов у человека и широко изучался по нескольким признакам. Делеционный аллель связан с более высокой экспрессией АПФ, а делеционные гомозиготы имеют значительно более высокие уровни АПФ в крови по сравнению с носителями вставки.Таким образом, ACE-D был связан с заболеваниями, при которых РААС может быть гиперактивной с повышенным уровнем циркулирующего Ang II, таких как гипертония, сердечная гипертрофия, сердечная недостаточность или нефропатии.23,24 Этот полиморфизм также был связан с реакцией на физическую нагрузку. тренировки, потому что вставка, по-видимому, более распространена среди элитных спортсменов. Существует несколько механизмов, с помощью которых активность ACE может регулировать прогрессирование COVID-19, в том числе модуляция экспрессии ACE2, которая делает одних людей более восприимчивыми к COVID-19, чем других.Некоторые авторы предполагают, что этнические различия в частоте ACE-I/D могут объяснить явно неоднородный уровень инфицирования среди населения. Экспрессия двух ACE, по-видимому, коррелирует и может зависеть от статуса гипертонии. 25 Интересная гипотеза состоит в том, что функциональные варианты в двух ACE (и других генах RAAS) могут изменять баланс ACE/ACE2, а также восприимчивость и тяжесть заболевания. Связь между полиморфизмом АПФ и острой дыхательной недостаточностью является спорной.26–28 Следует выяснить, определяют ли эти варианты тяжесть и смертность от COVID-19.

ACE2 Ген: предполагаемый игрок в борьбе с COVID-19

Ген ACE2 находится на Х-хромосоме, поэтому у мужчин есть только одна копия, и этот факт может помочь объяснить, почему заболевание протекает более тяжело среди мужчин. Поскольку женщины являются носителями двух копий гена, функциональный вариант, связанный с риском заболевания при гомозиготности, будет менее частым среди женщин. Роль ACE2 в сердечно-сосудистых и легочных заболеваниях может объяснить не только любую генетическую связь с исходами COVID-19, но и восприимчивость к инфекции SARS-CoV-2.Отсутствие хемокинового рецептора CC типа 5 (CCR5) из-за распространенной мутации придает устойчивость к ВИЧ-инфекции, а у людей с полным отсутствием CCR5 не развивается СПИД, несмотря на воздействие ВИЧ. Аналогичный механизм может иметь место для ACE2 в случаях, устойчивых к инфекции SARS-CoV-2, но это маловероятно, потому что, в отличие от жизнеспособности людей с полной делецией CCR5, не было зарегистрировано ни одной мутации, которая отменяет ACE2.

На самом деле, данные последовательностей генома человека показывают, что ген ACE2 демонстрирует очень низкую степень полиморфности в кодирующей последовательности, что предполагает ограничение против мутаций.Наша группа секвенировала кодирующую последовательность ACE2 у 50 пациентов с COVID-19, включая 25 тяжелых случаев, и не было выявлено ни одного варианта, влияющего на последовательность белка.29 Конечно, варианты ACE2, связанные со сниженной экспрессией белка, могут сделать клетки менее склонными к инфекции. и может привести к частичной резистентности среди носителей, но в то же время это уменьшит положительный эффект экспрессии ACE2, сделав людей более восприимчивыми к неблагоприятным исходам COVID-19.

Заключение

RAAS вовлечен в пандемию COVID-19 благодаря ключевой роли ACE2 в вирусной инфекции.Экспрессия ACE2 в зависимости от пола и возраста может частично объяснить более высокий риск тяжелого течения COVID-19 и смертности среди пожилых мужчин. Кроме того, дисбаланс компонентов РААС может объяснить частоту гипертензии и других сердечно-сосудистых признаков среди тяжелых случаев. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что иАПФ или БРА не повышают риск заражения или развития тяжелой формы COVID-19. Генетическая предрасположенность из-за вариантов гена ACE2 может способствовать определению восприимчивости и исходов COVID-19.Однако в большей части литературы по COVID-19 это просто предположение, и хотя оно основано на правдоподобной гипотезе, экспериментальное подтверждение отсутствует. В настоящее время мы наблюдаем немедленные острые эффекты COVID-19 у людей с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, но долгосрочные последствия для сердечно-сосудистой системы требуют наблюдения за пациентами, выздоровевшими от COVID-19.

RENIN elisa набор | Набор для ИФА свиного ренина-NP_000528.1

NP_000528.1
[Другие продукты]

Нуклеотид GenBank NCBI №

[Другие продукты]

Основной регистрационный номер UniProt №

[Другие продукты]

Вторичный номер доступа UniProt

Связанный с UniProt номер доступа

Молекулярный вес

45 057 Да

Официальное полное имя NCBI

препропротеин ренина

Полные имена официальных синонимов NCBI

ренин

Информация о белках NCBI

ренин; ангиотензиногеназа; предшественник ренина, почечный; ангиотензинобразующий фермент

Название белка UniProt

Ренин

Синоним UniProt Названия белков

Ангиотензиногеназа

Имя записи UniProt

RENI_HUMAN

Резюме NCBI для RENIN

Ренин катализирует первый этап пути активации ангиотензиногена — каскада, который может привести к высвобождению альдостерона, вазоконстрикции и повышению артериального давления.Ренин, аспартилпротеаза, расщепляет ангиотензиноген с образованием ангиотензина I, который превращается в ангиотензин II под действием фермента, превращающего ангиотензин I, важного регулятора артериального давления и электролитного баланса. Описаны варианты транскриптов, которые кодируют разные изоформы белка и возникают в результате альтернативного сплайсинга и использования альтернативных промоторов, но их полноразмерная природа не установлена. Было показано, что мутации в этом гене вызывают семейную гиперпроренинемию.[предоставлено RefSeq, июль 2008 г.]

Комментарии UniProt для РЕНИН

REN: Ренин является высокоспецифичной эндопептидазой, единственной известной функцией которой является образование ангиотензина I из ангиотензиногена в плазме, инициирование каскада реакций, приводящих к повышению артериального давления и увеличению удержания натрия почками. Взаимодействует с ATP6AP2. Взаимодействие с ATP6AP2 приводит к 5-кратному увеличению эффективности процессинга ангиотензиногена. Относится к семейству пептидаз А1.2 изоформы человеческого белка получают методом альтернативного сплайсинга.

Тип белка: секретируемый, сигнальный пептид; Секретный; протеаза; EC 3.4.23.15

Хромосомная локализация человека-ортолога: 1q32

Клеточный компонент: внеклеточное пространство; цитоплазма; плазматическая мембрана; внеклеточная область

Молекулярная функция: активность пептидазы; связывание рецептора инсулиноподобного фактора роста; активность эндопептидазы аспарагинового типа; связывание с рецептором

Биологический процесс: ответ на цАМФ; передача сигналов, опосредованная гормонами; созревание клеток; питьевое поведение; развитие мужских гонад; ренин-ангиотензиновая регуляция продукции альдостерона; реакция на липополисахарид; протеолиз; созревание ангиотензина; процесс метаболизма клеточных белков; регуляция каскада МАПККК; регулирование кровяного давления; метаболический процесс бета-амилоида; развитие мезонефроса; развитие почек

Заболевание: дисгенезия почечных канальцев; Гиперурикемическая нефропатия, семейная юношеская, 2

Меры предосторожности

Все продукты MyBioSource предназначены для научных лабораторных исследований и не предназначены для диагностики, терапии, профилактики или использования in vivo.Покупая, вы прямо заявляете и гарантируете MyBioSource, что будете должным образом тестировать и использовать любые Продукты, приобретенные у MyBioSource, в соответствии с отраслевыми стандартами. MyBioSource и его авторизованные дистрибьюторы оставляют за собой право отказать в обработке любого заказа, если мы обоснованно считаем, что предполагаемое использование выходит за рамки наших приемлемых правил.

Отказ от ответственности

Несмотря на то, что были предприняты все усилия для обеспечения точности информации, представленной в этом листе данных, MyBioSource не несет ответственности за какие-либо упущения или ошибки, содержащиеся в нем.MyBioSource оставляет за собой право вносить изменения в данное техническое описание в любое время без предварительного уведомления.

Клиент обязан сообщить MyBioSource о проблемах с производительностью продукта в течение 30 дней с момента получения продукта. Пожалуйста, посетите нашу страницу «Условия и положения» для получения дополнительной информации.

Продукты, связанные с набором RENIN ELISA
Пути, связанные с набором RENIN ELISA
Заболевания, связанные с набором ELISA RENIN
Органы/ткани, связанные с набором RENIN elisa

Доля и размер рынка прямых ингибиторов ренина Анализ основных ключевых игроков в 2022 г. , сегментация рынка и динамика рынка.Для подготовки этого комплексного исследования мы использовали новейшие первичные и вторичные методы исследования. В отчете представлен анализ пяти сил Портера, анализ толкателя, конкурентный анализ, анализ производственных затрат, анализ продаж и производства, а также различные другие типы анализа, чтобы дать полный обзор мирового рынка прямых ингибиторов ренина. Каждый сегмент мирового рынка Прямые ингибиторы ренина тщательно анализируется на основе доли рынка, CAGR и других важных факторов.Глобальный рынок Прямые ингибиторы ренина также представлен статистически с помощью годового роста, CAGR, продаж, производства и других важных расчетов.

Мы можем настроить отчет по вашему вкусу. Наши аналитики являются экспертами в области исследования и анализа рынка прямых ингибиторов ренина и имеют большой опыт в настройке отчетов, обслужив множество клиентов. Основная цель подготовки исследования – проинформировать вас о будущих вызовах и возможностях рынка.Этот отчет является одним из лучших ресурсов, которые вы можете использовать для обеспечения прочной позиции на мировом рынке прямых ингибиторов ренина.

Получить | Загрузите образец копии с оглавлением, графиками и списком рисунков@  https://www.marketresearchintellect.com/download-sample/?rid=202209

Наш отчет содержит текущие и последние рыночные тенденции, рыночные доли компаний, рыночные прогнозы, сравнительный анализ конкуренции, картирование конкуренции и углубленный анализ наиболее важных тактик устойчивого развития и их влияния на рост рынка и конкуренцию.Чтобы оценить количественные аспекты и сегментировать мировой рынок ингибиторов прямого ренина, мы использовали рекомендуемую комбинацию подходов «сверху вниз» и «снизу вверх». Мы изучили мировой рынок прямых ингибиторов ренина с трех ключевых точек зрения посредством триангуляции данных. Наша итеративная и всесторонняя методология исследования помогает нам предоставлять наиболее точные рыночные прогнозы и оценки с минимальными ошибками.

Основные игроки рынка прямых ингибиторов ренина:

  • Ноден Фарма
  • Лгм Фарма
  • Кайман

Распределение рынка прямых ингибиторов ренина по типу:

  • Алискирен
  • Ремикирен
  • Прочее

Прямые ингибиторы ренина Распределение рынка по приложениям:

В рамках нашего количественного анализа мы предоставили прогнозы региональных рынков по типам и областям применения, прогнозы и оценки рыночных продаж по типам, областям применения и регионам к 2030 году, а также прогнозы и оценки мировых продаж и производства прямых ингибиторов ренина к 2030 году.Для качественного анализа мы сосредоточились на политических и нормативных сценариях, сравнительном анализе компонентов, технологическом ландшафте, важных рыночных темах, а также на отраслевом ландшафте и тенденциях.

Мы также сосредоточились на технологическом лидерстве, прибыльности, размере компании, оценке компании по отношению к отрасли и анализе продуктов и приложений с точки зрения роста рынка и доли рынка.

Получить | Скидка на покупку этого отчета @ https://www.marketresearchintellect.com/ask-for-discount/?rid=202209

Объем отчета о рынке прямых ингибиторов ренина

Атрибут отчета Детали
Доступный объем рынка за годы 2022 – 2030
Базовый год считается 2021
Исторические данные 2018 – 2021
Прогнозируемый период 2022 – 2030
Количественные единицы Выручка в млн долларов США и CAGR с 2022 по 2030 год
Покрываемые сегменты Типы, приложения, конечные пользователи и многое другое.
Покрытие отчета Прогноз доходов, рейтинг компании, конкурентная среда, факторы роста и тенденции
Региональный охват Северная Америка, Европа, Азиатско-Тихоокеанский регион, Латинская Америка, Ближний Восток и Африка
Объем настройки Бесплатная настройка отчета (эквивалентно 8 рабочим дням аналитика) при покупке. Добавление или изменение охвата страны, региона и сегмента.
Цены и варианты приобретения Индивидуальные варианты покупки для удовлетворения ваших конкретных потребностей в исследованиях.Изучите варианты покупки

Анализ регионального рынка Прямые ингибиторы ренина можно представить следующим образом:

В этой части отчета оцениваются ключевые региональные и страновые рынки на основе размера рынка по типу и применению, ключевых игроков и прогноза рынка.

На основе географии мировой рынок прямых ингибиторов ренина сегментирован следующим образом:

    • Северная Америка включает США, Канаду и Мексику
    • Европа включает Германию, Францию, Великобританию, Италию, Испанию
    • Южная Америка включает Колумбию, Аргентину, Нигерию и Чили
    • Азиатско-Тихоокеанский регион включает Японию, Китай, Корею, Индию, Саудовскую Аравию и Юго-Восточную Азию

Для получения дополнительной информации или запроса или настройки перед покупкой посетите @ https://www.marketresearchintellect.com/product/direct-renin-inhibitors-market-size-and-forecast/  

О нас: Исследование рынка Интеллект

Market Research Intellect предоставляет синдицированные и индивидуальные исследовательские отчеты клиентам из различных отраслей и организаций в дополнение к цели проведения индивидуальных и углубленных исследований. целый ряд отраслей, включая энергетику, технологии, производство и строительство, химию и материалы, продукты питания и напитки.И т. д. Наши исследования помогают нашим клиентам принимать более взвешенные решения на основе данных, принимать срочные прогнозы, извлекать выгоду из возможностей и оптимизировать эффективность, действуя как их пояс в преступлении, чтобы получить точные и незаменимые упоминания без компромиссов.Обслуживание на вершине 5000+ клиентов, мы предоставили экспертные исследовательские центры более чем 100 компаниям из списка Global Fortune 500, таким как Amazon, Dell, IBM, Shell, Exxon Mobil, General Electric, Siemens, Microsoft, Sony и Hitachi.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.